Les sels en Les sels en pharmacie pharmacie galéniquegalénique

Intérêts et limitesIntérêts et limites

Labarde Claire Labarde Claire Jélinek MarionJélinek Marion

IntroductionIntroduction

Définition : composé ionique neutre Définition : composé ionique neutre constitué de cations et d’anionsconstitué de cations et d’anions

Liaisons non covalentesLiaisons non covalentes Exemples : sel de sodium, sel de bromure…Exemples : sel de sodium, sel de bromure…

Après hydrolyse, le sel donne un composé Après hydrolyse, le sel donne un composé actifactif

Il existe des sels d’acides, d’amines…Il existe des sels d’acides, d’amines…

PlanPlan

I.I. La diversité des sels en pharmacie La diversité des sels en pharmacie galéniquegalénique

II.II. Les sels : un moyen de faire varier Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif?la biodisponibilité du principe actif?

III.III. Les sels : un plus grand choix dans Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?les voies d’administration?

PlanPlan

I.I. La diversité des sels en pharmacie La diversité des sels en pharmacie galéniquegalénique

II.II. Les sels : un moyen de faire varier Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif?la biodisponibilité du principe actif?

III.III. Les sels : un plus grand choix dans Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?les voies d’administration?

1) Les sels minéraux1) Les sels minéraux

HydrosolublesHydrosolubles Quelques sels:Quelques sels:

Chlorhydrate de propylamine (CChlorhydrate de propylamine (C33HH77NHNH33++ , Cl , Cl--))

Sel de sodium (NaSel de sodium (Na++ , RCOO , RCOO--))

La formation : effets inductif et mésomèreLa formation : effets inductif et mésomère

Les principaux minéraux formant les Les principaux minéraux formant les sels :sels :

Cations : NaCations : Na++, K, K++, Ca, Ca2+2+, Mg, Mg2+2+

Anions : Cl Anions : Cl --

2) Les sels organiques2) Les sels organiques

Peu à pas hydrosolublesPeu à pas hydrosolubles Exemple : la procaïne (amino-ester)Exemple : la procaïne (amino-ester)

Les principaux composés organiques Les principaux composés organiques formant les sels :formant les sels :

Cations : pyridinium (CCations : pyridinium (C55HH55NHNH++)) Anions : acétate (CHAnions : acétate (CH33COOCOO--))

3) Autres 3) Autres

Les sels liposolublesLes sels liposolubles Exemples : stéarates (monoacide)Exemples : stéarates (monoacide)

Les sels monoatomiques (secondaires)Les sels monoatomiques (secondaires) FF--

Les sels polyatomiques (secondaires)Les sels polyatomiques (secondaires) SOSO44

2-2-

RemarqueRemarque

Lors de fabrication de sels à partir Lors de fabrication de sels à partir d’une base faible ou d’un acide faible, d’une base faible ou d’un acide faible, la solution risque de présenter la solution risque de présenter respectivement une forte acidité ou une respectivement une forte acidité ou une forte alcalinitéforte alcalinité

RR11RR22RR33 – NH – NH+ -+ -Cl RCl R11RR22RR33 – N + H – N + H++ + Cl + Cl--

R – COOR – COO-+-+Na + HNa + H22O R – COOH + NaO R – COOH + Na++ + + OHOH--

PlanPlan

I.I. La diversité des sels en pharmacie La diversité des sels en pharmacie galéniquegalénique

II.II. Les sels : un moyen de faire varier Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif?la biodisponibilité du principe actif?

III.III. Les sels : un plus grand choix dans Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?les voies d’administration?

1) Cas de la voie intra-1) Cas de la voie intra-musculairemusculaire

Le muscleLe muscle Milieu aqueuxMilieu aqueux Tissu restreintTissu restreint Activité musculaireActivité musculaire

Le tissu sous-cutanéLe tissu sous-cutané Muscle, collagène…Muscle, collagène… Mêmes caractéristiquesMêmes caractéristiques

1) Cas de la voie intra-1) Cas de la voie intra-musculairemusculaire

Solution aqueuse / suspension Solution aqueuse / suspension aqueuseaqueuse

Solution aqueuse : solubilité élevée, passage Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du contenu de l’injection au tissu faciledu contenu de l’injection au tissu facile

Effet rapideEffet rapide Suspension aqueuse : solubilité faible, Suspension aqueuse : solubilité faible,

passage du contenu de l’injection au tissu passage du contenu de l’injection au tissu lentelente

Effet retardEffet retard

Choix du sel en fonction de l’effet Choix du sel en fonction de l’effet recherchérecherché

Exemple : pénicilline G Exemple : pénicilline G (antibiotique)(antibiotique)

Avec Na+Avec Na+ : : - sel minéral- sel minéral - hydrosoluble- hydrosoluble - solubilisation - solubilisation rapiderapide

Avec la procaïneAvec la procaïne : : - sel organique- sel organique - moins - moins hydrosolublehydrosoluble - solubilisation - solubilisation lentelente

Sel de sodiumSel de sodium : : - effet concentration-- effet concentration-dépendantdépendant - 3 administrations - 3 administrations par jourpar jour - objectif : rester - objectif : rester largement au-dessus de largement au-dessus de la CMIla CMI

Sel de procaïneSel de procaïne : : - effet temps-- effet temps-dépendantdépendant - 1 administration par - 1 administration par jourjour - objectif : rester - objectif : rester longtemps au-dessus de longtemps au-dessus de la CMIla CMI

Association des deux Association des deux sels possiblesels possible

Distribution et Distribution et excrétionexcrétion inchangéesinchangées

1) Cas de la voie 1) Cas de la voie intramusculaireintramusculaire

Solution-suspension aqueuse / solution-Solution-suspension aqueuse / solution-suspension huileusesuspension huileuse

Solution ou suspension huileuse : solubilité Solution ou suspension huileuse : solubilité faible, passage de la goutte d’injection au tissu faible, passage de la goutte d’injection au tissu très lentetrès lente

Effet retardEffet retard Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du

contenu de l’injection au tissu facilecontenu de l’injection au tissu facile Effet rapideEffet rapide

Exemple de la pénicilline G procaïne Exemple de la pénicilline G procaïne Suspension aqueuse efficace 12 heuresSuspension aqueuse efficace 12 heures Suspension huileuse ( + monostéarate) efficace 2 Suspension huileuse ( + monostéarate) efficace 2

à 3 joursà 3 jours

ConséquencesConséquences

Cas d’un principe actif liposoluble au Cas d’un principe actif liposoluble au temps de ½ vie longtemps de ½ vie long Choix posologique d’un sel en solution Choix posologique d’un sel en solution

aqueuse pour un effet plus rapideaqueuse pour un effet plus rapide

Cas d’un principe actif hydrosoluble Cas d’un principe actif hydrosoluble au temps de ½ vie courtau temps de ½ vie court Choix posologique d’un sel en suspension Choix posologique d’un sel en suspension

aqueuse ou d’un sel liposoluble en aqueuse ou d’un sel liposoluble en suspension huileuse pour un effet plus suspension huileuse pour un effet plus étaléétalé

RemarqueRemarque

Les suspensions (aqueuses ou Les suspensions (aqueuses ou huileuses) IM ou SC : huileuses) IM ou SC :

DouloureusesDouloureuses Réactions inflammatoiresRéactions inflammatoires

2) Cas de la voie 2) Cas de la voie intraveineuseintraveineuse

Système aqueux : solubilisation des Système aqueux : solubilisation des composés hydrosolubles meilleure composés hydrosolubles meilleure donc action a priori plus rapidedonc action a priori plus rapide

Utilisation de sels hydrosolubles pour les Utilisation de sels hydrosolubles pour les composés liposolublescomposés liposolubles

Exemple : la morphineExemple : la morphine Alcaloïde : liposolubleAlcaloïde : liposoluble Effet recherché : analgésique rapide Effet recherché : analgésique rapide Sels hydrosolubles : chlorhydrates, sulfatesSels hydrosolubles : chlorhydrates, sulfates

RemarqueRemarque

Voie d’absorption très rapide : Voie d’absorption très rapide : différence dans la vitesse différence dans la vitesse d’absorption très faibled’absorption très faible

Volume du compartiment Volume du compartiment conséquent : solubilisation des conséquent : solubilisation des composés liposolubles et composés liposolubles et hydrosolubles quasi identiquehydrosolubles quasi identique

3) Cas de la voie orale3) Cas de la voie orale

2 sites d’absorption :2 sites d’absorption : Estomac : composés neutres et acides non Estomac : composés neutres et acides non

ionisés à pH acide ionisés à pH acide Intestin : la majorité des composés Intestin : la majorité des composés

(suffisamment liposolubles pour passer les (suffisamment liposolubles pour passer les membranes et hydrosolubles pour être membranes et hydrosolubles pour être solubilisés)solubilisés)

Vitesse d’absorption :Vitesse d’absorption : Estomac : surface faible (1m²), irrigation Estomac : surface faible (1m²), irrigation

faiblefaible Absorption lenteAbsorption lente

Intestin : surface élevée (200 à 300m²), Intestin : surface élevée (200 à 300m²), irrigation importanteirrigation importante

Absorption rapideAbsorption rapide

3) Cas de la voie orale3) Cas de la voie orale

Exemple : nécessité d’une Exemple : nécessité d’une absorption 100% intestinaleabsorption 100% intestinale

Sel gastro-résistantSel gastro-résistant Acide valproïque (anti-convulsant, Acide valproïque (anti-convulsant,

anti-épileptique) : valproate de Naanti-épileptique) : valproate de Na Pénicilline G : pénicilline G procaïnePénicilline G : pénicilline G procaïne

RemarqueRemarque

Sel inutile pour les acides faiblesSel inutile pour les acides faibles Forme non-ionisée prévalente dans Forme non-ionisée prévalente dans

l’estomacl’estomac Sel facilement hydrolysé dans l’estomacSel facilement hydrolysé dans l’estomac

R – COOR – COO- +- +Na + HNa + H++ R – COOH + R – COOH + NaNa++

RemarqueRemarque

Seul le principe actif traverse la Seul le principe actif traverse la membrane : le sel est trop gros pour membrane : le sel est trop gros pour être absorbéêtre absorbé

On ne peut pas jouer sur l’équilibre des On ne peut pas jouer sur l’équilibre des formes ionisées et non ionisées pour formes ionisées et non ionisées pour favoriser l’absorptionfavoriser l’absorption

On ne peut utiliser des sels liposolubles On ne peut utiliser des sels liposolubles pour franchir les barrières physiologiques pour franchir les barrières physiologiques (hémato-méningée)(hémato-méningée)

PlanPlan

I.I. La diversité des sels en pharmacie La diversité des sels en pharmacie galéniquegalénique

II.II. Les sels : un moyen de faire varier Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif?la biodisponibilité du principe actif?

III.III. Les sels : un plus grand choix dans Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?les voies d’administration?

1) Choix de la voie la plus 1) Choix de la voie la plus pratique : la voie oralepratique : la voie orale

Cas de l’érythromycine (antibiotique)Cas de l’érythromycine (antibiotique) Injectée par IV car cette base est dégradée par voie orale Injectée par IV car cette base est dégradée par voie orale

(monogastriques)(monogastriques) Dégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomacDégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomac

Contraignant et moins efficaceContraignant et moins efficace Formation d’un sel organique (stéarate, lactobionate, Formation d’un sel organique (stéarate, lactobionate,

éthylsuccinate…) : voie orale possibleéthylsuccinate…) : voie orale possible

Facile à administrer et efficaceFacile à administrer et efficace

Vendue sous forme d’adipate, stable par voie Vendue sous forme d’adipate, stable par voie oraleorale

2) Optimisation de la 2) Optimisation de la voie oralevoie orale

Mélange au repasMélange au repas En général : biodisponibilité diminuéeEn général : biodisponibilité diminuée Cas des substances apolaires non ionisables : Cas des substances apolaires non ionisables :

peu solublespeu solubles Vidange gastrique lente et apport en graisse Vidange gastrique lente et apport en graisse

(stimulation des sels biliaires)(stimulation des sels biliaires) Cas des substances irritantes pour le tube Cas des substances irritantes pour le tube

digestif (AINS)digestif (AINS) Stimulation de la sécrétion gastrique et protectionStimulation de la sécrétion gastrique et protection

Utilisation de sels liposolubles pour mélanger Utilisation de sels liposolubles pour mélanger au repasau repas

2) Optimisation de la 2) Optimisation de la voie oralevoie orale

Mélange à l’eau de boisson hors des Mélange à l’eau de boisson hors des repasrepas

A jeun : biodisponibilité augmentée A jeun : biodisponibilité augmentée Utilisation de sels hydrosolublesUtilisation de sels hydrosolubles

Exemple de l’aspirineExemple de l’aspirine Acide acétylsalicylique peu polaire : peu soluble dans Acide acétylsalicylique peu polaire : peu soluble dans

l’eau l’eau Ion acétylsalicylate polaire : soluble dans l’eau Ion acétylsalicylate polaire : soluble dans l’eau Forme hydrosoluble d'acétylsalicylate de lysine Forme hydrosoluble d'acétylsalicylate de lysine

2) Optimisation de la 2) Optimisation de la voie oralevoie orale

Augmenter l’appétence : Augmenter l’appétence : Sels organiques liposolubles pour masquer Sels organiques liposolubles pour masquer

le goût. le goût. Exemple : anthelminthique nématocide Pyrantyl Exemple : anthelminthique nématocide Pyrantyl

+ acide pamoïque+ acide pamoïque

Sels liposolubles non amers. Sels liposolubles non amers. Exemple : Chloramphénicol (bactériostatique) + Exemple : Chloramphénicol (bactériostatique) +

palmitatepalmitate

RemarqueRemarque

Tous les sels permettant une Tous les sels permettant une administration orale ne sont pas administration orale ne sont pas équivalentséquivalents

Exemple de la pénicilline G par voie oraleExemple de la pénicilline G par voie orale PGNaPGNa : hydrosolubilité de 25 mg/mL: hydrosolubilité de 25 mg/mL

Risque de déséquilibre ionique (excès)Risque de déséquilibre ionique (excès)

PGKPGK : : hydrosolubilité de 22 mg/mLhydrosolubilité de 22 mg/mL

Faiblement absorbé car hydrolyse acide dans Faiblement absorbé car hydrolyse acide dans l’estomacl’estomac

PG procaïne : liposolubilité de 4,5 mg/mLPG procaïne : liposolubilité de 4,5 mg/mL

Pas d’hydrolyse dans l’estomacPas d’hydrolyse dans l’estomac

PG benzathine : liposolubilité de 0,2 mg/mLPG benzathine : liposolubilité de 0,2 mg/mL

Plus grosse part d’hydrolyse dans l’estomacPlus grosse part d’hydrolyse dans l’estomac

3) Eviter une douleur à 3) Eviter une douleur à l’injectionl’injection

Cas d’acides fort ou bases fortesCas d’acides fort ou bases fortes Action caustique : injection intra-musculaire impossibleAction caustique : injection intra-musculaire impossible Sels sans causticité (ni acide, ni base, ni oxydant) : Sels sans causticité (ni acide, ni base, ni oxydant) :

injection intra-musculaire possibleinjection intra-musculaire possible

Utilisation de la causticité d’une substance Utilisation de la causticité d’une substance sans dommages à l’administrationsans dommages à l’administration

Sels à effet sécrétoireSels à effet sécrétoire Sels à effet purgatifSels à effet purgatif Sels à effet diurétiqueSels à effet diurétique Sels de sodium, sels de potassium (acide tartrique, Sels de sodium, sels de potassium (acide tartrique,

acide benzoïque, acide citrique)acide benzoïque, acide citrique)

ConclusionConclusion

Diversité des selsDiversité des sels Grande importance des sels en Grande importance des sels en

galéniquegalénique Souplesse d’utilisationSouplesse d’utilisation Optimisation du principe actif en Optimisation du principe actif en

relation avec la voie d’administrationrelation avec la voie d’administration Influence unique sur l’absorptionInfluence unique sur l’absorption Evite l’utilisation d’excipients (risques Evite l’utilisation d’excipients (risques

éventuels)éventuels)

Merci de votre Merci de votre attention!attention!