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Tableau I : Essai d’uniformité de masse 34Tableau II : Temps de délitement exigé 36Tableau III : Présentation des échantillons 52Tableau IV: Contrôle de l’étiquetage des échantillons 63Tableau V : Caractères organoleptiques des échantillons 64Tableau VI: Etalonnage de la méthode de dosage 68Tableau VII : Répétabilité des solutions de référence de
la gamme étalon 70Tableau VIII : Répétabilité d’un échantillon du générique
(A)
70
Tableau IX: Répétabilité de l’ensemble de la procédure de
dosage d’un générique 71Tableau X : Exactitude de la méthode 71Tableau XI : Limite de détection du citrate de Sildénafil 72Tableau XII : Résultat du dosage des médicaments 73Tableau XIII : Régularité de masse des échantillons 75Tableau XIV : Résistance à la rupture des comprimés 76Tableau XV : Taux d’effritement de médicaments 77Tableau XVI : Temps de délitement des échantillons 77
SOMMAIRE
LISTE DES TABLEAUX
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
1
LISTE DES TABLEAUX 3LISTE DES FIGURES 4LISTE DES ABREVIATIONS 5
PREMIERE PARTIE : GENERALITES 11I- LE MEDICAMENT 12I-1- Définitions 13I-2- Dispositions légales pour l’octroi du visa de
commercialisation des produits
Pharmaceutiques
en Côte d’Ivoire 14I-3- Le médicament générique 16II- LE CONTROLE DE QUALITE DES
MEDICAMENTS 22II-1- Définition 23II-2- Contrôle des caractères généraux 24II-3- Contrôle analytique 27II-4- Contrôles galéniques et biogaléniques 33III- LE CITRATE DE SILDENAFIL 40III-1- Historique 41III-2- Structure chimique 42III-3- Propriétés physicochimiques 42III-4- Identification et essais 43III-5- Dosage 43
III-6- Mécanisme d’action 45III-7- Propriétés pharmacocinétiques 45III-8- Aspects thérapeutiques 47
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE 50CADRE D'ETUDE 51I- ECHANTILLONNAGE 52II- MATERIEL ET METHODES 53II-1- Matériel 54II-2- Méthode 55III- RESULTATS 62III-1- Contrôle des caractères généraux 63III-2- Contrôle analytique 65III-3- Contrôles galéniques et biogaléniques 75IV- DISCUSSION 80IV-1- CONTROLE DES CARACTERES GENERAUX 81IV-2- CONTROLE ANALYTIQUE 82IV-3- CONTROLES GALENIQUES ET BIOGALENIQUES 85
Tableau XVII : Cinétique de dissolution des comprimés 78
Figure 1 : Structure chimique du citrate de
Sildénafil………….......
15
Figure 2 : Chromatogramme de la substance de
référence………...
68
Figure 3 : Chromatogramme d’un
échantillon..................................
69
Figure 4 : Droite d'étalonnage du citrate de
Sildénafil……………...
77
Figure 5 : Cinétique de dissolution des comprimés A, B, C,
D........
19
9
LISTE DESFIGURES
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
2
AFNOR : Association Française de Normalisation
C : Celsius
CCM : Chromatographie sur Couche Mince
CLHP : Chromatographie Liquide Haute
Performance
Cl Cr : Clairance de la créatinine
Cmax : Concentration maximale capable
d’entraîner un
effet thérapeutique
CYP3A4 : Iso enzymes 3A4 du cytochrome P450
DCI : Dénomination Commune Internationale
DMSO : Diméthyle sulformamide
EDRF : Endothelium Derived Relaxing Factor
GMP c : Guanosine monophaosphate cyclique
h : Heure
IR : Infra Rouge
kp : Kilopoids
M : Molarité
mg : Milligramme
min : Minute
LISTE DESABREVIATIONS
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3
ml : Millilitre
mm : Millimètre
MUGEFCI : Mutuelle Générale des Fonctionnaires et
agents
de l’état de Côte d’Ivoire
N : Normalité
nm : Nanomètre
NO : Monoxyde d’azote
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PA : Principe Actif
PDE5 : Phosphodiestérase du type 5
Rf : Rapport frontal
Tmax : Temps maximum nécessaire pour
atteindre la
concentration plasmatique efficace
UFR : Unité de Formation de Recherche
UV : Ultra Violet
Vd : Volume de distribution
µg : Microgramme
µm : Micromètre
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
4
INTRODUCTION
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
5
Le médicament représente une donnée socio-économique
importante pour le cadre stratégique de lutte contre la pauvreté
défini dans les pays en voie de développement. Il a été évalué
qu’environ les deux tiers des dépenses de santé des ménages,
dans les pays pauvres, sont consacrés à l’acquisition des
produits pharmaceutiques; un tiers de la population mondiale,
soit plus de deux milliards de personne, n’a pas accès aux
médicaments essentiels [24] ; [27].
Ainsi, les pouvoirs publics se sont intéressés aux
génériques afin de rendre les médicaments financièrement et
géographiquement accessibles à la majorité de la population.
Même si le médicament générique est équivalent au produit
princeps, son avantage essentiel réside dans son coût moins
élevé que le médicament princeps.
Cependant, malgré la disponibilité du médicament, ses
caractéristiques d’efficacité et de sécurité sont conditionnées
par sa qualité [5].
Or le marché des génériques, d’origine de fabrication
différente pourrait se heurter à une difficulté qui est la qualité
insuffisante de certains médicaments.
En effet, deux enquêtes menées par ReMeD en 1995 et
1997 avait montré la mauvaise qualité des médicaments en
Afrique : sur 429 médicaments analysés, 77 ont été reconnus
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
6
non conformes [9]. L’OMS estime pour sa part qu’un quart des
médicaments utilisés dans les pays en voie de développement
sont faux ou encore de qualité inferieure [39].
Aussi, une étude réalisée au Tchad de 1995 à 1996 sur la
qualité des médicaments génériques antituberculeux utilisés
dans le programme de lutte contre la tuberculose, a révélé dans
un même lot, la présence d’échantillons conformes et non
conformes, traduisant probablement des processus de
fabrication mal maîtrisés [40]. Plus récemment, plusieurs
études ont été réalisées en Côte d’Ivoire sur certains
médicaments commercialisés dans le circuit officiel, et plusieurs
non-conformités ont pu être mises en évidence [21].
Il apparaissait donc nécessaire de mettre en place un système
d’approvisionnement rigoureux basé sur une continuité du
système d’assurance qualité tout au long de la chaîne
pharmaceutique, depuis la fabrication des matières premières
jusqu'à l’usage rationnel du médicament auprès du patient.
Au vu de toutes ces observations, le laboratoire de Chimie
Analytique de l’UFR des Sciences Pharmaceutiques et
Biologiques, en collaboration avec la Direction de la Pharmacie
et du Médicament et le Laboratoire National de la Santé
Publique, dans le cadre des mesures de contrôle de pré et post
commercialisation qui se mettent en place en Côte d’Ivoire, a
entrepris de proposer des méthodologies d’analyses des
médicaments génériques commercialisés en Côte d’Ivoire.
Le citrate de Sildénafil est employé pour le traitement de
dysfonction érectile chez les hommes adultes. Il fait partie d’un
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
7
groupe de médicaments appelés « inhibiteurs de la
phosphodiestérase de type 5 ». Il aide à relaxer les vaisseaux
sanguins.
Aujourd’hui, le citrate de Sildénafil est la molécule la plus
contrefaite dans le monde. Plus de 300.000 pilules de citrate de
Sildénafil contrefaits en transit illégal vers les pays de la sous-
région ont été saisis, en 2003, par les services des douanes à
l’aéroport de Roissy-Charles-de-Gaulle. [6]
Devant le danger que représente l’usage abusif des
substances médicamenteuses en général et en particulier du
citrate de Sildénafil, et face au risque sanitaire lié à l’utilisation
de médicaments de mauvaise qualité, il nous est apparu
important d’effectuer cette étude dont l’objectif général
consistera au contrôle de la qualité des produits à base de
citrate de Sildénafil commercialisés en Côte d’Ivoire.
Les objectifs spécifiques étaient de:
- Mettre au point et valider une méthode d’analyse du
citrate de Sildénafil ;
- Effectuer le contrôle de qualité de quatre médicaments à
base de citrate de Sildénafil commercialisés en Côte
d’Ivoire;
- Identifier les points de non conformité.
Cette étude comporte trois parties :
- des rappels bibliographiques qui porteront sur le
médicament ; le contrôle qualité et le citrate de
Sildénafil ;
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
8
GENERALITES
- la partie expérimentale comprenant la méthodologie suivie
des résultats obtenus et la discussion qui en découle ;
- des recommandations et une conclusion.
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9
I- LE MEDICAMENT
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
1
I-1 DEFINITION
I-1-1 Définition du médicament en Côte d’Ivoire [31]
L’article L-511 nouveau du code de la Santé Publique
(article 1er de la loi n°65-250 du 04 Août 1965) donne la
définition officielle du médicament en Côte d’Ivoire :
« On entend par médicament, toute drogue, substance ou
composition présentée comme possédant des propriétés
curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines et
conditionnée en vue de l’usage au poids médicinal et tout
produit diététique qui renferme dans sa composition des
substances chimiques ou biologiques ne constituant pas par
elles mêmes, des aliments, mais dont la présence confère à ce
produit soit des propriétés spéciales recherchées en
thérapeutique, diététique, soit des propriétés de repas
d’épreuve ».
Les produits d’hygiène, s’ils ne contiennent pas de
substances vénéneuses, les produits utilisés pour la
désinfection des locaux et pour les prothèses dentaires, ne sont
pas considérés comme des médicaments.
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
11
I-1-2 Définition de la spécialité pharmaceutique [30]
L’article L-601 du code de la Santé Publique définit par
spécialité pharmaceutique « tout médicament préparé à
l’avance à l’échelle industrielle, présenté sous un
conditionnement particulier, caractérisé par une dénomination
spéciale et commercialisé après une autorisation de mise sur le
marché délivrée par le Ministère chargé de la Santé».
I-2 DISPOSITONS LEGALES POUR L’OCTROI DU VISA DE
COMMERCIALISATION DES PRODUITS
PHARMACEUTIQUES
EN CÔTE D’IVOIRE [19]
L’article L-601 du code de la Santé Publique définissant la
spécialité pharmaceutique précise qu’aucune spécialité ne peut
être débitée à titre gratuit ou onéreux si elle n’a pas reçu au
préalable le visa accordé par arrêté interministériel des
Ministres chargés de la Santé et du Commerce.
Ce visa ne peut être accordé que si le fabricant justifie :
qu’il a fait procéder à la vérification de l’innocuité et de
l’intérêt thérapeutique ;
qu’il a prévu des conditions de fabrication et des
procédés de contrôle de nature à garantir la qualité du
produit.
Exigences actuelles pour l’obtention du visa en Côte
d’Ivoire
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
1
La demande de visa doit être adressée en trois exemplaires
au Ministère chargé de la Santé. Cette demande comporte :
- La lettre du demandeur
Elle comporte : le nom et l’adresse du demandeur ou du
fabricant, le lieu de fabrication, de contrôle et de
conditionnement du médicament, la dénomination spéciale du
médicament, la composition intégrale du médicament, les
indications thérapeutiques, la forme galénique (les modes et
voies d’administrations ainsi que la contenance du ou des
modèles destinés à la vente).
- Le résumé des caractéristiques du médicament
Il comporte : la dénomination de la spécialité, la forme
pharmaceutique, la composition qualitative et quantitative en
principes actifs et constituants de l’excipient, le nom du
domicile ou siège social du demandeur, la nature du récipient,
les conditions de la délivrance au public, la durée de stabilité,
les précautions particulières de conservation, les
incompatibilités physico-chimiques, les propriétés
pharmacologiques et les aspects thérapeutiques.
- Le dossier technique
Il est destiné à montrer l’innocuité, l’intérêt thérapeutique
et la conformité à la formule annoncée. Il comprend : le résumé
du dossier, le dossier pharmaceutique (composition qualitative
et quantitative du produit, la description du mode de
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
1
préparation, le contrôle des matières premières, produits
intermédiaires et produits finis, les essais de stabilité) le dossier
analytique, le dossier toxicologique et pharmacologique, le
dossier clinique et le bulletin d’analyse du lot de fabrication
soumis à l’enregistrement.
- Le dossier administratif
Il comporte : la preuve de l’enregistrement dans le pays
d’origine, le prix fournisseur hors taxe auquel le propriétaire
demande de céder le produit aux grossistes en Côte d’Ivoire, le
reçu de versement d’un droit d’enregistrement dont le montant
est fixé par décret.
- Les échantillons
Les documents présentés doivent être accompagnés
d’échantillons. Il faut 30 exemplaires du modèle destiné à la
vente au public par forme, par dosage et par présentation. Ces
échantillons sont désormais et obligatoirement soumis à un
contrôle pré-commercialisation (expertise analytique) [29].
Une fois le dossier constitué, une commission
d’enregistrement des médicaments présidée par le
représentant du Ministre de la Santé va statuer sur les dossiers
soumis à son examen.
Ainsi lorsque la demande a satisfait à toutes les exigences
légales et réglementaires, le visa est octroyé par arrêté conjoint
des Ministres de la Santé et du Commerce et il est individualisé
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1
par un numéro d’identification administrative pour une durée de
5 ans.
I-3 LE MEDICAMENT GENERIQUE
I-2-1 Définition [2]
« Un médicament générique peut être défini comme la
copie d’un médicament original dont la production et la
commercialisation sont rendues possibles par l’expiration de la
protection conférée par le brevet couvrant le principe actif
original. »
Le concept de copie est défini par les textes communautaires et
dans le droit français, par les termes de « spécialité
essentiellement similaire », c’est-à-dire présentant :
la même composition qualitative et quantitative en
principe actif,
la même forme pharmaceutique,
le cas échéant, une bioéquivalence démontrée par des
études appropriées de biodisponibilité.
I-2-2 Exigences actuelles pour l’obtention du visa pour les
médicaments
génériques en Côte d’Ivoire
Le demandeur peut être dispensé de fournir un dossier
technique et administratif complet et le dossier exigé en
pareille circonstance doit comporter les exigences minimales
suivantes :
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1
les résultats de l’étude de bioéquivalence ou de
biodisponibilité pour des produits dont la liste est fournie
par arrêté du Ministre chargé de la Santé ;
un dossier chimique, pharmaceutique et biologique
mentionnant la composition qualitative et quantitative des
composants, la description du mode de préparation, le
contrôle des matières premières, des produits
intermédiaires de fabrication et des produits finis, les
essais de stabilité ;
le bulletin d’analyse du lot de fabrication soumis à
l’enregistrement ;
le dossier administratif comportant la preuve de
l’enregistrement dans le pays d’origine ou à défaut tout
document émanant du demandeur justifiant l’absence
d’enregistrement ainsi que le reçu de versements des
droits d’enregistrement.
Le bulletin des contrôles pré-commercialisation (expertise
analytique).
I-2-3 Intérêt des génériques
De nombreux Etats encouragent l’utilisation des
médicaments génériques dans le but de réduire leurs dépenses
pharmaceutiques.
Parmi les 200 produits les plus vendus dans le monde, le
pourcentage de produits « génériquables » est passé de 60% en
1990 à 94 % en 1995 [23].
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
1
L’intérêt principal des médicaments génériques réside dans leur
avantage économique. Le médicament générique est un produit
moins couteux que le médicament princeps, étant donné qu’il
ne supporte ni frais de redevance, ni dépenses de recherche.
Cela entraine une économie du coût du traitement médical du
patient puisqu’il possède la même composition en principe
actif, la même forme pharmaceutique, la même qualité de
fabrication et la même efficacité que le médicament original. De
ce fait, le médicament générique apparaît comme un élément
clé de la maîtrise des dépenses de santé [14].
I-2-4 Situation des génériques en Côte d’Ivoire
Les génériques ont fait leur entrée dans notre système de
santé financièrement déficitaire et à la faveur de la dévaluation
du franc CFA de 1994. Leur utilisation a été admise pour
améliorer l’accessibilité du médicament pour la population.
Disponibilité
La période 2003-2008 a connu une progression au niveau
de l’approvisionnement en médicaments en Côte d’Ivoire à
partir des pays africains. Cette évolution s’est faite au
détriment de la France, le pays de fabrication des médicaments,
qui représentait le quart des importations en 2003 en Côte
d’Ivoire, et n’en représente que 11% en 2008, et de l’Inde qui
représentait 18% des importations en 2003 et n’en représente
plus que 15% en 2008[4].
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
1
Cependant, la production locale portant essentiellement
que sur des génériques ne représente que 10% des
importations [4].
Accessibilité
Les génériques ont des prix très variables. Abbey (1997),
dans une étude réalisée sur des génériques, avait noté que
pour la majorité des génériques, la différence du prix avec le
médicament de référence se situait entre 0 et 20 %. [1]
Cependant, les prix des médicaments produits localement
sont souvent inferieurs à ceux des produits identiques importés
[4]. Cela traduit une bonne compétitivité de la production
locale face à la concurrence.
Prescription et dispensation
Le taux de prescription des médicaments génériques est
faible (16%) au plan national pour un coût moyen compris entre
2815 et 4500 francs par ordonnance. [20] Plusieurs hypothèses
expliquent ce fait. Le document de politique pharmaceutique
nationale du médicament de Côte d’Ivoire, élaboré en 2008 et
validé en 2009, souligne ce point : « les prescripteurs qu’ils
soient des structures publiques ou privées ne savent pas
prescrire en DCI en raison des habitudes de prescription
résultant des acquis de la formation initiale et l’influence des
informations sur les médicaments reçues exclusivement par le
biais des visiteurs médicaux des laboratoires pharmaceutiques
[4].
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
1
Aussi, le médecin est simplement encouragé à prescrire
des génériques sans qu’aucune contrainte ne l’y oblige. Quant
au pharmacien, il est autorisé à substituer une prescription sans
l’accord express et préalable du médecin prescripteur à
condition que ces médicaments soient bio équivalents, qu’ils
aient une composition qualitative et quantitative en principe
actif et une forme pharmaceutique identiques, et si le patient le
souhaite.
C’est donc pour exhorter les praticiens à prescrire des
ordonnances en adéquation avec les bourses des populations
que la MUGEFCI a mis à la disposition des médecins
prescripteurs le Guide des médicaments génériques
remboursables. Ce guide est un répertoire à partir duquel les
praticiens devront orienter leurs prescriptions. Il dresse une liste
de plus de 744 médicaments génériques et 2704 médicaments
de spécialité [20].
Par ailleurs, la définition du générique reste floue pour le
patient. Les quelques praticiens, arguant que ces médicaments
sont moins chers pour le même effet thérapeutique, se heurtent
a la méfiance des patients qui se résume aux interrogations
« s’agit-il vraiment du même médicament ? » ; « est-ce que le
médicament générique est de qualité ? »…
I-2-5 Problèmes posés par les génériques
Si les génériques posent des problèmes au regard de la
politique industrielle des pays dotés d’une industrie
pharmaceutique de recherche, ils posent également des
problèmes au niveau de la sécurité des patients.
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1
Régulièrement, des études montrent que les caractéristiques de
certains génériques ne sont pas identiques à celles du produit
initial censé avoir été copié [13].
Ainsi aux Etats – Unis, 60 % de demandes de mise sur le
marché pour les génériques sont renvoyés à cause de tests
inadéquats ou de contrôles de fabrication insuffisants.
En Grande–Bretagne, 53% de demandes d’information
complémentaires suite à des demandes d’homologation, sont
en attentes fautes d’incapacité des sociétés de génériques à
répondre aux questions posées [13].
Cependant, en Côte d’Ivoire, les informations recueillies au
niveau de la DPM mentionnent plusieurs causes de rejet des
demandes de génériques. Ce sont :
– La non-conformité du produit après l’expertise
analytique pré-commercialisation,– Le prix excessif du médicament générique,– Le non respect des lignes de production aux Bonnes
Pratiques de Fabrication édictées par l’OMS,– Les conclusions non favorables du spécialiste requis
pour émettre un avis,– L’absence d’intérêt thérapeutique,– Le conditionnement inadapté,– Les résultats des tests de bioéquivalence et/ou de
dissolution non conformes...
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
2
Le contrôle qualité des médicaments porte sur le contrôle
des caractères généraux, le contrôle analytique et les contrôles
galéniques et biogaléniques.
II-1- DEFINITIONS
II- LE CONTROLE QUALITEDES MEDICAMENTS
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2
II-1-1- Définition de la qualité
La qualité selon l’Association Française de Normalisation
(AFNOR) est l’aptitude d’un produit ou d’un service à satisfaire
les besoins de l’utilisation [37].
Selon l'OMS, la qualité du médicament est déterminée par
son efficacité et son innocuité, en accord avec ce qui est
indiqué sur l'étiquette ou ce qui a été promu ou annoncé, et par
conformité aux spécifications concernant son identité, sa pureté
et d'autres caractéristiques [45]. Ainsi, les médicaments non
conformes sont « des produits dont la composition et les
principes ne répondent pas aux normes scientifiques et qui sont
par conséquent inefficaces et souvent dangereux pour le
patient » [46].
II-1-2- Définition du contrôle qualité [37]
Le contrôle qualité consiste à vérifier régulièrement le
niveau de la qualité des fabrications. Il se matérialise, dans le
cas des structures importantes de fabrication, par l’acceptation
ou le refus des matières premières, des produits semi - finis et
finis, l’estimation de la stabilité des fabrications, l’examen des
produits retournés et la surveillance des échantillonthèques.
II-2- CONTROLE DES CARACTERES GENERAUX [32]
Les diagnoses effectuées sur le contenu des divers
emballages d’un même lot de réception ont pour but de
s’assurer, par des méthodes suffisamment spécifiques, qu’il
s’agit de la substance annoncée par l’étiquette.
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
2
Ces méthodes doivent être simples et d’une rapidité compatible
avec un travail en série.
Une première série d’opérations de contrôle permet de
s’assurer que le lot reçu n’a pas été l’objet d’erreur grossière
d’étiquetage lors de la manutention. Ce sont :
la vérification du libellé exact de toutes les étiquettes et
des inscriptions apposées sur les divers emballages,
l’examen des caractères organoleptiques (forme, aspect,
couleur, odeur).
II-2-1- Contrôle de l’étiquetage
Les indications suivantes doivent figurer en caractère
suffisamment lisible sur les récipients et sur le conditionnement
de la spécialité. Il s'agit de [32]:
- la dénomination commune internationale (DCI) du ou des
principes actifs, en caractère très apparent
immédiatement en dessous du nom de fantaisie lorsque la
dénomination est un nom de fantaisie;
- la forme pharmaceutique sur l'emballage extérieur;
- la composition quantitative et qualitative des principes
actifs par unité de prise ou par volume ou un poids
déterminé, en utilisant les DCI ou celle de la pharmacopée
européenne ou française;
- le mode d'administration;
- la date limite d'utilisation clairement mentionnée
accompagnée chaque fois que cela est nécessaire, de la
mention précisant la date de validité lorsque le
AYEMOU Yves Thèse de Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
2
conditionnement est intact ou lorsque les conditions de
conservation sont respectées;
- le nom et l'adresse du responsable de la mise sur le
marché et du fabricant;
- le numéro du lot de fabrication
- le nombre d'unité de prise ou à défaut la contenance du
récipient sur l'emballage extérieur;
- les précautions de conservation;
- le prix limite de vente;
Lorsque le principe actif appartient à une liste de substances
vénéneuses (liste I, liste II ou produits stupéfiants), il faut veiller
à ce que l'étiquette soit conforme à la législation concernant la
liste.
Une notice doit être jointe au conditionnement si les
précautions suivantes (la voie d'administration, la durée du
traitement, la posologie usuelle) ne sont pas portées sur
l'étiquette du récipient de conditionnement.
Sauf décision contraire des autorités compétentes, les
indications thérapeutiques, les contre indications, les effets
indésirables et les précautions particulières d'emploi doivent
figurer sur la notice [32].
II-2-2- Contrôle des caractères organoleptiques [38]
Le contrôle des caractères organoleptiques porte sur
l’aspect, la couleur, l’odeur et la saveur.
II-2-2-1- L’aspect
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2
L’aspect sera déterminé en examinant la limpidité et la
fluidité des liquides, l’homogénéité des poudres et des produits
pâteux, la forme et la dimension des cristaux pour les solides.
II-2-2-2- La couleur
L’examen de la couleur est nécessaire. En effet, certains
produits altérés peuvent être de couleur différente.
II-2-2-3- L’odeur
Elle est souvent caractéristique pour les préparations
d’origine naturelle. Une odeur anormale permet de déceler une
souillure, une altération ou une contamination.
II-2-2-4- La saveur
Le contrôle de la saveur doit être pratiqué avec
discernement surtout dans le cas des produits toxiques, à goût
très prononcé et pour les réceptions en série où la langue finit
par s’accoutumer à la saveur.
II-3- CONTROLE ANALYTIQUE [37]
L’identification et le dosage de toute molécule
médicamenteuse font appel à des procédés analytiques très
divers dont le choix n’est toujours pas aisé. En effet, la méthode
analytique à utiliser sera fonction :
De la composition du milieu
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2
- Dans un extrait, le principe actif est le constituant essentiel
- Dans une forme pharmaceutique, le ou les principes actifs
coexistent avec des excipients et des conservateurs
- Dans les liquides biologiques, le principe actif doit être
séparé des protéines et des composés endogènes.
Des caractéristiques de la méthode analytique
Certaines méthodes sont plus ou moins sensibles et
spécifiques. Ainsi, les méthodes titrimétriques ou
spectrophotométrique seront utilisées sur les milieux limpides
en l’absence d’interférence importante. Cependant, les
méthodes chromatographiques seront utilisées lorsqu’il y aura
lieu de séparer le principe actif des substances endogènes ou
d’autres molécules à propriétés voisines.
Des caractères de la molécule
Les caractéristiques physico-chimiques tels que le point de
fusion, le pouvoir rotatoire, les spectres d’absorption UV ou IR
peuvent aider à l’identification d’une substance.
Le caractère acide base, la volatilité, la stabilité, la polarité
permettent de mettre au point l’extraction et le dosage de la
molécule.
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la molécule ne
sont pas à négliger pour la mise au point de son dosage dans
les liquides biologiques.
En effet, selon les médicaments, les concentrations dans le
plasma, les urines, les tissus sont très variables.
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2
Tous ces critères peuvent faciliter la sélection de la technique la
plus adaptée aux besoins.
II-3-1- Méthodes d’identification du principe actif [37]
II-3-1-1- Vérification de la solubilité
La Pharmacopée définit les substances selon leur solubilité
en fonction de la quantité de solvant nécessaire pour dissoudre
une partie de substance.
II-3-1-2- Point de fusion
Cette détermination ne s’applique qu’aux poudres. La
température de fusion d’une espèce chimique est une
constante caractéristique de chaque composé dont la
détermination permet de vérifier l’absence de substance
étrangère (si la substance est impure, on observe généralement
une diminution du point de fusion).
Il est déterminé pratiquement à l’aide d’un banc de Koeffer qui
présente un gradient de température linéaire de 50 à 265°C, et
une substance de référence.
II-3-1-3 Point d’ébullition
La détermination du point d’ébullition met en œuvre
l’appareil décrit à la pharmacopée pour déterminer un intervalle
de distillation.
II-3-1-4 Pouvoir rotatoire
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2
Le pouvoir rotatoire est la propriété que présentent
certaines substances de dévier le plan de polarisation de la
lumière. Il est déterminé à l’aide d’un polarimètre.
La pharmacopée définit l’angle de rotation optique d’un liquide,
d’une substance ou d’une solution.
Le pouvoir rotatoire est en pratique intéressant pour
l’identification des acides aminés, des sucres, des composés à
carbone asymétrique comme la Méthyl - dopa.
II-3-1-5 Indice de réfraction
L’indice de réfraction est mesuré à l’aide d’un
réfractomètre, il permet l’identification des huiles et de
nombreux liquides purs.
II-3-1-6 Densité relative
La densité relative est mesurée grâce à un densitomètre.
II-3-1-7 Indice chimique
Les indices d’acides, de peroxyde et d’insaponifiable
s’appliquent à l’identification des corps gras.
II-3-1-8 Méthodes spectrales
Lorsqu’une molécule absorbe dans l’ultra - Violet, dans le
visible, ou dans l’Infrarouge, elle devra présenter le spectre
attendu dans un solvant défini et par conséquent posséder une
ou plusieurs bandes d’absorption dont le maximum correspond
à la longueur d’onde indiquée dans la monographie.
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2
II-3-1-9 Méthodes chromatographiques
La chromatographie sur couche mince est une méthode
spécifique et très sensible, largement utilisée pour
l’identification des molécules. Il s’agit de comparer le
déplacement d’un échantillon à analyser en solution dans un
solvant volatil et d’un produit de référence chromatographié en
même temps.
Dans la monographie de la pharmacopée sont indiquées des
valeurs du rapport frontal (Rf) approximatives, mentionnées à
titre indicatif car la migration doit toujours être effectuée en
parallèle avec un témoin.
La chromatographie liquide haute performance est aussi utilisée
pour identifier les principes actifs.
II-3-1-10 Réactions colorés
A côté de ces techniques physiques d’identification des
principes actifs, la pharmacopée décrit des réactions colorées
d’identité des ions et des groupements fonctionnels.
Le principal inconvénient réside dans la préparation de
nombreux réactifs nécessaires et en la complexité de certaines
réactions.
II-3-2 Recherche des impuretés [37]
Après identification de la matière première, il est
nécessaire de s’assurer que celle-ci n’a pas été contaminée
(résidu de synthèse en cas de purification insuffisante, produit
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2
de dégradation en cas de mauvaise conservation…). Les
méthodes suivantes sont utilisées :
II-3-2-1 Chromatographie sur couche mince
Un corps pur ne donne qu’une seule tâche après
révélation. Cette méthode, très facile à mettre en œuvre,
permet la mise en évidence d’impuretés ou de produits de
dégradation.
II-3-2-2- Spectrophotométrie UV – visible
Le coefficient d’absorption spécifique est caractéristique
de la substance dans un solvant déterminé. La longueur d’onde
maximale d’absorption est retenue.
L’absorption mesurée doit être comprise entre deux limites
définies par la monographie ou la fiche technique de la matière
première.
Si le produit et les impuretés à analyser absorbent en UV,
on observe une augmentation de l’absorption en présence
des impuretés.
Si seul le produit absorbe et non les impuretés à
rechercher, le coefficient d’extinction spécifique augmente
avec le degré de purification.
Si le composé n’absorbe pas, les impuretés peuvent
absorber dans ce cas le tracé d’un spectre UV peut
présenter un intérêt.
II-3-2-3 Perte de masse à la dessiccation
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3
Cet essai permet de connaître le degré d’hydratation et de
mettre en évidence d’éventuel solvant volatil cristallisé avec le
produit à analyser.
C’est un critère important puisque la présence d’eau
abaisse le titre de la matière première. Elle peut être
déterminée par différentes méthodes selon les indications de
chaque monographie.
II-3-2-4 Cendres sulfuriques
Cette recherche met en évidence la quantité de matière
minérale contenue dans une substance organique.
II-3-2-5 Essais limites des métaux lourds
La pharmacopée décrit des procédés pour la recherche des
métaux lourds correspondant à un type de matière première en
fonction de son état et destinés à libérer les métaux lourds
retenus dans la matière première. Chaque monographie indique
le procédé à utiliser.
II-3-2-6 Recherche des impuretés particulières
Certaines impuretés spécifiques à chaque matière
première peuvent être recherchées. Ce sont par exemple les
impuretés de fabrication et de dégradation. Dans chaque
monographie ou dans chaque dossier technique, des essais
particuliers pourront donc être indiqués ainsi que leurs
résultats.
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3
II-3-3 Méthodes de dosage
Le choix d’une méthode de dosage repose sur sa
spécificité et sa sensibilité.
II-4 CONTROLES GALENIQUES ET BIOGALENIQUES
II-4-1 Contrôles galéniques
Les comprimés, après leur fabrication, subissent toute une
série de test afin d’évaluer certaines qualités très importantes.
Ces tests sont réalisés sur des comprimés choisis de manière
aléatoire.
L’utilisation du lot des comprimés dépend des résultats
obtenus.
Ces tests galéniques comprennent le test de régularité de
masse, le test de dureté qui comprend la mesure de la
résistance à la rupture et la mesure de la friabilité.
II-4-1-1 Test de régularité de masse des comprimés [36]
Il consiste à peser individuellement vingt comprimés d’un
même lot prélevés au hasard et à en déterminer la masse
moyenne.
La masse individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s’écarter
de la masse moyenne du pourcentage indiqué dans le tableau
ci- après mais la masse d’aucune unité ne doit s’écarter de plus
du double de ce pourcentage.
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3
Tableau I : Essai d’uniformité de masse
Poids moyen X (mg)Ecarts limites en pourcentage
du poids moyen (P)X ≤ 80 X ± 10 %
80 ≤ X < 250 X ± 7,5 %
X ≥ 250 X ± 5 %
II-4-1-2 Test de dureté des comprimés [36]
Il s’articule autour de deux mesures :
La mesure de la résistance à la rupture ou mesure de la charge
de
rupture
Elle se réalise en moyenne sur dix comprimés.
Les appareils utilisés sont des duromètres notamment celui de
Stockes et celui de Scheunigher.
Elle est exprimée en kilo poids (Kp). Elle doit être supérieure à 4
Kp conformément aux normes internationales.
La mesure de la friabilité des comprimés
Elle permet de déterminer la capacité pour les comprimés
de résister aux chocs. Le test est réalisé sur dix comprimés au
moyen d’un friabilisateur.
Selon la Pharmacopée, la perte de masse doit être
inférieure à 1 %.
Tx = 100 (MI – MF) / MI
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3
MI : Masse Initiale des comprimés
MF : Masse Finale des comprimés
II-4-2 Contrôles biogaléniques
Les tests biogaléniques comprennent le test de délitement
et le test de dissolution. Ils permettent de prévoir le
comportement du comprimé administré dans le tractus gastro-
intestinal.
II-4-2-1 Test de délitement des comprimés [8,36]
Selon la Pharmacopée, le délitement est une étape qui
précède la dissolution. L’intérêt de ce test est de savoir si le
comprimé peut se désagréger dans le tractus gastro-intestinal
dans un laps de temps convenable.
Le délitement se fait à 37°C. La pharmacopée recommande
l’application du test sur six comprimés.
Conditions opératoires :
Appareillage
L’appareil utilisé est un Délitest PHARMATEST Type PTZ
N°6027 (Allemagne). Il se compose de six tubes verticaux
solidaires les uns des autres et limités à leur partie inférieure
par une grille.
Protocole
Dans chaque tube est placé un comprimé et un disque
cylindrique plastique. L’ensemble est immergé dans un bêcher
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d’un litre et subit des mouvements verticaux à la température
de 37° C.
La désagrégation est atteinte lorsqu’il n’y a plus de résidu
sur la grille ou s’il subsiste un résidu, il est constitué seulement
par une masse molle ne comportant pas de noyau palpable ou
par des fragments d’enrobage.
Valeurs normales
Tableau II : Temps de délitement selon les normes
Types de comprimés Temps limites (minutes)
Comprimés non enrobés < 15
Comprimés effervescents < 5
Comprimés enrobés < 60
Comprimés gastro-
résistants
< 120 (dans HCL 0,1N)
< 60 (dans tampon phosphate à pH 6,8)
II-4-2-2 Test de dissolution des comprimés [8]
a- Principe
Le principe consiste à mesurer la cinétique de dissolution
d’un principe actif dans un milieu donné à partir d’une forme
galénique.
b- Conditions opératoires
Température
Les études cinétiques s’effectuent actuellement à 37±
0,5°C.
Milieu de dissolution
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Eau distillée
Elle présente des propriétés dissolvantes qui peuvent être
très différentes de celles des liquides physiologiques vis-à-vis
d’un certain nombre de substances, en particulier les composés
ioniques, pour lesquels l’influence du pH est prépondérante.
Ainsi, si la solubilité du principe actif varie peu en fonction du
pH, on utilise l’eau pure ce qui simplifie le dosage.
Solutions ioniques
Elles sont largement utilisées afin de se rapprocher des
conditions de pH rencontrées dans l’organisme :
- Les solutions acides à pH 1,2 : elles se rapprochent de la
composition du suc gastrique. Ces solutions sont utilisées
pour établir la totalité de la cinétique de dissolution
(formes à libération rapide).
- Les solutions tampons alcalines de pH compris entre 7 et
8 : elles sont utilisées pour simuler le pH intestinal afin de
tester les formes à action prolongée ou soutenue après
traitement en milieu acide.
- Les solutions tampons de pH intermédiaires compris entre
4 et 6 : elles sont utilisées pour simuler le pH duodénal
intermédiaire entre les solutions acides et alcalines.
Liquides gastrique et intestinal
Ces termes désignent des solutions acides ou alcalines qui
sont sensiblement proches des sucs physiologiques par addition
d’enzymes et éventuellement de sels biliaires.
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c- Appareillage [8]
Il existe de nombreux appareils à délitement, l’appareil à
palettes tournantes, l’appareil à panier rotatif, l’appareil de
LEVY- HAYES (méthode du bêcher), l’appareil de dialyse,
l’appareil à flux continu, etc.
Les conditions opératoires doivent être précisées. Les
principales portent sur :
- le milieu de dissolution : son volume et sa composition
(eau distillée, milieu gastrique artificiel) ;
- vitesse d’agitation des palettes ou des paniers (de 50 à
120 rotations par minute en général) ;
- le débit pour la cellule à flux continu (entre 0,3 à 3 litres
par heure) ;
- le mode de prélèvement, le nombre d’essai (généralement
6)
- l’intervalle de prélèvement
Le principe actif est dosé par une méthode analytique
appropriée.
d- Valeurs normales [8]
Elle varie selon la nature de la forme galénique et le type
d’action attendue.
Pour les formes à libération immédiate, la vitesse de dissolution
du principe actif devra être la plus rapide possible.
Par exemple 60% du principe actif doit être dissout en moins de
30 minutes.
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3
Au contraire, pour les formes à libération prolongée, un
étalement de la dissolution du principe actif est recherché.
III- LE CITRATE DE SILDENAFIL
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3
III-1 HISTORIQUE [44]
L’histoire du citrate de sildénafil commence en 1978 avec
la découverte par Robert Furchgott d’une substance dans les
cellules endothéliales qui détend les vaisseaux sanguins,
l'appelant facteur de relâchement dérivé de l'endothélium
(Endothélium-derived relaxing factor, EDRF).
Les travaux sur le EDRF ont déterminé en 1986 qu’il s’agissait
en fait l'oxyde nitrique (NO), un composé important dans de
nombreux aspects de la physiologie cardiovasculaire.
Les recherches ont permis la découverte du citrate de
sildénafil (Viagra®) par les laboratoires Pfizer et breveté en
1996. Son but premier était le traitement de l'angine de poitrine
(maladie cardiaque). Lors des études cliniques de phase 1, il fut
remarqué que l'effet sur l'angine de poitrine n'était pas celui
espéré. En revanche, un des effets secondaires observés était
que le sildénafil provoquait une érection. Pfizer décida donc de
repositionner le produit sur cette indication alors dépourvue de
médicament.
L'autorisation de mise sur le marché fut accordée en 1998
aux USA et en 1999 en Europe. Le Viagra® fut donc le premier
médicament dans le traitement de l'impuissance et fut un
immense succès commercial. La demande était telle que dans
les pays où le Viagra® n'était pas commercialisé, il se retrouva
en vente au marché noir parfois à plusieurs dizaines de fois son
prix.
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3
+
;
L’étude des relations structure/activité conduite a permis la
synthèse de composés de la même classe thérapeutique : le
Tadalafil (Cialis®) et le Vardénafil (Levitra®).
III-2 STRUCTURE CHIMIQUE [12]
Figure 1 : Structure chimique du citrate de Sildénafil
Le citrate de Sildénafil est le citrate de 1-[4-éthoxy-3-(6,7-
dihydro-1-méthyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-
5-yl)
phénylsulfonyl]-4-méthylpipérazine.
Sa formule brute est C22H30N6O4S-C6H8O7 et sa masse
moléculaire est de 474,6 g/mol (base) et de 666,7 g/mol (sel).
[44]
III-3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES [18 ; 44]
Le citrate de Sildénafil est une poudre cristalline de
couleur blanche à blanc-cassé, inodore. Il est légèrement
soluble dans l'eau, insoluble dans l’éthanol, le chloroforme,
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4
l’acétone, mais soluble dans le diméthyl formamide, le DMSO et
dans le méthanol. Il est soluble dans l’acide chlorhydrique dilué.
III-4 IDENTIFICATION ET ESSAIS [44]
Point de fusion : Le point de fusion du citrate de
Sildénafil est de 186-190°C.
La Chromatographie sur couche mince : le citrate de
Sildénafil est déterminé en utilisant une plaque recouverte
d’un gel de silice approprié contenant un indicateur de
fluorescence dont l’intensité est optimale à 254 nm. La
phase mobile est composée d’un mélange de 15 volumes
de chloroforme, de 3 volumes de diethylamine et de 2
volumes de méthanol. La révélation se fait à la lumière
ultraviolette à 254 nm.
L’infrarouge : le spectre d’absorption IR du citrate de
Sildénafil est concordant avec celui d’une préparation
similaire standard de travail.
III-5 DOSAGE
III-5-1- Dosage titrimétrique
Dans les formes pharmaceutiques, le citrate de Sildénafil
utilisant un mélange méthanol-eau comme solvant est dosée
soit par la soude 0,1M, soit par l’acide chlorhydrique afin de
déterminer respectivement la teneur en acide citrique et en
sildénafil base. [15].
III-5-2- Méthode spectrale
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4
Elle utilise le vert de bromocresol (BCG) à 415 nm et la
cyanine chromoxane R (CCR) à 460 nm. La méthode est basée
sur la formation d’un complexe binaire entre le citrate de
Sildénafil et le bromocresol (méthode A) et la cyanine
chromoxane R (méthode B) [17].
III-5-3- Méthodes chromatographiques
III-5-3-1- Méthode d'injection en écoulement FIA
La phase mobile est constituée d’une solution aqueuse de
méthanol (10%, v/v). Le phosphate 0,2 M (pH 8) est utilisé
comme tampon [3].
III-5-3-2- Dosage par chromatographie liquide haute
performance
dans les formes pharmaceutiques
Une phase mobile constituée par un mélange de 50
volumes d’acétonitrile et 50 volumes d’acétate
d’ammonium (0.2 M) préalablement ajusté à pH 7 avec
l’acide ortho phosphorique. La détection se fait dans l’UV à
240 nm [26].
Une phase mobile constituée par un mélange eau -
acétonitrile (55 : 45 v/v) et un étalon interne étant le
phénobarbital sodique, avec comme phase stationnaire en
phase inverse, une colonne C18. La détection se fait à 220
nm [10].
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dans les milieux biologiques
La phase mobile est constituée d’un mélange de 55
volumes d’acétonitrile et 45 volumes de phosphate (30mM)
avec un pH préalablement ajusté à 6 et la phase stationnaire
est une colonne inoxydable C18. La détection se fait à 230 nm.
[28].
dans les aliments et boissons
Une phase mobile constituée par un mélange acétonitrile -
phosphate (pH 3,0 ; 0,05M) (27 : 73 v/v) avec comme phase
stationnaire une colonne de Cosmosil 5 C18-AR. La détection se
fait à 290 nm [28].
III-6 MECANISME D’ACTION [43]
Le citrate de Sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif
de la phosphodiestérase du type 5 (PDE5), spécifique de la GMP
c, dans les corps caverneux ; c’est à cet endroit que la PDE5 est
responsable de la dégradation du GMPc.
Le citrate de Sildénafil accentue de manière importante les
effets relaxants du monoxyde d’azote (NO) sur ce tissu. Quand
la voie NO/GMPc est activée, comme lors d’une stimulation
sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le citrate de sildénafil
entraîne une augmentation des concentrations de GMPc dans
les corps caverneux. Par conséquent, une stimulation sexuelle
est nécessaire pour que le citrate de Sildénafil produise ses
effets pharmacologiques bénéfiques.
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4
III-7 PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES [43]
Le citrate de Sildénafil est administré par voie orale. Sa
demi-vie est de 3 à 5 heures.
III-7-1 Absorption
Le citrate de Sildénafil est rapidement absorbé. Les
concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 30 à
120 minutes après administration orale chez un sujet à jeun. La
biodisponibilité orale absolue est de 41% en moyenne.
Lorsque le citrate de Sildénafil est pris avec de la nourriture, la
vitesse d’absorption est diminuée, avec un allongement moyen
du Tmax de 60 minutes et une baisse moyenne de la Cmax de
29%.
III-7-2- Répartition et métabolisation
La liaison aux protéines plasmatiques est de 96%. Elle est
indépendante des concentrations médicamenteuses totales. Il
est observé une bonne diffusion du citrate de Sildénafil dans les
tissus (Vd=1051 à l’état d’équilibre).
Chez des volontaires sains recevant du citrate de Sildénafil (100
mg en dose unique), moins de 0,0002% de la dose administrée
(188 ng) se retrouvait dans l’éjaculat obtenu 90 minutes après
l’administration [20].
Le principal métabolite circulant est produit par N-
démethylation du Sildénafil. Le profil de sélectivité de ce
métabolite envers les phosphodiestérase est similaire à celui du
Sildénafil.
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III-7-3- Elimination
Le citrate de sildénafil est éliminé sous forme de
métabolites, principalement dans les fèces (environ 80% de la
dose administrée) et 13% de la dose administrée est éliminée
dans les urines.
III-8 ASPECTS THERAPEUTIQUES [43]
III-8-1- Indications
Elles sont limitées chez l’homme au traitement des
troubles de l’érection, ce qui correspond à l’incapacité d’obtenir
ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une
activité sexuelle satisfaisante.
Une stimulation sexuelle est requise pour que le citrate de
Sildénafil soit efficace.
III-8-2 Posologie et mode d’administration
Les comprimés sont à avaler avec un verre d’eau.
Dose usuelle
la dose usuelle est de 50mg / jour (soit un comprimé par
jour) 1h avant toute activité sexuelle. La dose maximale
est d’une administration par jour.
Ajustements de doses
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Gériatrie (patient >65ans): dose initiale de 25mg,
Maladie hépatique: dose initiale de 25mg,
Insuffisance rénale: si la clairance de la créatinine (ClCr) <
30mL/min, dose initiale de 25mg.
Avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4:
dose initiale de 25mg.
Afin de minimiser l’éventuelle survenue d’une hypotension
orthostatique, les patients sous traitement alpha bloquant
doivent être stabilisés avant d’initier un traitement par le citrate
de Sildénafil.
III-8-3 Effets indésirables
Leur incidence et leur sévérité augmentent avec les doses.
Les signes correspondent à des :
Atteintes du système nerveux: céphalée, sensations
vertigineuses;
Atteintes oculaires: troubles de la vision, chromatopsie;
Atteintes cardiaques: palpitation;
Atteintes vasculaires: rougeur de la face, hypotension,
épistaxis…;
Atteintes respiratoires: congestion nasale ;
Atteintes gastro-intestinales: dyspepsie, vomissement ;
Atteintes des organes de reproduction : priaprisme.
III-8-4 Contre indications
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Le citrate de Sildénafil est contre indiqué dans les cas
suivants :
Hypersensibilité au Sildénafil,
Administration concomitante avec des donneurs de
monoxyde d’azote ou dérivés nitrés (exemple : dérivés
imidazoles),
Sujet pour lequel l’activité sexuelle est déconseillée,
Patient ayant une perte de la vision d’un œil due à une
neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique
(NOIAN),
Insuffisance hépatique sévère, hypotension, antécédent
récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du
myocarde et en cas de troubles héréditaires dégénératifs
connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire.
Enfants.
III-8-5 Interactions médicamenteuses
Effets d'autres médicaments sur le sildénafil :
- Les effets sont plus marqués avec les inhibiteurs du
CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, l'érythromycine, la
cimétidine, ritonavir, saquinavir)
- La consommation de jus de pamplemousse associée à la
prise de citrate de Sildénafil augmente légèrement les
concentrations plasmatiques du Sildénafil.
- Les antiacides (hydroxyde de magnésium/hydroxyde
d'aluminium) en dose unique n'ont pas d'effet sur la
biodisponibilité du Sildénafil.
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ETUDE EXPERIMENTALE
Effets du sildénafil sur d'autres médicaments :
- L'administration concomitante de Sildénafil à des patients
prenant un traitement alpha bloquant (exemple :
prazosine, urapidil) peut entraîner une hypotension
symptomatique.
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CADRE DE L’ETUDE
Notre étude s’est déroulée de Juin 2008 à Décembre 2009.
Elle a été conduite dans les laboratoires de deux structures :
Le laboratoire de Contrôle qualité de l’unité industrielle
CIPHARM sise à Cocody Riviera Atoban, où ont été réalisés
les essais analytiques, Le laboratoire de pharmacie-galénique et de
pharmacologie de l’UFR des Sciences Pharmaceutiques et
Biologiques de l’Université de Cocody où ont été réalisés
les tests galéniques et biogaléniques.
I- ECHANTILLONNAGE
L’étude a porté sur quatre (4) médicaments à base de
citrate de Sildénafil commercialisés dans le circuit officiel durant
la période de nos travaux. Elle a concerné les médicaments
dosés à 50 mg (échantillons A, B, C, D), sous forme de
comprimés.
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Les médicaments ont été choisis après une pré-enquête
effectuée pendant le mois d’Août 2008 auprès des structures
suivantes :
- la Direction de la Pharmacie et du Médicament (DPM)
- les grossistes répartiteurs privés (COPHARMED, DPCI,
LABOREX)
- seize (16) officines de pharmacie privées
Les médicaments ont tous été achetés chez l’un des
grossistes répartiteurs : Pour chaque marque, nous avons
retenu un même lot de fabrication. Nous avons ainsi obtenu un
ensemble de quatre médicaments. La taille de l’échantillon est
de 62 comprimés soit 16 boîtes de 4 comprimés pour les
médicaments A, B, C et 62 boîtes de 1 comprimé pour le
médicament D.
Tableau III : Présentation des échantillons
Désignation
du
médicament
Numéro de lot Date
d’expiration
A 6398303 09/2010B AM 0509 C 02/2012C 1909250 04/2010D 278E8009 10/2011
II- MATERIEL ET METHODES
II-1 MATERIEL
II-1-1- Appareillage
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Les appareils utilisés sont composés de :
Un chromatographe liquide à haute performance
SHIMADZU composé de :
une pompe LC-6A
un système d’injection de 20 microlitres RHEODYNE
un détecteur UV-visible SPD-6A
un intégrateur CR-6A
une colonne en phase inverse LICHROSPHER RP 18-
AB 5µm 250×4,6 mm Cil Cluzeau
une balance SARTORIUS BP 221 S,
un agitateur magnétique BIOBLOCK SCIENTIFIC
un pHmètre HANNA HI 98150,
un dissolutest PHARMATEST Type PTW II (Allemagne),
un delitest PHARMATEST Type PTZ N°6027 (Allemagne),
un duromètre SCHLEUNIGER de type 2E/205 (Suisse),
un friabilisateur ERWEKA TA3-R n°43873 (Allemagne)
II-1-2 Verreries et accessoires
La verrerie classique de laboratoire a été utilisée.
II-1-3 Produit de référence et réactifs
II-1-3-1 Produit de référence
Le produit de référence utilisé pour l’étude est le citrate de
Sildénafil (batch n° ED0581102 ; date de fabrication : 11 /2005 ;
date de péremption : 11/2010, source : Laboratoire National de
Santé Publique).
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II-1-3-2 Réactifs
Les réactifs utilisés sont tous de qualité analytique:
- Acétonitrile pour Chromatographie Liquide (POLYCHIMIE)
- Acétate d’ammonium
- Eau distillée
Préparation de la solution d’acétate d’ammonium (pH 7.0,
0.2)
Peser 15,416 g d’acétate d’ammonium dans une fiole de
100 ml, dissoudre avec une quantité suffisante d’eau et porter
au volume avec le même solvant, homogénéiser. Ajuster le pH à
7.0 avec l’acide phosphorique (H3PO4).
II-2 METHODES
II-2-1 Contrôle des caractères généraux
II-2-1-1 Contrôle de l’étiquetage [32,38]
Il consiste à vérifier si les règles d’étiquetage (notice,
conditionnement primaire et secondaire) des médicaments sont
respectées.
II-2-1-2 Contrôle des caractères organoleptiques [38]
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Il consiste à observer la forme, l’aspect, la couleur, l’odeur
des comprimés.
II-2-2 Contrôle analytique
II-2-2-1 Mise au point de la méthode de dosage par CLHP
Elle porte essentiellement sur le choix de la longueur
d’onde, la phase stationnaire, le débit et la composition de la
phase mobile.
Le but est d’obtenir les conditions adaptées à l’analyse du
citrate de Sildénafil dans les formes pharmaceutiques.
II-2-2-2 Procédure de validation [11]
La validation d’une procédure se définit comme étant le
processus par lequel l’on établit que les caractéristiques de la
méthode correspondent à l’usage pour lequel elle est prévue.
Les critères de validation étudiés sont les suivants :
- la linéarité
- la précision
- l’exactitude
- la sensibilité
La linéarité
Définition
La linéarité est la capacité d’une méthode à fournir à
l’intérieur d’un intervalle des résultats directement
proportionnels à la concentration en substance à analyser dans
l’échantillon.
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5
L’étude de la linéarité du citrate de Sildénafil a été faite sur une
gamme étalon obtenue par dilution de la solution mère de
référence. Six dilutions comprises entre 4,08 mg/l et 12,04 mg/l
ont été analysées.
Préparation de la gamme étalon
Solution de référence (10 mg/l)
Peser 10 mg de citrate de Sildénafil pur et dissoudre dans
500 µl de soude à 0,1N dans une fiole de 100 ml, compléter
avec l’eau distillée jusqu’au trait de jauge ; diluer ensuite au
1/10e la solution obtenue dans une fiole de 100 ml.
Solutions de référence diluées
Les solutions de référence diluées sont obtenues par
dilution extemporanée de la solution de référence mère.
Analyse des différentes solutions de la gamme
étalon.
Les différentes solutions diluées sont analysées. Chaque
solution est analysée trois fois. A partir des résultats obtenus,
on détermine les différents paramètres :
Coefficient de corrélation r
Coefficient de détermination r2
Equation de la droite de régression y = ax + b.
La précision
La précision ou fidélité comprend la répétabilité et la
reproductibilité. Elle traduit l’étroitesse de l’accord (degré de
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5
100 × σ x
dispersion) entre une série de mesures provenant de multiples
prises d’un même échantillon homogène dans des conditions
précises.
La répétabilité exprime la fidélité sous des conditions
identiques : même analyse, même équipement, même réactif,
et dans des conditions aussi stables que possible sur un
intervalle de temps court.
Répétabilité des solutions de référence
Les solutions de référence diluées du citrate de Sildénafil
sont analysées à 6 reprises puis les coefficients de variation
sont ensuite calculés.
CV = σ = écart type x = moyenne
Répétabilité sur extrait de médicament à base de citrate
de Sildénafil
Un échantillon de l’une des marques est soumis à la
procédure d’extraction. L’extrait obtenu est analysé, selon les
conditions chromatographiques retenues, à six reprises et le
coefficient de variation (CV) est calculé.
Répétabilité de la procédure d’analyse
Un échantillon de l’une des marques retenues pour l’étude
est soumis à la procédure d’extraction à six reprises. Chaque
extrait est analysé selon les conditions chromatographiques
retenues. Le coefficient de variation (CV) est ensuite calculé sur
l’ensemble des résultats obtenus.
L’exactitude
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5
Définition
L’exactitude exprime l’étroitesse de l’accord entre une
valeur exacte ou acceptée et la valeur (ou la moyenne des
valeurs) obtenues en appliquant la procédure d’analyse un
certain nombre de fois.
Méthode des ajouts dosés
A une quantité d’échantillon, trois ajouts à différentes
concentrations de solutions de référence (1, 2, et 3 mg/l) sont
effectués. Ces échantillons avec ajout ou sans ajout sont
analysés. Les pourcentages de récupération évaluant
l’exactitude sont calculés.
La limite de détection et limite de quantification
La limite de détection correspond à la plus petite quantité de
substance pouvant être mise en évidence dans un échantillon sans
pouvoir être quantifiée.
La limite de quantification correspond à la plus faible
concentration détectable et intégrable.
II-2-3 Contrôles galéniques et biogaléniques
II-2-3-1 Contrôles galéniques [36]
Les contrôles galéniques comprennent les tests de
régularité de masse ou uniformité de masse, le test de dureté
et le test de friabilité ou perte de masse.
II-2-3-1-1 Test de régularité de masse des comprimés
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5
Ce test s’est effectué sur vingt unités d’un échantillon. Ces
unités prélevées de manière aléatoire sont pesées
individuellement puis sont déterminés la masse moyenne,
l’écart type et l’intervalle de confiance.
II-2-3-1-2 Test de dureté des comprimés
Le test s’est effectué sur 10 comprimés pour chaque
échantillon. L’appareil est constitué de deux mâchoires se
faisant face, l’une se déplaçant vers l’autre. Le comprimé est
placé entre les mâchoires en tenant compte de sa forme. Au
moment de la rupture l’appareil indique la force exercée en
kilopoids (Kp).
L’appareil utilisé est un duromètre SCHLEUNIGER 2E.
II-2-3-1-3 Test de friabilité des comprimés
Le test est effectué sur 10 comprimés. Les comprimés sont
d’abord dépoussiérés, puis pesés pour avoir la masse initiale
(MI). L’appareil est constitué d’un tambour rotatif constitué d’un
polymère synthétique transparent à surfaces intérieures polies.
A chaque rotation, les comprimés roulent ou glissent et tombent
sur la paroi ou les uns sur les autres. Après traitement les
comprimés sont retirés, dépoussiérés puis pesés à nouveau
pour déterminer la masse finale (MF). L’appareil utilisé est un
friabilisateur ERWEKA TA3-R.
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5
II-2-3-2 Contrôles biogaléniques
II-2-3-2-1 Test de délitement des comprimés [8,36]
L’appareil utilisé est composé de six tubes verticaux. Dans
chaque tube, est placé un comprimé et un disque cylindrique
plastique. L’ensemble est immergé dans un bêcher contenant
de l’eau distillée et subit des mouvements alternatifs verticaux
à la température de 37° C.
La désagrégation est atteinte lorsqu’il n’y a plus de résidu sur la
grille ou s’il subsiste un résidu constitué seulement par une
masse molle ne comportant pas de noyau palpable ou par des
fragments d’enrobage.
Le test a été effectué sur six comprimés de chaque générique
contrôlé.
II-2-3-2-2 Test de dissolution des comprimés [7]
L’appareil de dissolution utilisé pour notre étude est
l’appareil à palette tournante. Les cuves du dissolutest sont
remplies avec 900 ml d’eau distillée et maintenues à la
température de 37°C. L’agitation se fait à 50 tours par minute.
Six comprimés de chaque échantillon sont placés dans chaque
cuve.
Des prélèvements sont effectués manuellement à l’aide d’une
seringue de 10 ml à des intervalles de 5 ; 10 ; 20 ; 30 ; 45
minutes. Chaque prélèvement est remplacé par le milieu de
dissolution pour maintenir le volume constant.
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5
Ces prélèvements sont dilués et dosés par chromatographie
liquide haute performance dans les mêmes conditions que le
dosage des échantillons.
Au bout de 30 min, plus de 80 % du principe actif doit être
dissout.
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5
III-1 CONTROLE DES CARACTERES GENERAUX
III-1-1 Contrôle de l’étiquetage
Tableau IV: Contrôle de l’étiquetage des échantillons
MédicamentsA B C DCP CS CP CS CP CS CP CS
DCI en caractère apparent + + + + + + + +Forme pharmaceutique + + + + + + + +Composition qualitative
+ + + + + + + +et quantitative du PAMode d'administration - + - + - - - -
III- RESULTATS
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6
Date limite d'utilisation + + + + + + + +Nom et adresse du fabricant + + + + + + + +Numéro du lot de fabrication + + + + + + + +Nombre d'unité de prise
- + - + - + - +ou contenance du récipient
Noti
ce
Voie d'administration + + + -Durée du traitement + + + +Posologie + + + +Indications + + + +Contre-indications + + + +Effets indésirables + + + +Précautions d'emploi + + + +
N.B : CS : Conditionnement Secondaire (-) : Absence de la
mention
CP : Conditionnement Primaire (+) : Présence de
la mention
Les échantillons A, C, D contrairement à l’échantillon B,
présentent sur leur étiquette un filet rouge avec une contre
étiquette rouge portant la mention « RESPECTER LES DOSES
PRESCRITES »(A), NE PAS DEPASSER LA DOSE PRESCRITE (C) et
NE PEUT ETRE OBTENU QUE SUR ORDONNANCE MEDICALE (D)
conformément à l’appartenance du citrate de Sildénafil à la liste
I des substances vénéneuses.
III-1-2 Contrôle des caractères organoleptiques
Tableau V : Caractères organoleptiques des échantillons
Médic. Saveur Aspect Couleur
A Insipide
comprimé pelliculé, en forme de losange
arrondi, il est écrit le nom du fabricant sur une
face et le sigle sur l'autre.
Bleu
B Insipide comprimé pelliculé, en forme de losange Vert
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arrondi, portant une mention sur une face
C Insipidecomprimé enrobé, en forme de triangle arrondi,
portant "50" sur une faceRouge
D Insipidecomprimé allongé, pelliculé, à bouts arrondis
Bleuil est écrit "50" sur une face
Tous les échantillons ne présentent aucun signe de
dégradation apparent. Les comprimés ne présentent pas de
goût particulier.
III-2 CONTROLE ANALYTIQUE
III-2-1 Mise au point de la méthode de dosage par
Chromatographie liquide
III-2-1-1 Conditions opératoires
La mise au point de la méthode de dosage par CLHP a été
guidée par les travaux de Massoud et Coll. [26] qui ont
travaillé sur le développement d’une méthode de
chromatographie liquide pour le citrate de Sildénafil et sa
validation dans l’analyse des médicaments.
Les conditions décrites sont les suivantes :
- Phase mobile : Acétate d’ammonium 0,2M (pH = 7,0)
Acétonitrile
(50 : 50, v / v)
- Phase stationnaire : Colonne LICHROSPHER RP 18-AB
5µm
250×4,6 mm ID
- Détection : 240 nm en UV
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Choix de la longueur d’onde
La longueur d’onde d’analyse est de 240 nm
Choix de la phase stationnaire
Nous avons utilisé une colonne similaire à celle de
Massoud et Coll. [25] de type C18 dont nous disposons au
laboratoire.
Choix de la phase mobile
L’adaptation de la méthode d’analyse pour l’optimisation
de la méthode a conduit à opter pour la composition suivante :
Acétonitrile pour CLHP……………………………………60
volumes
Acétate d’ammonium 0,2M (pH = 7,0)……………………40
volumes
Choix du débit
Le débit est de 1 ml /min
Autres paramètres
Volume d’injection………………………………………………….20
µl
Vitesse de déroulement du papier……………………2,5 mm /
min
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Figure 2 : Chromatogramme de la substance de référence à
10 µg/ml
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6
Figure 3 : Chromatogramme d’un échantillon A
III-2-1-2 Préparation de la gamme étalon et des échantillons
Traitement de l’échantillon
Dissoudre un comprimé dosé à 50 mg de citrate de
Sildénafil dans 50 ml de solution de soude à 0,1N dans une fiole
jaugée de 500 ml, compléter jusqu’au trait de jauge avec de
l’eau distillée homogénéiser. Filtrer et diluer ensuite le filtrat au
1/10e dans une fiole de 100 ml. La solution échantillon est
dosée à 10 mg/l de citrate de Sildénafil.
Solution de référence (10 mg/l)
Peser 10 mg de citrate de Sildénafil pur et dissoudre dans
500 µl de soude à 0,1N dans une fiole de 100 ml, compléter
avec l’eau distillée jusqu’au trait de jauge. Diluer ensuite au
1/10e la solution obtenue dans une fiole de 100 ml.
III-2-2 Validation de la méthode de dosage
III-2-2-1 Linéarité de la méthode
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6
Le citrate de Sildénafil de référence à été utilisé pour la
linéarité. Ce domaine de linéarité est compris entre 0, 01204
mg/ml et 0, 00408 mg/ml.
Tableau VI: Etalonnage de la méthode de dosage
Concentration (mg/ml) Surface
0,00408 309386
0,00506 369408
0,00602 451326
0,00701 520311
0,00908 679671
0,01204 899717
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0 0 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.010
100000
200000
300000
400000
500000
600000
700000
800000
900000
1000000
f(x) = 74862697.26x - 1831.19R² = 1
Concentration (mg/ml)
Surface
Figure 4: Droite d’étalonnage du citrate de
Sildénafil
Les caractéristiques de la courbe de régression sont les
suivantes :
Coefficient de corrélation : r = 0,99915
Coefficient de détermination : r² = 0,99823
Equation de la droite de régression :
Y = 74394787,67925 X + 359,1317
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6
X = concentration en mg/ml
Y = surface des pics chromatographique
Les coefficients de corrélation et de détermination sont proches
de 1.
III-2-2-2 Précision de la méthode
III-2-2-2-1 Répétabilité de l’analyse chromatographique
Tableau VII : Répétabilité des solutions de référence de la
gamme étalon
Concentration (mg/ml) 0,00908 0,01001 0,01106
Surfaces
675963 736414 800217673744 759870 810352678004 736664 821269686343 741928 816163691980 729132 816346684026 737194 829997
Moyenne 681676,67 740200,33 815724Ecartype 6957,60 9559,18 9168,52Coefficient de variation 1,02% 1,42% 1,23%
Tableau VIII : Répétabilité d’un échantillon du générique A
Echantillon
Marque A
(0,01mg/ml)
Concentrations
0,00955
0,009310,009560,009260,009330,00918
Moyenne 0,00936Ecartype 0,00015Coefficient de variation 1,64%
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6
III-2-2-2-2 Répétabilité de la procédure
Tableau IX : Répétabilité de l’ensemble de la procédure de dosage
du générique A
ESSAIS Concentration (mg/ml)Essai 1 0,00946Essai 2 0,00926Essai 3 0,00960Essai 4 0,00944Essai 5 0,00940Essai 6 0,00912Moyenne 0,00938Ecartype 0,00017Coefficient de variation 1,78%
La répétabilité des solutions de référence a donné des
coefficients de variation inférieurs à 2 %. Celle d’un échantillon
et de l’ensemble de la procédure ont donné des coefficients de
variation respectivement inférieurs à 2 % et à 5 %.
III-2-2-3 Exactitude de la méthode
Tableau X : Exactitude de la méthode
Quantité
Quantité Pourcentage dePourcentage
Surfaces moyen de
ajoutée (mg/ml) Récupérée(mg/ml)
Récupération(%)
Récupération(%)
Q1 0,00102 739251 0,00099 97,0698,04
Q1 0,00102 750733 0,00101 99,02
Q2 0,00203 814543 0,00199 98,0398,52
Q2 0,00203 821296 0,00201 99,01
Q3 0,00304 906500 0,00304 10099,835
Q3 0,00304 904762 0,00303 99,67
Les pourcentages de récupération exprimant l’exactitude
de la méthode sont compris entre 90 % et 110 %.
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6
III- 2-2-4 Sensibilité de la méthode
La limite de détection a été déterminée en réalisant des
dilutions successives de la solution mère de référence (mg/ml).
Tableau XI : Limite de détection du citrate de Sildénafil
La limite de détection est 0,00013 mg/ml, et la limite de
quantification est de 0,0004 mg/ml.
III-2-3 Dosage quantitatif des échantillons
Tableau XII : Teneur en citrate de Sildénafil des médicaments
analysés
Echantillons (n=30) A B C D
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7
Concentration
(mg/ml) Surface0,008 5941040,0008 270250,0004 13510
0,00013 ----
Essai 1 48,21 46,86 47,93 46,99
Essai 2 49,21 47,55 47,25 47,47
Essai 3 49,12 47,04 46,36 47,45
Essai 4 49,38 48,05 47,88 46,84
Essai 5 48,64 47,75 46,04 46,40
Essai 6 49,36 46,51 45,16 47,21
Essai 7 47,19 48,76 47,92 47,25
Essai 8 49,61 47,81 48,87 46,34
Essai 9 49,24 46,39 49,57 46,29
Essai 10 49,00 47,54 48,09 47,04
Essai 11 49,06 48,24 48,63 46,55
Essai 12 48,86 47,93 48,72 48,35
Essai 13 48,95 48,83 49,49 46,58
Essai 14 49,04 48,40 48,84 47,53
Essai 15 48,92 47,43 47,77 46,74
Essai 16 48,97 48,61 46,45 47,00
Essai 17 49,11 47,92 46,57 47,47
Essai 18 48,86 46,99 46,36 47,20
Essai 19 49,00 47,23 48,75 46,43
Essai 20 49,05 48,15 48,84 47,41
Essai 21 48,86 47,88 47,25 47,21
Essai 22 49,02 47,53 48,84 46,40
Essai 23 48,93 47,20 47,16 47,02
Essai 24 48,96 46,36 47,88 47,15
Essai 25 49,07 47,95 49,25 47,03
Essai 26 48,72 48,33 47,81 46,63
Essai 27 47,98 47,33 46,57 46,49
Essai 28 49,31 48,12 48,29 46,79
Essai 29 49,72 47,89 48,31 47,29
Essai 30 49,02 48,39 47,88 48,68
Moyenne 48,95 47,70 47,82 47,04
Ecart type 0,47 0,67 1,11 0,55
Quantité de citrate de Sildénafil déclarée 50 mg
Intervalle de conformité à 5 % [47,5 - 52,5]
Pour l’intervalle de conformité de ± 5%, seuls les
comprimés D ont une teneur moyenne en citrate de Sildénafil
non conforme. [36]
III-3 CONTROLES GALENIQUES ET BIOGALENIQUES
III-3-1 Contrôles galéniques
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7
III-3-1-1 Régularité de masse des échantillons
Tableau XIII : Régularité de masse des échantillons
Echantillon A B C D1 259,3 253,8 286,7 245,52 266,5 251,5 289,1 246,43 261,0 272,8 288,6 261,64 262,5 264,4 295,4 251,75 269,4 264,6 293,0 248,86 264,6 259,2 283,5 257,57 259,7 265,0 281,7 259,58 266,1 265,1 286,1 255,19 263,2 256,1 292,5 259,410 267,6 273,0 288,0 266,611 263,3 263,1 298,0 255,612 269,4 272,5 283,1 256,213 264,2 249,3 283,4 251,714 265,6 254,8 286,5 247,515 267,5 257,8 292,2 253,916 264,1 254,6 283,1 257,317 262,7 256,3 293,2 263,718 258,4 260,5 285,2 250,419 268,3 271,3 283,9 248,020 265,2 259,6 296,1 252,2
Moyenne (mg) 264,4 261,3 288,5 254,4
Ecart type (mg) 3,2 8,6 5,0 6,8
Ecarts limites [251,2 -
277,6]
[248,2 -
274,4]
[274,1 -
302,9]
[241,7 -
267,1]Acceptables (mg)
Les masses moyennes étant supérieures à 250 mg, les
écarts de masse considérés sont donc de ± 5% [36]. Pour
chaque spécialité, tous les comprimés analysés ont une masse
comprise dans l’écart limite acceptable : les échantillons ont
tous une régularité de masse conforme.
III-3-1-2 Dureté des comprimés
Tableau XIV : Résistance à la rupture des comprimés
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7
Echantillons A B C D1 9,2 9,5 4,2 3,42 7,9 19,2 9,2 4,83 9,8 8,5 10 104 8,3 14,9 6,1 5,45 8,7 14,1 6,9 5,26 9 13,9 5,5 3,27 7,9 12,4 6,7 68 9,3 13 8 6,69 8,6 11,7 7,3 7,610 8 18,4 8,4 6Moyenne
(Kp) 8,67 13,56 7,23 5,82Norme > 4 Kp
Tous les comprimés ont une résistance à la rupture
supérieure à 4 Kp, donc conforme à la norme.
III-3-1-3 Friabilité des médicaments
Tableau XV : Taux de friabilité de médicaments (en %)
Echantillons A B C DMasse initiale
(g)2,9975 2,726 3,166 2,643
Masse finale
(g)2,9974 2,7257 3,157 2,632
Pourcentages(
%)0,01 0,03 0,9 1,1
Norme ≤ 1%
Des quatre échantillons soumis à notre étude, les lots A, B,
C ont un taux de friabilité inferieur à 1%, donc conforme à la
norme. Cependant, le pourcentage de friabilité du lot D n’est
pas conforme à la norme car étant supérieur à 1 %.
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7
III-3-2 Contrôles biogaléniques
III-3-2-1 Délitement des comprimés
Tableau XVI : Temps de délitement des échantillons
Temps
(min)
T1 T2 T3 T4 T5 T6
Temps
moyen NormeEchantillons
A 33 s 34 s
1 min
6 s
1 min
9 s
1 min
15 s
1 min
5 s 57 s Comprimés
B
1 min
24 s
1 min
8 s
1 min
34 s
2 min
5 s
2 min
9 s
1 min
31 s
1 min
39s enrobés
C 24 s 31 s 34 s
1 min
9 s
1 min
10 s 37 s 44 s < 60min.
D 16 s 24 s 28 s 32 s 32 s 30 s 27 s
Tous les échantillons analysés ont un temps moyen de
délitement inférieur à 2 minutes, donc conforme aux normes.
III-3-2-2 Dissolution des comprimés
Tableau XVII : Dissolution des comprimés
Mar
queA B C D
Temps
Quantité
moyenne
dissoute
(mg)%
Quantit
é
moyenn
e
dissout
e (mg)
%
Quantit
é
moyenn
e
dissout
e (mg)
%
Quantit
é
moyenn
e
dissout
e (mg)
%
5 minutes 24,65 49,3 23,14 46,28 32,96 65,91 36,91 73,8110
minutes 42,98
85,9
5 42,97 85,93 36,12 72,23 39,27 78,5320
minutes 44,84
89,6
8 45,07 90,13 40,7 81,4 43,12 86,2430
minutes 48,2
96,3
9 48,28 96,55 45,49 90,98 43,64 87,2745 36,84 73,6 42,45 84,89 43,04 86,08 42,39 84,77
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7
minutes 8
5 10 20 30 450
20
40
60
80
100
120
Echantillon A
Echantillon B
Echantillon C
Echantillon D
Temps en minute
Pourcentage (%)
Figure 5: Cinétique de dissolution des comprimés des marques
A, B, C et D
Tous les comprimés ont un temps de dissolution conforme,
avec plus de 80% de principe actif dissout au bout de 30
minutes.
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IV-1 CARACTERES GENERAUX
IV-1-1 Contrôle de l’étiquetage
IV- DISCUSSION
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Le contrôle de l’étiquetage des échantillons a permis de
constater plusieurs insuffisances :
Le mode d’administration n’est mentionné ni sur les
conditionnements primaires ni sur les conditionnements
secondaires des échantillons C et D. Ce même constat sur
l’absence des informations relatives au mode
d’administration a été fait lors de l’étude réalisée par
Koué [24] qui a travaillé sur le contrôle de qualité des
médicaments à base de Ciprofloxacine. Son étude a révélé
que le mode d’administration de 3 des 8 produits analysés
était inconnu.
Le nombre d’unité de prise n’est pas mentionné sur les
conditionnements primaires de tous les échantillons. Mais
cette absence est compensée par l’inscription sur les
conditionnements secondaires de chaque marque.
Les échantillons B ne portent aucune inscription montrant
l’appartenance du citrate de Sildénafil à la liste I des
substances vénéneuses.
Il n’est pas mentionné sur la notice des échantillons D, la
voie utilisée pour l’administration des comprimés.
Ces insuffisances pourraient engendrer une mauvaise
utilisation du médicament par le patient étant donné le manque
d’informations relatives au mode et à la voie d’administration.
L’inscription à une liste n’est pas mentionnée et ces
insuffisances d’étiquetage constituent un risque pouvant
entrainer des confusions lors de l’utilisation des médicaments
[16].
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7
IV-1-2 Contrôle des caractères organoleptiques
L’étude des caractères organoleptiques n’a révélé aucun
signe apparent de dégradation. Tous les médicaments étaient
conformes.
Au total, au niveau des caractères généraux le
contrôle a montré qu’un (1) médicament sur quatre (4)
médicaments analysés est conforme aux normes.
Les trois autres médicaments (échantillons B, C, D)
du fait des insuffisances relevées au cours du contrôle
de l’étiquetage ne sont pas conformes aux normes.
IV-2- CONTROLE ANALYTIQUE
IV-2-1 Validation de la méthode
IV-2-1-1 Linéarité de la méthode
Les coefficients de détermination (r2 = 0,99823) et de
corrélation (r= 0,99915) sont proche de 1. Les valeurs de ces
paramètres attestent d’une bonne linéarité avec un domaine
de linéarité qui s’étend de 4,08 µg/ml à 12,04 µg/ml.
IV-2-1-2 Précision de la méthode
La répétabilité de la solution de référence donne des
coefficients de variation de 1,02% ; 1,42% et 1,23%,
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satisfaisants car la norme exige un cœfficient de variation
inférieur à 2% [44].
La répétabilité d’un échantillon A donne un coefficient de
variation de 1,64% conforme aux normes car inferieur à 2%
[44].
La répétabilité de la procédure pour six prélèvements
respectifs d’un même comprimé A donne un coefficient de
variation de 1,78% conforme aux normes car inferieur à 5%
[44]. Ces résultats sont proches de celui obtenu par
Daraghmed et coll. qui rapportent un cœfficient de variation
de 1,42 % conforme aux normes [15].
IV-2-1-3 Exactitude de la méthode
Les pourcentages de récupération de la méthode (98,04%,
98,52% et 99,83%) sont conformes à la norme car compris
entre 90 et 100%.Nos résultats sont similaires à ceux de Bulent
et coll. qui ont rapporté des valeurs de 98,3% ; 98,4% et
99,1% [10].
IV-2-1-4 Limite de détection de la méthode
La limite de détection est de 0,00013 mg/ml (soit 0,13
mg/l) dans notre étude. Cette valeur est largement supérieure à
celle de Bulent et coll. qui ont obtenu une limite de détection
de 0,015 mg/l [10].
Cependant elle reste inferieur à celle de Altiokka et coll.
qui ont obtenu une limite de détection de 0,2 mg/l [3].
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7
Les résultats des critères de validation justifient
l’application de cette méthode au dosage quantitatif des
médicaments à base de citrate de Sildénafil.
IV-2-2 Dosage quantitatif des échantillons
Toutes les formulations de citrate de Sildénafil ont été
analysées par chromatographie liquide.
Toutes les spécialités analysées contiennent du citrate de
Sildénafil avec une teneur moyenne comprise dans l’intervalle
de conformité sauf la marque D dont la concentration moyenne
est inferieure a la limite exigée de 50 mg ± 5%.
Le sous-dosage en principe actif (marque D) peut être cause
d’échecs thérapeutiques et peut donc entraîner une
aggravation des dysfonctionnements, augmentant ainsi le coût
des traitements.
Nos résultats diffèrent de ceux de Trefi (2007) qui a analysé
certains génériques de citrate de Sildénafil identiques à ceux de
notre étude. Il a trouvé une quantité de 50,6 mg pour la
formulation A et 53 mg pour la formulation B alors que nous
avons trouvé des quantités respectives de 48,95 mg et 47,70
mg pour les mêmes formulations [42].
Nos résultats en teneur de citrate de Sildénafil sont en accord
avec ceux rapportés par Altiokka et al. (2001) qui ont dosé le
principe actif dans les comprimés de la marque A et ont trouvé
une valeur 47,7 mg [3].
IV-3- CONTROLES GALENIQUES ET BIOGALENIQUES
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8
IV-3-1- Contrôles galéniques
IV-3-1-1- Régularité de masse des comprimés
Les comprimés de chaque spécialité ont une masse
individuelle qui appartient respectivement à leur intervalle de
conformité (tableau XII).
La régularité de masse des comprimés est donc conforme
à la norme. Cette conformité rassure sur la qualité de
compression des comprimés. En effet, au cours de la
compression, ces comprimés ont bénéficié d’un remplissage
satisfaisant de la trémie d’alimentation dû à une meilleure
fluidité des grains.
On se trouve ainsi à l’abri des variations importantes de
poids qui pourraient entraîner des variations de dosage (sous
ou surdosage) responsables d’échec thérapeutique, de
phénomènes de résistance ou d’apparition d’effets secondaires.
IV-3-1-2 Dureté des comprimés
Résistance à la rupture des comprimés
Tous les comprimés ont une dureté moyenne supérieure à
4 Kp. Ils sont donc conformes à la norme (tableau XIII).
Bien qu’étant conformes à la norme, les comprimés de
l’échantillon D présentent une dureté très faible. Cela pourrait
accélérer le délitement et la dissolution du comprimé malgré la
présence de l’enrobage dont l’effet recherché est une meilleure
protection du comprimé.
Mesure de la friabilité des comprimés
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8
L’étude de la friabilité des comprimés montre que seuls les
comprimés de l’échantillon D ont un pourcentage de friabilité
supérieur à 1 % donc non conforme à la norme (tableau XV).
La perte à l’effritement doit être inférieure ou égale à 1%
pour garantir les opérations de conditionnements et de
manipulations.
Les différences du pourcentage de friabilité observées
pourraient être dues à la qualité du diluant utilisé dans la
formulation, à la proportion de liant c’est à dire à la
concentration en solution liante qui conditionne les attractions
interparticulaires pour maintenir l’unité stable et à la
densification particulaire (réarrangement dans la structure de
l’unité galénique) [23, 26, 35].
Au plan galénique, l’étude a montré que trois (3)
médicaments sur quatre (4) analysés sont conformes aux
exigences.
Un seul médicament (échantillon D) n’est pas conforme à
la norme car il présente un pourcentage de friabilité supérieur à
1 % et une dureté limite. De ce fait, ces comprimés risquent de
se dégrader au cours du transport. Ceci pourrait entraîner à
long terme, un sous dosage du médicament responsable de
l’apparition des phénomènes d’échec thérapeutique. Aussi,
l’administration de médicaments sous dosés a pour
conséquence l’échec thérapeutique causant l’augmentation de
la morbidité et de la mortalité.
IV-3-2 Contrôles biogaléniques
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IV-3-2-1 Délitement des comprimés
Les comprimés analysés ont un temps moyen de
délitement inférieur à la norme de 60 minutes pour les
comprimés enrobés (tableau XV).
Il est important de noter que les comprimés de
l’échantillon D ont un temps moyen de délitement très court
conformément à leur dureté limite aux exigences.
Les différences de temps de délitement observées
pourraient s’expliquer par la composition des excipients
notamment les délitants (présence de dérivés de la cellulose
dans certaines formulations) qui agissent par solubilisation et
facilitent la désintégration des comprimes du comprimé au
contact des liquides du tractus gastro-intestinal [23, 26, 35].
IV-3-2-2 Dissolution des comprimés
Conformément aux normes de la pharmacopée
européenne (4ème édition), le test de la dissolution des
comprimés a montré qu’au bout des 30 minutes, tous les
comprimés ont un pourcentage de dissolution dépassant les
80% (tableau XVII, figure 5).
En effet, une dissolution supérieure à 80 % au bout de 30
minutes suppose une très bonne biodisponibilité.
Par ailleurs, les comprimés A et B présentent des courbes
de dissolution différentes de celles des comprimés C et D.
Une telle différence pourrait s’expliquer par le fait que les
comprimés des marques A et B libèrent moins de 50 % de leur
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8
principe actif au bout de 5 minutes. Ceci pourrait être dû à la
nature et à la qualité des excipients utilisés dans la formulation
de ces comprimés.
Ainsi, l’étude biogalénique montre que tous les
médicaments analysés sont conformes aux exigences.
Au total, au plan galénique et biogalénique, le
contrôle a montré que trois (3) médicaments sur quatre
(4) analysés sont conformes aux exigences.
Le médicament (marque D), du fait de sa dureté
limite et des insuffisances relevées au cours des tests de
friabilité, n’est pas conforme aux normes.
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RECOMMANDATIONS
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Assurer la qualité des médicaments exige un véritable
engagement des pouvoirs publics. La bonne qualité du produit
pharmaceutique dépend de la mise en place d’un cadre
institutionnel et réglementaire adapté et de la capacité de les faire
appliquer.
Au terme de notre étude, nous pouvons formuler les
recommandations suivantes :
AU MINISTERE DE LA SANTE ET DE L’HYGIENE PUBLIQUE
– Sensibiliser la population sur la qualité des génériques et leur
accessibilité.
AUX STRUCTURES DE REGLEMENTATION ET DE CONTROLE
PHARMACEUTIQUE
– Doter les structures de réglementation et de contrôle de
moyens suffisants pour assurer le contrôle systématique de
tous les médicaments commercialisés en Côte d’Ivoire, afin de
poursuivre les efforts pour l’application des contrôles post
commercialisation,
– Prendre des mesures réglementaires adéquates en cas de non-
conformité des résultats des contrôles effectués.
A LA POPULATION
Se procurer les médicaments uniquement dans les circuits
officiels notamment les officines de pharmacie, les dépôts
pharmaceutiques et les formations sanitaires publiques.
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CONCLUSION
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L’étude réalisée a permis de contribuer au contrôle des
médicaments à base de citrate de Sildénafil commercialisés en
Côte d’Ivoire. Ce contrôle a porté sur l’étude des caractères
généraux, l’étude analytique, l’étude galénique et biogalénique.
L’étude des caractères généraux a montré que sur les
quatre produits testés, un seul (marque A) est conforme aux
normes européennes.
Au niveau analytique, les paramètres de validation
déterminés ont montré que la méthode peut être appliquée au
dosage quantitatif du citrate de Sildénafil dans les
médicaments. Ainsi, le dosage de ces échantillons a révélé que
trois (3) médicaments (marque A, B et C) sur quatre (4) restent
conformes aux normes européennes.
Par ailleurs, les contrôles galéniques attestent qu’un (1)
produit (échantillon D) sur les quatre (4) testés n’est pas
conforme aux exigences. Quant aux études biogaléniques, elles
ont révélé que tous les échantillons analysés sont conforment
aux exigences de la Pharmacopée Européenne.
Au total, les médicaments à base de citrate de Sildénafil
vendus en Côte d’Ivoire et analysés au cours de notre étude
contiennent tous le principe actif.
Cependant il demeure des infractions qu’il importe de
relever telles que l’étiquetage inadéquat, la teneur en citrate de
Sildénafil et la friabilité non satisfaisante de certains des
médicaments analysés qui pourrait avoir des conséquences sur
la qualité de ces produits. De ce fait, toutes les mesures
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réglementaires doivent être mises en œuvre pour garantir la
santé des populations.
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