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LNH NK/T de type nasal
Arnaud Jaccard
Service d’hématologie
CHU Limoges
1
LNH NK/T de type nasal
Lymphome rare et agressif
Epidémiologie:
Asie 3 à 9% des LNH
Europe : 0,4% des LNH (30 à 50 cas par an en France)
Âge médian: 50 ans, Homme > femme
Localisé/disséminé:
Atteinte fréquente des fosses nasales et des voies aéro-digestives supérieures (ancien granulome malin centro-facial)
Atteintes extra-ORL chez 20 à 40% des patients avec ou sans atteinte ORL (forme extra-nasal)
Physiopathologie
Pathogénie:
Anomalies chromosomique la plus fréquente: délétion 6q21-6q25 (40 à 50%)
Inactivation PRDM1 chez > 80% des patients
Délétion de HACE1 chez 1/3 des patients
Mutations retrouvées par NGS:
Gènes suppresseurs de tumeurs:
– TP 53, MGA
Voie JAK-STAT (> 50% des patients)
– STAT1, STAT3, STAT5B, JAK1, JAK3, IL6R, TYK2
Gènes impliqués dans les modifications épigénétiques
– TET2, MLL2, MLL3, ARID1A, EP300, ASXL3, HDAC6
Oncogènes
– NRAS, NOTCH1
Apoptose
– FAS
Lee S et al. Genetic alterations of JAK/STAT cascade and histone modication in extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type. Oncotarget 2015;;6(19):17764–17776
Physiopathologie
Pourquoi:
Plus fréquent en Asie
Cas familiaux
Une publication avec deux cas dans la même famille (Kokya, Am J Hematol, 2001)
3 familles avec un parent et un enfant atteints en France
Lié aux patients :
Groupes HLA
Déficit cytotoxicité (perforine)
Déficit de réponse à l’EBV
Lié au virus
EBV « virulents » : délétion LMP1
EBV moins immunogènes: mutations LMP1 et LMP-2A
2016 Aug;139(4):793–802
Physiopathologie
Pourquoi:
Plus fréquent en Asie
Cas familiaux
Une publication avec deux cas dans la même famille (Kokya, Am J Hematol, 2001)
3 familles avec un parent et un enfant atteints en France
Lié aux patients :
Groupes HLA
Déficit cytotoxicité (perforine)
Déficit de réponse à l’EBV
Lié au virus
EBV « virulents » : délétion LMP1
EBV moins immunogènes: mutations LMP1 et LMP-2A
2016 Aug;139(4):793–802
Pronostic avant l’asparaginase
136 pts de 21 centres cliniques dans 13 pays en Amérique du Nord, Europe et Asie
Survie médiane 7.8 mois
Survie sans progression 5.8 months
“The FFS and OS curves were similar at one year since most relapses were not salvageable.”
8
The International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood Prepublished online Nov 24, 2008
FFS OS
Pas mieux en France et en Italie
Etude rétrospective (GELA) 36 patients Stade IV : 55 %
Etude rétrospective 26 patients Stade IV : 30%
Pronostic The Lancet Oncology mars 2016
PINK et PINK-E Stade III/IV
Age > 60 Ganglions distants
Type extra-nasal
+/-Virémie EBV+
Diagnostic : Prélèvements ORL exigus (pas de ganglion) et prolifération angiocentrique
(prélèvements souvent nécrotiques) interprétation précise anatomo-pathologique difficile.
Biopsies larges et répétées si nég avec prélèvements congelés
11
Philippe Gaulard
Diagnostic : Diagnostic posé devant:
Une biopsie montrant un aspect de lymphome avec cellules de taille intermédiaire
Le plus souvent phénotype NK, T cytotoxique possible (CD8+)
Expression de CD3e sans CD3 de surface
Profil cytotoxique activé avec expression d’au moins un marqueur perforine, granzyme B ou TIA-1
Expression de CD56 (non constante)
EBV indispensable
LMP inconstant
EBER 100%
12
CD56
EBER
Présentation clinique
Age médian: 50 ans (16-80)
Caucasien: 73%
Asiatiques: 2 patients
Nord-africains: 9 patients
85% nasal NKTL / 15% extra
nasal NKTL
Stage I/II : 61%,
Stage III/IV: 39 %
13
80 patients dans 35 centres en France, 27 femmes, 53 hommes
EN-NKTL N-NKTL
III/IV
I/II
Présentation clinique
Souvent symptomatologie ORL trainante
Quelquefois extrêmement agressif
d’emblée (forme leucémique)
Après une évolution trainante
14
Lymphome NK/T : localisations ORL
102 pts (%)
Différentes atteintes ORL
Cavité nasale
Sinus paranasaux
16
Différentes atteintes ORL
Cavum
17
Différentes atteintes ORL
Nécrose fréquente due au caractère angiocentrique de la prolifération tumorale
18
Atteintes cutanées
Bilan d’extension
Indispensable pour déterminer le meilleur traitement : rayons ou non et guider la radiothérapie
Examen ORL
Imagerie
TDM
IRM
Pet-scan +++
Pet-Scan important pour:
Extension ORL pour guider l’irradiation
Pet-Scan important pour:
Détecter les atteintes extra-ORL
EBV sur la BM
23 pts avec une maladie localisée
BM négative en immunohistochimie
EBER + in 10
Biologie
Marqueurs de syndrome d’activation macrophagique
Ferritine, fibrinogène, triglycérides
Biologie
Virémie EBV plasmatique: valeur pronostique et surtout pour évaluer la réponse au traitement
Marqueurs
Virémie EBV
Virémie EBV
Traitement
Traitement
Radiothérapie
Chimiothérapie
Aparaginase/ Gemcitabine
Traitements intensifs
autogreffe
Allogreffe
Nouveaux traitements
29
Radiothérapie
80 à 100 % de réponse dans les formes localisées
Champs étendus
Tumeur
Sinus paranasaux
Palais et nasopharynx
Guidée par le PET et l’IRM
25 à 40% de rechute
en général la première année, rare après 2 ans
30 % extra-ORL
30
Importance d’une irradiation précoce pour les formes
localisées, même avec des chimiothérapies efficaces
64 patients
Différents protocoles avec asparaginase
32
Doses d’irradiation ?
Until recently, an RT dose of 50 Gy was recommended
for localized ENKTL despite the lack of high-level evidence.
Our clinical experience of achieving excellent
locoregional control rate of 90% and a favorable toxicity
profile suggests that CCRT with 40 Gy, which was assisted
by modern imaging studies and RT technique, followed by
consolidation chemotherapy, could be very effective in
treating localized ENKTL.
Chimiothérapie avant l’utilisation de l’asparaginase
35
Chim CS et al. Blood 2004, 103; 216-21
Pronostic péjoratif en partie expliquée par la fréquente expression par les cellules tumorales de la P-gP, responsable du phénotype MDR.
50% de réponse avec CHOP, peu de RC
Premiers papiers sur L-asparaginase et lymphomes NK/T
36
Premier patient traité à Limoges en 2003
après DHAP
Après1 cycle
de L-asparaginase
+ dexamethasone
Homme de 43 ans, rechute 1 an après CHOP + radiothérapie
38
RC : 46%
RG: 86%
13 relapse/refractory patients
(2 aggressive NK-cell leukemia)
2 de novo stage IV patients
Various regimen
Most of the time
L-aspa + Methotrexate + dexamethasone
5 patients in en RC persistante
(suivi median : 3.5 ans)
L-Asparaginase et lymphome NK/T
39
L-asparaginase : •Mécanisme d’action original : les cellules tumorales incapables de synthétiser l’asparagine meurent quand leur réserve en asparagine a été détruite par la L-asparaginase • non affectée par le mécanisme MDR
In vitro selective apoptosis of NK-cell lymphoma-leukemia by L-asparaginase and not by doxorubicin Ando M et al. Br J Haematol 2005;130:860-68
Chimiothérapie des lymphomes NK/T de type nasal
Asparaginase rapidement efficace
Initial Après CHOP Après 1 cycle
Aspa-metho-dex Réponses avec
aspa rapides:
probablement
inutile de continuer
si pas de réponse
après un cycle
Aspa-Met-Dex
41
3 cycles avec un intervalle de 21 jours J1 J2 J4 J6 J8 Methotrexate E-coli L-aspa 6000 u/m2 IM 3 gr/m2
Dexamethasone 40 mg
si> 70 ans :
Methotrexate : 2 gr/m2
Dexamethasone : 20 mg
Aspa-Met-Dex
Après 3 cycles
Si maladie localisée jamais irradiée : irradiation
Si bon Performans Status: traitement intensif (BEAM) avec réinjection de cellules souches
Pour les autres : jusqu’à 6 cycles d’Aspa-Met-Dex
42
PFS et survie 1 an
19 patients
En rechute : 11 pts
Refractaire : 8 pts
Stade IV : 7 patients
Avant l’utilisation de l’asparaginase, pronostic après une rechute non irradiable
Kim GE et al, JCO 2000, 18; 54-63
44
Anticorps anti-aspa
45
Survie globale 2 séries 38 patients avec Aspa-metho-Dex
46
Rechute/réfractaire
Première ligne
(months)
Anticorps ??
Tous les pts (sauf 2 DCD rapidement) ont des AC détectables à J22 ou J44
1 pt/2 dans la première série
Allergie chez environ la moitié des patients avec AC :
47
2 seconde RC avec Erwinia-aspa
Strategies pour éviter l’inactivation de l’asparaginase
Switch entre les asparaginases
3 types d’asparaginase
E-coli asparaginase, native ou pegylée
Erwinia asparaginase
48
49
E-Coli aspa
PEG aspa
Erwinia aspa
Anticorps anti-aspa (dans les LAL)
Moins fréquent avec les formes pégylées
1% to 15 % (1)
Qu’avec les formes natives: 25-75 %
58% chez 410 enfants avec LAL (2)
Plus fréquent avec les protocoles moins intenses (69% vs 47%)
Presents chez 39% des patients sans aucun signe allergique clinical
50
1) Stock W et al. Leuk Lymphoma. 2011;52(12):2237–2253.
2) Douer D et al. Leukemia. 2012;26(11):2303–2309
51
Strategies pour éviter l’inactivation de l’asparaginase
Utilisation d’asparaginase pégylée (futur protocole)
Switch : E-coli aspa vers Erwinia asparaginase
systématique
Switch après
Detection des anticorps anti-aspa
Mesure de l’activité asparaginase +++
– Manière simple de détecter la présence d’anticorps neutralisant
– 48 h après la dernière injection d’aspa native
– 14 jours après l’injection d’aspa pégylée
52
Activité asparaginase
Préciser
Lymphome
NK
54
Nov 2011
55
SMILE : Blood Aug 2012
ORR : 78% ORR : 79%
ORR : 81%
Aspa-Met-Dex Blood Jan 2011 SMILE : JCO Nov 2011
SMILE /AspaMedDex
Molécule majeure : aspa (mais 20 % des patients réfractaires)
SMILE : toxicité importante limitant la délivrance de l’aspa et possible uniquement chez des patient en forme
AspaMedDex faisabilité excellente même chez des patients fragiles mais peut-être plus d’AC anti-aspa
56
Autre molécule efficace
Gemcitabine
Autre molécule efficace
Gemcitabine
Traitement moderne des lymphomes NK/T
Radiothérapie précoce si localisé: 50 grays ou 40 grays + cisplatyl
Protocole avec asparaginase et gemcitabine
Peg-asparaginase et/ou monitoring de l’activité asparaginase et switch des asparaginases
Virémie EBV pour monitorer la réponse
Survie globale de 161 patients traités en France
62
Traitements intensifs ?
HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR EXTRANODAL NK/T-CELL LYMPHOMA, NASAL-TYPE: THE JAPAN SOCIETY FOR HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION (JSHCT) LYMPHOMA WORKING PARTY Lugano 2011
64
65
62 pts
½ stade IV
Rôle des traitements intensifs
Avec Lucille Couronne (Necker)
Survie 171 patients , traitement intensif ou non
Survie 99 patients après RC1, traitement intensif ou
non
Traitement actuel en France
Maladies localisées:
Gemcitabine + Metho + Dex + e-coli aspa
Irradiation + cisplatine 30 mg/semaine
Gemcitabine + Metho+ Dex + aspa ?
En fonction de l’activité asparaginase 48 heures après la dernière injection d’asparaginase
si bonne: e-coli aspa
sinon: erwinia asparaginase
69
Traitement actuel en France
Maladies disséminées:
Gemcitabine + oxaliplatin + Metho + Dex + e-coli aspa puis
Gemcitabine + oxaliplatin + Metho + Dex + aspa ?
En fonction de l’activité asparaginase 48 hours après la dernière injection d’asparaginase
3 cycles puis ASCT ou 4ème cycle
Allogreffe ? ? Pour les patients en RP
70
Survie des patients naifs traités par MGAD ou MOGAD
23 patients I-II; n=16 III-IV n=7
Survie pour patients en rechute ou réfractaires
Etude rétrospective ; Won Seog Kim
179 patients
Chine, France, Singapour, Corée du sud, traités de 1997-2015
Traitement sans anthracyclines (Asparaginase et/ou Gemcitabine)
Survie pour patients en rechute ou réfractaires
L-Asp-containing regimen (n=63)
Others (n=67)
First use of L-Asp (n=31)
Rechallenge with L-Asp (n=32)
Traitements patients en rechute / réfractaires
Si protocole avec aspa efficace initialement et une seule aspa (Kidrolase) utilisée, protocole avec autre molécule (Erwiniase) ou même aspa si rechute tardive et pas de notion d’anticorps.
Protocole avec Gemcitabine si non utilisée initialement
Sinon autres traitements ….
Réponse pas très longue(3 mois)
30 to 70% des lymphomes NK/T CD30 +
Daratumumab
ANTI-PD1
Follow-up 6 mois (2-20) 5 pts en RC 2 pts PR décédés (sepsis et saignements)
Follow-up 6 mois (2-20) 5 pts en RC 2 pts PR décédés (sepsis et Saignements)
Conclusion
Les protocoles avec asparaginase ont transformé le pronostic des patients avec un lymphome NK, surtout dans les formes disséminées ou en rechute
Les progrès viendront de stratégies permettant d’éviter l’inactivation de l’asparaginase, de l’ajout de drogues ayant une synergie avec l’asparaginase ou de protocoles d’immunothérapies
82
Remerciements
Olivier Hermine et Lucille Couronne (Necker)
Laure Philippe (CHU Besançon)
Jean Feuillard, Nathalie Gachard et Sylvie Rogez (CHU Limoges)
Philippe Gaulard (Henri-Mondor) et Laurence de Leval (Genève)
LYSA-P
83
Nov 2014. Congrès société japonaise d’hématologie
84
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