Maladies de surcharge - Université de Montpellier

MaladiesdesurchargeDrVanessaSzablewski

1-Généralités• L’unedesmanifestationsdesanomaliesdumétabolismedescellulesest

l’accumulationdequantitéanormaledesubstancesvariées.Ilexiste3catégoriesdesubstancesaccumulées: 1-unconstituantcellulairenormalaccumuléenexcèscommel’eau,deslipides,desprotéinesetdeshydratesdecarbone 2-unesubstanceanormalesoitexogènecommeunesubstanceminéralevenantd’agentsinfectieux,soitendogènecommeleproduitd’unesynthèseoud’unmétabolismeanormaux 3-unpigment

• Cessubstancespeuvents’accumulerdemanièretransitoireoupermanente• Cessubstancespeuventêtresansdangeroutoxiquespourlescellules• Lasubstancedesurchargepeutêtrelocaliséedanslacellule(danslecytoplasme

oulenoyau)oudanslestissusendehorsdescellules• Danscertainscaslacelluleproduitellemêmelasubstanceanormaleetdans

d’autrescaselleaccumuleunesubstanceanormaleprovenantd’unprocessuspathologiquesituéàdistance

• Denombreuxprocessuspathologiquesaboutissentàunesurchargeetlaplupartpeuventêtreclassésen3typesprincipaux 1-unesubstancenormaleendogèneestproduiteenquantiténormaleouaugmentéemaislemétabolismen’estpasadapté.Unexempleestlastéatosehépatiqueavecl’accumulationintracellulairedetriglycérides. 2-unesubstanceendogènenormaleouanormales’accumuleenraisond’anomaliesgénétiquesouacquisesdesonmétabolisme,desonconditionnement,desontransportoudesonexcrétion.C’estlecasdesmaladiespardéficitgénétiqueenenzymesspécifiquesdumétabolismedeslipidesetdeshydratesdecarbones’accompagnantd’unesurchargecellulaireessentiellementauniveaudeslysosomes. 3-unesubstanceexogèneanormales’accumulecarlacellulenepossèdenilamachinerieenzymatiquepourladégradernelapossibilitédelatransporterailleurs.C’estlecasdesubstanceschimiquesnonmétabolisablescommelesilice.

1-1-LipidesLesprincipalesvariétésdelipidesquipeuvents’accumulerdanslescellulessont:triglycérides,cholestérol/estersdecholestéroletlesphospholipides

1-1-1-Stéatose• Letermestéatosedésignel’accumulationanormaledetriglycérides(TG)dansles

cellulesparenchymateuses.Elleestfréquemmentobservéedanslefoiecaril

s’agitduprincipalorganeimpliquédanslemétabolismelipidique.Cependantellepeutsurvenirégalementdanslecœur,lesmusclesetlesreins.

• DifférentsmécanismesentraînentuneaccumulationdeTGdanslefoie.Normalementlesacidesgras(AG)libresprovenantdesalimentsoudutissuadipeuxsonttransportésdansleshépatocytes.DanslefoieilssontestérifiésenTG,transformésencholestérolouphospholipidesouoxydésencorpscétoniques.PoursortirdeshépatocyteslesTGdoiventêtrecomplexésavecdesapoprotéinespourformerdeslipoprotéinesquipeuventcirculerdanslesang.L’accumulationenexcèsdeTGdansleshépatocytespeutêtrelaconséquenced’anomaliesauniveaudechacunedecesétapesdepuisl’entréedesAGjusqu’àlasortiedeslipoprotéines.

• Leretentissementdelastéatosedépenddescausesetdel’intensitédelasurcharge.Lorsqu’elleestmodéréeellepeutnepasretentirsurlefonctionnementcellulaire.

• Lastéatoseproprementditeestréversible

1-1-2-CholestéroletestersdecholestérolLemétabolismecellulaireducholestérolestétroitementcontrôlédetellesortequelaplupartdescellulesutilisentlecholestéroldanslasynthèsedesmembranescellulairessansqu’ilseproduised’accumulationintracellulaire.Cependantunesurchargeestobservéedanscertainesconditionspathologiquessetraduisantaumicroscopeparlaprésencedevacuolesintracellulaires.

• Athérosclérose:danslesplaquesd’athérosclérose,lescellulesmusculaireslissesetlesmacrophagesdel’intimadel’aorteetdesgrossesartèrescontiennentdesvacuoleslipidiques,constituéesenmajeurepartieparducholestéroletdesestersdecholestérol.Lescellulesontunaspectmousseux(cellulesspumeuses)etleuraccumulationdansl’intimaconstituedeslésionsdecouleurjaunecontenantunegrandequantitédecholestérolcaractéristiquesdel’athérosclérose.

• Xanthome/xanthélasma:l’accumulationintracellulairedecholestéroldanslesmacrophagesestunecaractéristiquedeshyperlipidémiesacquisesethéréditaires.Desamasdecellulesspumeusessontobservéesdansledermeetlestendonsformantdesmassespseudo-tumoralesappeléesxanthomesouxanthélasma(auniveaudespaupières)

• Inflammationetnécrose:dansl’inflammationetlenécrose,onobservefréquemmentdesmacrophagesspumeux,enrapportaveclaphagocytoseducholestérolprovenantdelamembranedescelluleslésées

• Cholestérolose:ils’agitdel’accumulationfocaledemacrophagessurchargésencholestéroldanslechoriondelavésiculebiliaire.Lescausesn’ensontpasconnues.

1-2-ProtéinesIlexistedifférentescausesdesurchargesprotéiques.Cesprotéinessonthabituellementvisiblessousformedegouttelettesarrondieséosinophiles,devacuolesoud’amasintracytoplasmiques.Enmicroscopieélectroniquelasurchargepeutapparaîtreamorphe,fibrillaireoucristalline.

• Parmilescausesdesurchargeprotéiquecertainessontévidentes.Unesurchargeseconstituelorsquelescapacitésdelacellulesontdépassées.C’estlecas: -desgouttelettesderéabsorptiondanslestubesrénauxproximaux.Cet

aspectestobservédanslesnéphropathiess’accompagnantd’uneprotéinurie.Danslerein,depetitesquantitésdeprotéinesfiltréesparlesglomérulessontnormalementréabsorbéesparpinocytosedansletubuleproximal.Lorsqu’ilexisteuneimportantefuiteprotéiquedanslefiltreglomérulaire,laréabsorptiondesprotéinesestaugmentée.Lesvésiculesdepinocytosefusionnentavecleslysosomespourconstituerlesphagolysosomesquiontl’aspectdegoutteletteshyalinesdecouleurrosedanslecytoplasmedescellulestubaires.Ceprocessusestréversible,silaprotéinuriediminuelesgouttelettesdeprotéinessontmétaboliséesetdisparaissent. -delasynthèseenexcèsd’uneprotéinenormale.Danslesplasmocytessynthétisantdesimmunoglobulines,leréticulumendoplasmiquesubitunedistensionconsidérableaboutissantàlaproductiondevolumineusesinclusionséosinophilesappeléescorpsdeRussel.

• Desanomaliesdeplissementdesprotéinespeuventégalementêtreàl’origined’unsurchargeprotéiquedansuncertainsnombresdemaladie.

1-3-Glycogène• Leglycogèneprésentdanslecytoplasmed’unecelluleestunesubstancede

réserveénergétiqueimmédiatementdisponible.• Unesurchargeintracellulairedeglycogèneestobservéechezlespatientsatteints

d’anomaliesdumétabolismeduglucoseetduglycogène.• Quelquessoientlesmanifestationscliniqueslesamasdeglycogèneseprésentent

sousformedevacuolesclairesdanslescytoplasmes.• LeglycogèneestcoloréenrosevioletparlePAS.• Lediabètesucréestleprincipalexempledumétabolismeduglucose.Danscette

pathologieleglycogèneestaccumulédanslescellulesépithélialesdutubulerénalcontournéproximalainsiquedansleshépatocytes,lescellulesdesîlotsdeLangerhansetlescellulesmusculairesducœur.

1-4-Pigmentslespigmentssontdessubstancescoloréesdontcertainssontdesconstituantsnormauxdescellules(parexemplelamélanine)alorsqued’autressontanormauxets’accumulentdanslescellulesdansdescirconstancesparticulières.Lespigmentspeuventêtreexogènesouendogènes

• Pigmentsexogènes.Lepigmentexogèneleplusfréquentestlecarboneoupoussièredecharbonpolluantl’airdetouteslesvilles.Lorsquelecarboneestinhaléilestcapturéparlesmacrophagesalvéolairespuistransportéverslesganglionsrégionauxparl’intermédiairedesvaisseauxlymphatiques.L’accumulationdecepigmentnoircitlestissuspulmonaires(anthracose)ainsiquelesganglionslymphatiques.Lestatouagessontunevariétédepigmentationexogènelocaliséedanslapeau.Lespigmentsintroduitsdanslapeausontphagocytésparlesmacrophagesdermiquesauseindesquelsilsdemeurentduranttoutelaviedusujettatoué.

• Pigmentsendogènes.Lalipofuscineestunpigmentinsolubleégalementdésignésouslenomdelipochromeetdepigmentd’usureoudevieillissement.Ellen’altèrepaslamorphologieoulefonctionnementdescellules.ILs’agitd’unpigmentlipidiquebrunquisurlescoupesapparaîtsurlaformedefinesgranulationsintra-cytoplasmiques.Onl’observedanslescellulesquisontlesiègedemodificationsrégressivesévolutivesnotammentauniveaudufoieetdu

cœurdusujetâgé.Lamélanineestunpigmentbrun-noirquiseformedanslesmélanocytes.L’hémosidérineestunpigmentbrun-jaunâtreoubrungranuleuxquidérivedel’hémoglobine.Ils’agitd’uneformedestockageduferdanslescellules.Leferestnormalementtransportépardesprotéinesspécifiqueslestransferrines.Danslescellulesileststockésousformecombinéeavecuneprotéinel’apoferritinepourconstituerdesmicellesdeferritine.Laferritineestunconstituantnormaldenombreusescellules.Quandilexisteuneaccumulationlocaleougénéraledefer,laferritineconstituedesgranulesd’hémosidérinequisontbienvisiblesenmicroscopieoptique.Ainsilepigmentd’hémosidérineestconstituéd’agrégatsdemicellesdeferritine.Uneaccumulationdefers’accompagned’uneaccumulationd’hémosidérineàl’intérieurdescellules.Labilirubineestleprincipalpigmentdelabile.Elleestdérivéedel’hémoglobinemaisnecontientpasdefer.L’ictèreestenrapportavecunexcèsdebilirubinecellulaireettissulaire.

2-Lesamyloses• Lasubstanceamyloïdeestunesubstanceprotéiquepathologiquequisedépose

entrelescellulesdediverstissusetd’organesavecunegrandevariétéd’expressionclinique.

• Enmicroscopieoptiqueetaveclescolorationsstandardslasubstanceamyloïdeseprésenteseprésentecommeunesubstanceextra-cellulaire,intra-tissulairehyalineéosinophileetamorphe.

• Pourdistinguerlasubstanceamyloïdedesautresdépôtshyalins(collagène,fibrine)onutiliselacolorationdeRougeCongo.

• Lesamylosessontunensembledemaladiecaractériséesparledépôtpathologiqueextra-cellulaire,intra-tissulairedesubstanceamyloïde.

• Ilexisteplusieursformesbiochimiquesd’amylose.• Lesdépôtsamyloïdessontsecondairesàdesprocessuspathogéniquesvariables

etdifférentsetparconséquentl’amylosenepeutpasêtreconsidéréecommeuneseulemaladie.Ils’agitdavantaged’ungroupedemaladieayantencommunlacapacitéd’aboutiraudépôtpathologiquedesubstanceamyloïde.Laremarquableorganisationphysiqueuniformedesprotéinesamyloïdesestaucœurdecetteuniformitémorphologique

2-1-Caractèresphysiquesdelasubstanceamyloïde• Enmicroscopieélectronique,lasubstanceamyloïdeestfaitedefibrillesnon

branchéesdelongueurindéterminéeayantundiamètrede7.5à10nm.Cetaspectestidentiquequelquesoitletyped’amylose.L’analysecristallographiqueaurayonXetlaspectroscopieinfrarougeontmisenévidenceuneconformationenfeuilletsβplissés.Cetteconformationestresponsabledel’affinitétinctorialeetdelabiréfringencedesdépôtsd’amylosepourleRougeCongo.

• Enplusdesfibrillesdesubstanceamyloïde,d’autrescomposantsmineurssonttoujoursprésents.CelaincluslasubstancesériquePamyloïde,desprotéoglycanesetdescoaminoglycanestrèssulfatés.Cessubstancesnonprotéiquessontconsidéréescommeprovenantdutissuconjonctifdanslequelsedéposentlesdépôtsd’amylose.

• Environ95%dumatérielamyloïdeestconstituédematérielprotéiquefibrillaire,les5%restantcorrespondentaucomposantPetauxautresglycoprotéines.

2-2-Propriétéscommunesdesamyloses• Unaspectéosinophile,anhiste,homogèneaprèscolorationstandardà

l’hématéine-éosine(HE).• UneaffinitétinctorialepourlacolorationspécialedeRougeCongoavecune

biréfringencevert-jauneenlumièrepolarisée• DespropriétésmétachromatiquesaveclacolorationdeCristalViolet(CV)• UnefluorescenceaprèscolorationparlathioflavineT• UnaspectmicrofibrillaireenmicroscopieélectroniqueME• UnestructuremoléculairedeprotéineorganiséeenfeuilletsBéta-plissés• Unerésistanceauxenzymesprotéolytiques(protéases)

2-3-Classificationsdesamyloses• Lesamylosessontclasséesselonlanaturechimiquedesfibrillesencatégorieset

nonenfonctiondessyndromescliniques.• L’amylosepeut-êtresystémique(généralisée),atteignantainsiplusieursorganes,

ouêtrelocaliséequandlesdépôtsnetouchentqu’unseulorgane.• Parmilaquinzainedeformesdistinctesbiochimiquementdeprotéinesamyloïdes

identifiées,5sontlesplusfréquentes -LaprotéineAL(chaînelégèreamyloïde)quidérivedesplasmocytesetcontientdeschaîneslégèresd’immunoglobulines. -LaprotéineAA(associéeàl’amylose),protéinesynthétiséeparlefoiedanslecontexted’inflammationchronique. -Latransthyrétine(TTR)estuneprotéinesériquenormalequitransportelathyroxineetlerétinolégalementappeléepré-albuminecarsituéejusteavantl’albuminedanslesélectrophorèsessériques.UneformemutantedelaTTRsedéposeaucoursd’affectionsgénétiquesappeléesneuropathiesamyloïdesfamiliales.LaTTRamyloïde(ATTR)quisedéposedanslestissusnediffèredelaTTRnormalequeparunseulacideaminé.LaTTRnonmutépeutsedéposerdanslecoeurdecertainssujetsâgés(amylosesénile)maisdanscecaslamoléculeTTRestnormale. -Laprotéineβ-amyloïdeestresponsabledel’amyloseAβ.LasubstanceamyloïdeAβestretrouvéedansleslésionscérébralesdelamaladied’Alzheimer.LaprotéineAβdérived’uneglycoprotéinetransmembranaireplusgrandeappeléeprotéine-amyloïde-précurseur(PAP). -Laβ2microglobulineestuneprotéinesériquenormalequiaétéidentifiéecommeunesous-unitéfibrillaireamyloïde(Aβ2m)aucoursdel’amylosequipeutapparaîtrechezleshémodialysésaulongcours.LesfibresAβ2msontstructuralementsemblablesàlaprotéineβ2mnormale.

• Enplusdecequiprécède,lesdépôtsamyloïdespeuventdériverdediversprécurseurscommedeshormones(procalcitonine)

Classificationdesamyloses

2-4-AmyloseAL• Ils’agitdel’amyloselaplusfréquente• C’estuneamyloseacquise,nonhéréditaire• Elleinfiltrelesreins,lefoie,lecœur,letubedigestifetletissusouscutané• Elleestenrapportavecunesécrétionanormaledechaîneslégères

d’Immunoglobulinesmonoclonalesliéeàuneproliférationclonalesdeplasmocytes

2-5-AmyloseAA• Cettecatégorieétaitauparavantconsidéréecomme«amylosesecondaire»car

secondaireàl‘étatinflammatoireauquelelleestassociée.• PrincipalescausesdesamylosesAA:

Polyarthriterhumatoïde Spondylarthriteankylosante Rhumatismepsoriasiques MaladiedeCrohn Maladiepériodique Ostéomyélitechronique,abcèsrécidivantsetinfectionschroniques MaladiedeHodgkin Tuberculose

• Elleinfiltreprincipalementlesreins,lefoie,larateetlessurrénales

2-6-Autresamyloses• AmylosehéréditaireàTTR

-Tropismepourlesystèmenerveuxpériphérique -Transmissionautosomiquedominante

• AmylosesénileàTTR -AmylosefaitededépôtsnormauxdeTTR -Dépôtdiffusdesubstanceamyloïdechezlessujetsâgés(habituellementaucoursdelaseptièmeouhuitièmedécennie). -Atteinteprépondéranteducœur. -Lespatientsatteintsprésententunecardiomyopathierestrictiveetunearythmie

• Amylosedeshémodialysés -Lespatientshémodialyséschroniquesenraisond’uneinsuffisancerénaledéveloppentuneamylosedueàdesdépôtsdeβ-microglobuline

2-7-DiagnosticdesamylosesLediagnosticdesamylosesestundiagnostichistopathologiqueetreposesurlamiseenévidencedesdépôtsamyloïdessurdesbiopsies

2-7-1-Sitebiopsiqueetsensibilité

• Selonlesitedelabiopsieilyaplusoumoinsdechancederetrouverdesdépôtsamyloïdes

• Uneponctionbiopsierénalen’estindiquéequ’encasd’atteinterénaleetdeprotéinurie

2-7-2-Méthodediagnostique• Lacolorationstandardàl’hématéineéosine(HE)retrouvedesdépôtsanhistes,

éosinophilesextra-cellulaireslocalisésdansletissuconjonctifdesorganesouparenchymes

• LacolorationspécialedeRougeCongocoloreenrougeâtrelesdépôtsamyloïdesenlumièreblanche.

• EnlumièrepolariséelasubstanceamyloïdecoloréeparleRougeCongoprésenteunebiréfringencejaune-verte

AmylosehépatiquecolorationHE:lesdépôtsd’amyloseapparaissentsousformededépôtséosinophiles(flèche)

ColorationauRougeCongo:lesdépôtsd’amyloseapparaissentrougeâtreenlumièreblancheetmontrentunebiréfringencevert-jauneenlumièrepolarisée

Rouge Congo et lumière polarisée

2-7-3-Typagedel’amylose• Unefoislediagnosticd’amyloseétablitilfauttyperlesdépôtsd’amyloseafinde

classerlamaladie• Letypagedel’amylosesefaitàl’aided’anticorps(AC)dirigéscontreles

principalesprotéinesàl’originedesdépôts ACanti-chaînelégèreLambda(L) ACanti-chaînelégèreKappa(K) ACanti-ProtéineSAA ACanti-B2microglobuline ACanti-transthyrétine

• Letypagepeutsefairesoitpartechniqued’immunohistochimiesurcoupesdeparaffine,soitpartechniqued’immunofluorescencesurtissufraiscongelé

3-Lastéatosehépatique

3-1-Anomaliedumétabolismelipidique

Lipides Cause(s) Clinique Lésionhistologique

Triglycérides ObésitéDiabèteAlcoolToxiques

Hépatomégalie Stéatosemacroetmicrovésiculaire

Cholestérol Hypercholestérolémie XanthomesXanthélasma

Histiocytesspumeux

3-2-Lastéatose:généralités• Ellecorrespondàl’accumulationintracellulaireanormaledetriglycérides• Elleestfréquemmentobservéedansleshépatocytes,fortementimpliquésdansle

métabolismelipidique:stéatosehépatocytaire.• Lastéatosehépatocytaireestla1èrecaused’anomaliedubilanbiologique

hépatique(augmentationdutauxdetransaminasesoudegammaGTdanslesang)

• Elleestprincipalementliéeàl’obésité,audiabèteetàl’alcool

3-3-Lastéatose:aspectsmacroscopiques• Hépatomégalie• Foiedeconsistancemolle• Foiedecouleurjaune• Foiecomparableàun«foiegras»:laisseàlacoupeuneempreintegraisseuse

3-4-Lastéatose:aspectsmicroscopiques• Enmicroscopieoptique,lepremiersignedelastéatoseestlaprésencedepetites

vacuolescytoplasmiquesautourdunoyaudeshépatocytes(stéatosemicro-vésiculaireoumicro-vacuolaire)

• Lorsquelastéatoseprogresselesvacuolesfusionnentformantdesvacuolesplusvolumineusesquirefoulentlenoyauenpériphériedelacellule(stéatosemacro-vésiculaireoumacro-vacuolaire

• LesvacuolesapparaissentsouslaformedevacuoleoptiquementvidecarlesTGcontenusdanscesvacuolesontétédissoutslorsduprocessusdedéparaffinage(passagedansletoluène).

Stéatosemacrovacuolaire Stéatosemicrovacuolaire

• Pourpouvoirvisualiserlesgraissesleprélèvementdoitêtreadresséaulaboratoireàl’étatfraisoùilseracongeléetcoupéaucryostatpuiscolorépar

descolorationsspéciales(leNoirSoudanetl’Oiled-Oouhuilerouge)quicolorentleslipidesenrougeorangé.

ColorationdeNoirSoudan

3-5-Stéatose:histoirenaturelle

• Lesyndromemétaboliquefavoriselastéatosehépatique• Lastéatosehépatiquepeutsecompliquerdestéato-hépatitequiassociedes

lésionsdestéatoseàdeslésionsinflammatoire(hépatite).OnparledeNASH(nonalcoholicsteato-hepatitisoustéato-hépatitenonalcoolique).Danscetypedelésionsenplusdelastéatoseonobserveuneballonisationhépatocytaireetuninfiltratinflammatoireàprédominancedelymphocytes

• LaNASHpeutsecompliquerd’unefibroseparenchymateusedontlestadeultimeestlacirrhose

• Lacirrhosepeutsecompliquerd’uncarcinomehépatocellulaire

4-Surchargeenfer:leshémosidéroses

4-1-Définitions-généralités• L’hémosidérineestunpigmentbrun-jaunâtreoubrungranuleuxquidérivede

l’hémoglobine.Ils’agitd’uneformedestockageduferdanslescellules.• Leferestnormalementtransportépardesprotéinesspécifiquesles

transferrines.• Danslescellulesileststockésousformecombinéeavecuneprotéine

l’apoferritinepourconstituerdesmicellesdeferritine.• Laferritineestunconstituantnormaldenombreusescellules.Quandilexisteune

accumulationlocaleougénéraledefer,laferritineconstituedesgranulesd’hémosidérinequisontbienvisiblesenmicroscopieoptique.Ainsilepigmentd’hémosidérineestconstituéd’agrégatsdemicellesdeferritine.

• Uneaccumulationdefers’accompagned’uneaccumulationd’hémosidérineàl’intérieurdescellules

• Al’étatnormalonpeutobserverdespetitesquantitésd’hémosidérinedanslesmacrophages(alorsappeléssidérophages)delamoelleosseuse,delarate,dufoie,cesorganesparticipantsactivementàladégradationdesglobulesrouges.

• Uneaccumulationdefers’accompagned’uneaccumulationd’hémosidérineàl’intérieurdescellules.Cetteaccumulationpeutêtrelocaleougénéralisée.

• Lesaccumulationslocalesdeferetd’hémosidérinepeuventêtrelaconséquenced’hémorragiesmacroscopiquesoudemultipleshémorragiesmicroscopiquesenrapportavecunecongestionvasculaireintense.Lemeilleurexempled’hémosidéroselocaliséestle«bleu»d’originetraumatique.Alasuitedel’hémorragielocale,lazoneléséeestd’aborddecouleurbleu-rouge.Lorsqueleshématiessontlysées,l’hémoglobinesetransformeenhémosidérine.Lesmacrophagesjouentunepartactivedansleprocessusenphagocytantlesdébrisd’hématiesetleursenzymeslysosomialestransformentl’hémoglobineenhémosidérineenpassantparsdiversesétapesdepigmentsintermédiaires.C’estlaprésencedecesdifférentspigments,decouleurvariée,quiexpliquelesvariationsdeteintedelazonetraumatique.Lacouleurinitialebleu-rougedel’hémoglobinesetransformee,différentesteintesbleu-vert,enrapportaveclabiliverdine(bileverte),puisdebilirubine(bilerouge).Finalementlapartieferriquedel’hémoglobines’accumulesousformed’hémosidérinedecouleurjaunedorée.

• Danslecasd’unesurchargegénéraliséeenfer,quellesqu’ensoientlescauses,l’hémosidérinesedéposedansdiversorganesettissus;c’estsequ’onappellel’hémosidérosegénéralisée.Ellepeutêtredue(1)àuneaugmentationdel’absorptiondeferalimentaire,(2)àuneanomaliedel’utilisationdufer,(3)àuneanémiehémolytique,(4)àdestransfusionsrépétées,leshématiestransfuséesconstituantunapportexogèneenfer

• Danslaplupartdescasd’hémosidérosegénéraliséelepigmentn’entrainepasdelésiondescellulesparenchymateuseoud’altérationsdeleurfonction.Cependantdansunemaladiegénétiqueappeléel’hémochromatose,l’accumulationdeferdansleshépatocytesentrainedeslésionshépatiquesavecfibrosepuiscirrhose.

4-2-Caractéristiqueshistologiquesdel’hémosidérose• Encolorationstandardàl’hématéineéosinelespigmentsd’hémosidérine

apparaissentsouslaformedegranulationsbrun-ocre

• LacolorationspécialedePerlscolorel’hémosidérineenbleu

• LBA(liquidedelavagepourunehémorragieintra-alvéolaire• Présencedenombreuxsidérophages(macrophagesrenfermantdespigmentsd‘hémosidérine)• ScoredeGolde

• Etablisur100macrophages• Scorede0à4àchaquecelluleenfonctiondelaquantitéd’hémosidérine• Valeurnormale>20• >100:hémorragieintra-alvéolaire

Hémosidéroseganglionnaire

4-3-Classificationdeshémosidéroses

Ondistingue:

• Leshémosidéroseslocaliséessecondaireàunehémorragiemacroscopiqueoudemultipleshémorragiesmicroscopiques

• Leshémosidérosesgénéraliséesoudiffuses• Leshémosidérosesgénéraliséesoudiffusespeuventêtre

-primitives:ils’agitdel’hémochromatosegénétique, -secondaires:enrapportavecuneabsorptionaugmentéedeferauniveaududuodénum,unedestructionexagéréedesglobulesrouges(hémolyseschroniques),destransfusionsrépétées.

4-4-HémochromatosegénétiqueC’estunehémosidérosegénéraliséeprimitive

4-4-1-Hémochromatosegénétique:généralités• C’estla1èremaladiegénétiqueenFrance,avecuneincidenceestiméeà3/1000

naissances• Maladiehéréditairegénétique.• Hyper-absorptiondeferparl’intestinentraînantsonaccumulationdans

l’organisme:cetteaccumulationdeferdanslescellulesaboutitàleurdestructionetàunefibrose.

• Manifestationscliniquestardives(>40ans)liéesauretentissementdelasurchargeenferquisemetenplacelentement.

• Dufaitdespertesmenstruellesetdesgrossessesquifontperdrebeaucoupdefer,lamaladies’exprimeplustardivementetmoinssévèrementchezlesfemmesquechezleshommes

4-4-1-Hémochromatosegénétique:aspectsgénétiques• MutationgèneHFEdansplusde95%descas

o Codepouruneprotéineducomplexemajeurd’histocompatibilitédelaclasseIHLA

o MutationC282Y§ Remplacementenposition282d’unecystéineparunetyrosine§ Transmissionautosomiquedominante§ Pénétranceincomplète§ Expressivitévariable

4-4-1-Hémochromatosegénétique:aspectscliniques• Accumulationsprogressivesdeferdanslefoie,lecœuretlestissusendocrines

o Premierssymptômes§ Chezl’hommeentre40et50ans§ Chezlafemmeaprèslaménopause

• Signesaudiagnostic(stadeprécoce):o Règledes3A

§ Asthénieinexpliquée§ Arthralgie§ Anomaliedubilanhépatique

• Atteintehépatiqueo ElévationdesenzymeshépatiquesprédominantsurlesALATo Hépatomégalieo Complications

§ Cirrhose§ Carcinomehépato-cellulaire

o Cirrhoseetsescomplications § Responsablede90%desdécès

• Atteintecardiaqueo Cardiopathiedilatéeo Fibrillationauriculaireo Risquedemortsubite

• Atteinteendocrinienneo Diabète

§ Paraccumulationpancréatiquedefero Hypogonadisme

§ Paraccumulationdeferdansl’hypophyse§ Impuissance§ Aménorrhée§ Pertedelalibido

• Atteintearticulaireo Arthritechroniquedes2èet3èMCP(poignéedemaindouloureuse)

• Atteintecutanée

o Colorationgrisâtredestéguments• Autressignes

o Asthénieo Amaigrissement

4-4-1-Hémochromatosegénétique:diagnostic• Suspicioncliniqueoubiologique(bilanhépatiqueperturbé)

o Bilanbiochimique§ Coefficientdesaturationdelatransferrine(CS-Tf)augmenté:>45%§ Ferritinémieélevée:>200-300μg/L

o RecherchemutationC282Yo Biopsiehépatique

• Dépistagefamilialo Apparentéaupremierdegré

4-4-1-Hémochromatosegénétique:complicationshépatiques• Hépatomégalie• Cirrhose• Carcinomehépato-cellulaire(CHC)