Mémoire, cognition et vieillissement · s'agrègent dans les neurones de la région...

Mémoire, cognition et vieillissement

Professeur P. JouannyService de Médecine Gériatrique

CMRR de PicardieCHU d’Amiens

Vieillissement et cerveau

� Vieillissement « normal »� définition statistique : performance de la majorité des

sujets d ’une tranche d’âge.

� Vieillissement pathologique : � définition médicale ; sémiologie des patients.

� Vieillissement optimal � performances cognitives identiques aux sujets jeunes.

� Vieillissement réussi (successful aging)� optimisation du vieillissement d’un point de vue personnel

et social

Modifications du cerveau associées à l’âge

� Trois sources : � processus du vieillissement normal� retentissement sur le cerveau des pathologies

� vasculaires ou dégénératives� pouvant être infra-cliniques

� retentissement cérébral du vieillissement d ’autres organes� modifications hormonales� sensorielles, circulatoires, respiratoires...

Vieillissement cérébral

� Macroscopique � perte en taille et en poids :

� - 2 % /décennie après 50/60 ans� entre 20 et 90 ans : - 200 g (- 15 %)

� par atrophie cérébrale� grande variabilité interindividuelle� plasticité neuronale compensatrice ? � scanner

� dilatation des ventricules� dilatation des sillons corticaux

Imagerie du « cerveau âgé »

� Atrophie corticale� Élargissement ventriculaire� Anomalies de la substance blanche� Anomalies de la substance grise

Manolio et al. Stroke 1994; 25:1109-1115

2

5

3

8

4

76

1

Cotation de la taille des ventricules : 0 à 9.

Élargissement ventriculaire

2

5

3

8

4

76

1

Cotation de l’élargissement des sillons : 0 à 9

Élargissement des sillons

Manolio et al. Stroke 1994; 25:1109-1115

IRM et vieillissement

IRM : « OBNI »

Vieillissement cérébral

� Microscopique � perte neuronale

� variables selon topographie� perte de myéline

� région à myélinisation tardive � cortex associatif et limbique

� discutée récemment

Vieillissement cérébral� Microscopique

� dégénérescence neurofibrillaire (DNF)� présence de filaments hélicoïdaux appariés

� anormaux : PHF� rare entre 55 et 70 ans� constant après 70 ans� Cortex entorhinal

� plaques amyloïde (PS)� centre homogène de substance amyloïde� couronne filamenteuse :

� terminaisons nerveuses et neurogliales altérées� âge d’apparition variable� répercussion cognitive clinique selon topographie

� maximum si aire temporale 20 envahie� minimum si cortex entorhinal et hippocampe

� Signification clinico-pathologique

DNF et vieillissement

� Tous les sujets de plus de 75 ans présentent des DNF au minimum dans le cortex transentorhinal et souvent dans le cortex entorhinal et l’hippocampe (stade 1-2-3 de Delacourte)

� Au cours de la MA, progression lente progressive et inéluctable toujours selon le même trajet� Début cortex transentorhinal, puis entorhinal� Hippocampe� Lobe temporal et finalement les aires associatives

� Il n’y a pas d’extension sans oligomères d’Aβ

Vieillissement et tau pathologique� Au cours du vieillissement cérébral,

� les protéines tau pathologiques � s'agrègent dans les neurones de la région hippocampique� relativement rare à 70 ans � toujours observé vers l‘âge de 75 ans

� Les régions touchées sont � le cortex transentorhinal (stade 1)� le cortex entorhinal (stade 2) � puis l'hippocampe (stade 3)

� Ce processus de dégénérescence peut se manifester sans dépôts de substance amyloïde � processus lié à l‘âge et non à la maladie d'Alzheimer

� La région hippocampique est une région vulnérable, particulièrement affectée au cours du vieillissement

Limites entre vieillissement et maladie d ’Alzheimer

D é gé néres ce nc e neu ro fibril l aire P laqu es am ylo ïde s Stru ctu re V ieilliss em ent

no rm al M ala die

d’Al zh eim er V ieill iss em ent

no rm al M ala die

d’Al zh eim er

H ip po ca m pe et co rtex e nto rhi nal

++

+++

+ /-

+++

G yru s parahip po ca m pal

+ +++ + /- ++

A m yg d ale + +++ + /- +++

N éo co rte x +/- ++ + /- +++

N o yau x gris +/- ++ + /- ++

Limites : - DNF pas dans les types de lésions dans leur répartition- plaques amyloïdes : toujours pathologiques

MA aux premiers stades� Au cours du vieillissement cérébral,

� les protéines tau pathologiques s'agrègent systématiquement dans les neurones de la région hippocampique

� Simultanément, un autre processus dégénératif peut se rajouter, � qui correspond à un dysfonctionnement du métabolisme de la protéine APP (# maladie d'Alzheimer)

� altération qui pèse sur l'ensemble du tissu cérébral, � la protéine APP étant présente dans tous les types cellulaires (neurones, astrocytes, cellules endothéliales,..)

du cerveau. � accumulation du peptide Abéta, qui est peut-être neurotoxique

� Etant donné que la région hippocampique est vulnérable au cours du vieillissement cérébral, le fardeau de l'APP va � peser en priorité sur cette région � intensifier le processus de dégénérescence neurofibrillaire (DNF) en place

� De ce fait, la DNF va alors progresser dans la région corticale voisine (en terme de connections) : � le cortex temporal, et plus précisément le pôle temporal � Ensuite, cette progression va continuer et gagner les autres régions temporales, en suivant les connections

neuronales � Jusqu'au stade 6, il peut y avoir un processus de compensation par les neurones encore fonctionnels, ce qui

fait que les manifestations cliniques pourront être relativement discrètes

Apoptose

Activation micro et astrogliale

Inflammation

Augmentation production Aβ

Hyperphosphorylationprotéine Tau

Déficits en neuromédiateurs

APOEMutations

APP et présinilineDysfonction mitochondriale

� Homéostasie Ca++

Approche thérapeutique actuelle

Future stratégiesthérapeutiques

Vieillissement

Stress oxydatif

Altérations synaptiques

Dégénérescence neuronale

Mort neuronale

Dysfonction cognitive

hypercholestérolémie

Vieillissement cérébral

� neurochimie� neurotransmetteurs

� système cholinergique : faible� corrélation déficit choline-acétyl-transférase hippocampique et

déficit mnésique

� système dopaminergique : plus marqué (3 à 5 % par décade)� expliquant le vieillissement moteur� les troubles de la vigilance, la mémoire, l’humeur

� autres : peu modifiés� activité synaptique : diminuée

� appauvrissement du langage neuronal� majoration dégradation de la neurotransmission

Vieillissement cérébral

� Neurophysiologie � débit sanguin cérébral

� baisse quantitativement limitée� controversée� conséquence du vieillissement

� activité électrique (EEG) : � activité ralentie : hémisphère gauche� diminution réactivité aux stimulations� pseudo-foyers fréquences lentes : temporaux gauches

Évaluation des fonctions cognitives

� Fonctions cognitives : � ensemble des fonctions mentales ou intellectuelles,

� contribuant au fonctionnement mental, � alimentées par les apports perceptifs extrinsèques et

intrinsèques.� comportement adapté, finalisé� ---> vie relationnelle et sociale� interrelation étroite avec les fonctions affectives

� Mise en jeu : � des structures cérébrales les plus évoluées, complexes� surtout :

� les cortex associatifs et les structures sous-corticales � impliquées dans le comportement.

La plainte mnésique� Âge et plainte mnésique

� ce dont le patient se plaint� 60 % des > 65 ans

� 50 % après 50 ans� 75 % après 80 ans

� 18 % l’expriment et Cs� Déficit mnésique et cognitif

� ce que je mesure� 4.3 % ont un sd démentiel� 3 % ont une M Alzheimer

La plainte cognitive :

Tableau 1 : Distribution des plaintes mnésiques selon l’âgeCutler SJ & Grams AE (1989)

Avez-vous ressenti des difficultéspour vous rappeler des choses ? (%)

n Fréquence par rapport àl’année antérieure

Souvent Parfois Rarement Jamais + souvent Pareil/ -

55 - 59 9,7 34 23,8 32,5 2119 12,8 87,2

60 - 64 12 36,5 21 30,5 2107 15,6 84,4

65 - 69 13,6 40,2 20 26,2 3663 15,9 84,1

70 – 74 16,8 39,9 19,4 23,9 2894 18 82

75 - 79 19,1 41,6 15,2 24,1 2094 21,5 78,5

80 – 84 23,6 38,4 16,8 21,2 1101 24,3 75,7

85 - 89 22,7 39,8 17,7 20 586 26,6 73,4

Plainte mnésique & incidence d’un Sd démentiel (PAQUID)

N° Groupe Trouble mnésique ressenti

Trouble mnésique exprimé

Performances aux tests

Incidence de démence en personne - année

1 - - Normales 0,36%

2 - - Basses 0,96%

3 + - Normales 0,33%

4 + - Basses 2,45%

5 + + Normales 1,45%

6 + + Basses 3,64%

Plainte mnésique et risque de MA� Pas de trouble ressenti incidence OR p

� performances normales (413) 0,36 1.0� performances basses (176) 0,96 1.56 0.49

� Trouble ressenti, non exprimé� performances normales (401) 0,33 0.52 0.38� performances basses (280) 2,45 3.84 0.009

� Trouble ressenti et exprimé� performances normales (124) 1,42 3.26 0.05� performances basses (109) 3,64 6.09 0.001

D’après Paquid

� BENIGN SENESCENT FORGETFULNESS

� AGE ASSOCIATED COGNITIVE DECLINE

� QUESTIONABLE DEMENTIA

� AGE CONSISTANT MEMORY IMPAIRMENT

� AGE RELATED COGNITIVE DECLINE

� LATE LIFE FORGETFULNESS

� MILD NEUROCOGNITIVE DECLINE

� MILD COGNITIVE IMPAIRMENT

KRAL

� Oubli bénin : � déficit léger, informations accessibles à d'autres

moments, non aggravatif.

� Oubli malin : � syndrome amnésique typique, aggravatif

AAMI : Critères

� Patient de 50 ans� plainte mnésique isolée, non dément� Performances inférieures aux sujets jeunes� Évolution progressive� Élimination des autres causes

Prévalence du déclin cognitif selon l’âge

39

50

62

81

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

50-59 ans 60-69 ans 70-79 ans > 80 ans

Performances inférieures d’au moins 1 écart-type à la normes des jeunes adultes

AAMI : critiques

� Population hétérogène

� Comparaison aux sujets jeunes

Mémoire et statistique

� Distribution gaussienne de la population� est normal ce qui se rencontre dans la majorité

des cas

m -1σ m m+1σ

MAMA NxNx

Age Related Cognitive Decline

� gène dans la vie quotidienne � par oubli des noms propres, des chiffres, � des détails récents

� le sujet recherche ses clefs, ses lunettes� émergence brutale de l’information

� après arrêt de la recherche

� mais� les faits importants restent mémorisés

� et la vie sociale est peu affectée

Plaintes mnésiques banales et « suspectes »� Plaintes mnésiques banales

� j ’ai du mal à me souvenir des numéros de téléphone

� je pose mes lunettes (mes clefs, mon portefeuille, des papiers) et j ’oublie où elles sont

� j ’ai besoins d ’une liste écrite pour faire mes courses

� j ’oublie en cours de route des courses que j ’avais prévu de faire

� j ’oublie aussitôt le nom des gens que l ’on me présente

� Plaintes mnésiques suspectes� j ’ai du mal à fixer mon

attention sur ce que je lis� j ’ai besoin de me faire répéter

plusieurs fois des consignes� j ’oublie aussitôt ce que les

gens me disent� je perds le fil de mes idées

quand je parle avec quelqu’un� j ’ai du mal à raconter une

émission que je viens de voir àla télévision

� j ’ai l ’impression d ’avoir la tête vide

MCI : définition d’après Petersen 1995

� Plainte mnésique du patient et de l’entourage� fonctionnement cognitif global normal� Préservation des activités quotidiennes� Déficit mnésique par rapport à l’âge et le

niveau culturel (-1,5 DS)� Pas de démence� CDR = 0.5

Vieillissement et MCI : définitions variables

MCI : Flicke 1991, CIM10 1992, Petersen 1995

Vieillissementnormal

Syndromedémentiel

MCI

MMS = 21-27GDS = 2-3CDR = 0.5

Oubli bénin AAMIAACDARCD

Oubli malinPossible dementia prodromeMild neurocognitive disorder

MMS = 19/20-26GDS = 3

CDR = 0.5-1

MMS = 24-30GDS = 1-2CDR = 0.5

Évolution clinique

Sévérité Définition Evolution naturellevers la MAlzheimer

GDS 1/CDR 0 < 2 %

GDS 2 5,1 % (Hanninen 1995)

GDS 3/CDR 0,5 41,3 % (Devenind 1997)

Population âgée générale

AAMI

MCI

24 % (Thieney 1996)

55 % (Petersen 1995)

69 % (Rubin 1999)

1 an

3,5 ans

2 ans

2,5 ans

4,5 ans

7 ans

Hétérogénéité

du vie

illissement normal

MA préclin

ique ?

Limites des échelles cliniques

Vieillissementnormal

MCIMaladie

d’Alzheimer

CDR 0.5

GDS

2 3

Adapté de Arch Neurol 2000

Typologie du vieillissement mnésique

Âge et mémoire

� Mémoire épisodique : � la + atteinte (dès 30 à 50 ans)� Déficit des stratégies lors de l ’encodage :

� � mécanismes perceptifs� � mécanismes auto-initiés estampillage spatio-

temporel, fabrication images mentales, ttt sémantique)

� Altération de la restitution avec dissociation RL / RI ou Reconnaissance (toujours facilitée par les indices et la reconnaissance +++++)

� Sensibilité aux interférences pro-actives

Âge et mémoire

� Mémoire sémantique :� préservée (organisation)� mais avec difficultés d’accès au stock sémantique

� exploitation moins efficaces des connaissances :� précision moindre du langage� encodage profond des informations moins efficaces

� Mémoire procédurale est intacte � mais l’acquisition de nouvelles procédures

nécessite plus de temps

Âge et mémoire

� atteinte inégale� mémoire immédiate intacte� mémoire épisodique : légèrement touchée

� moins précise, fragmentée� souvenirs dépendant du contexte affectif

� mémoire sémantique : respectée� mémoire de travail : un peu altérée

� apprentissage � plus long � nécessitant des répétitions

Age et fonctions cognitives

� après 70 ans� langage :

� imprécision dans le choix des termes� altération de la compréhension complexe

� abstraction� après 80 ans

� orientation : � temporelle, parfois hésitante� spatiale : intacte

� habiletés visuo-spatiales� Influence du CSP et de l’état perceptif sensoriel

La figure de Rey

Âge et habiletés visuospatiales

� Difficultés pour :� copie de figures tridimensionnelles� identification de figures superposées ou de dessins

incomplets d’objets familiers� épreuves de rotation spatiale

� Mais � la copie de figures géométriques bidimensionnelles, � le test de horloge � et la reproduction de gestes avec ou sans signification � sont normalement préservés.

� Influence du CSP et de l’état perceptif sensoriel

Âge et attention

� L’attention sélective (cingulum) :� Dirigée �

� � pour tâches simples automatiques vers 65-74 ans� � � pour tâches complexes ou nouvelles dès 50 ans

� Partagée ���

� même si pas de presbyacousie

� L’attention soutenue (Cx Préf Dt & Pariétaux)� atteinte modérée

Âge et fonctions exécutives

� Le plus haut niveau de supervision dans la hiérarchie des processus cognitifs

� Réponses concrètes > abstraites � épreuves de similitudes

� � flexibilité mentale (TMT B)� � pouvoir d’inhibition (Stroop)

� Mais � Résolution des problèmes quotidiens +++

Age et fonctionnement cognitif

� Habituellement conservées : � intelligence globale, � stock lexical� capacité de

comparaison, de confrontation avec expériences antérieures

� Susceptibles de diminuer : � Attention sélective� Attention partage� raisonnement inductif� mémoire d’acquisition ou

d’apprentissage� capacités d’abstraction� vitesse d’exécution et de

réponse

Age et fonctions cognitives

� Le vieillissement cognitif� atteint l’intelligence fluide, adaptative

� qui permet la performance � et l’adaptation aux situations nouvelles

� respecte l’intelligence cristalline� qui reflète l’expérience, le bon sens, la culture…

� l’autonomie de vie reste préservée � mais devient plus précaire et plus fragile � par la perte des capacités d’adaptation

Physiopathologie

RRééserves cognitives 100 %serves cognitives 100 %

20 ans20 ans 100 ans100 ans

Seuil de Seuil de ddéécompensationcompensation

DDééficit cognitif pathologiqueficit cognitif pathologique

Facteurs aigus deFacteurs aigus deddéécompensationcompensation

Vieillissement Vieillissement primaireprimaire

PathologiesPathologiescognitivescognitives

DDééconditionnement conditionnement psychiquepsychique

Age et fonctions cognitives

� Grande variabilité inter-individuelle : � grande inégalité des performances, fonction

� niveau intellectuel : entretien des capacités� altération sensorielle : visuelle ou auditive

� altérations des perceptions, des traces mnésiques� répercussion sociales et réduction des afférences

� anxiété : perturbe l’attention� démotivation, dépression latente

� certains médicaments� tranquillisants, somnifères +++

� toute pathologie chronique surajoutée� démotivation, réduction des stimulations

Modifications psychoaffectives

� Modifications de l’identité et de l’estime de soi� Signification de la plainte mnésique

� déterminants cognitifs� déterminants sociaux

� modification du rôle : jeunisme/âgisme

� départ des enfants, retraite� « normes » de la société

� déterminants psychologiques� blessures narcissiques� perte d ’autonomie et diminution activité cognitive et sociale

Déterminants de la plainte mnésique

Facteurs sociauxévènements vitaux,

Changement de rôle, de motivation

Solitude

Perturbation d ’identitéBaisse de l ’estime de soi

Stéréotypes négatifs(externalisation du locus of control)

Diminution de l ’activité

Plainte mnésique

Baisse self-efficacy

Diminution des ressources

cognitives

Diminution des performances

Facteurs biologiques

Santégénérale

PersonnalitéDépression

AnxiétéFacteurs

psychologiques

Age et fonctions cognitives

� Grande variabilité inter-individuelle : � du grand vieillard très performant

� aux capacités mnésiques et intellectuelles exceptionnelles

� conservant une vie relationnelle riche et active

� des jeunes retraités démobilisés� présentant une presbymnésie précoce

Prévention du vieillissement cognitif� justifiée car :

� plasticité cérébrale, multiplicité des facteurs� réponses possibles :

� Dépister et supprimer les « bourreaux du cerveau » :� HTA, diabète, hypercholestérolémie, tabac, excès d’alcool

� Assurer un bon fonctionnement des organes sensoriels� Activité physique� Entretenir ses fonctions intellectuelles

� préférer les loisirs collectifs� lutter contre l’isolement social

� Éviter le stress chronique� lorsque la plainte mnésique apparaît

� réentraînement de la mémoire� drogues promnésiantes : pas de preuve