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Nouveaux développements en recherche sur le VHC et leurs 

répercussions sur la pratique de première ligne

Marie-Louise Vachon, M.D., M.Sc.Microbiologiste-Infectiologue

CHUQ- Centre Hospitalier de l’Université Laval

20 juin 2013, 13h à 14h HNE

Nouveaux Développements en Recherche sur le VHC et leurs

Répercussions sur la Pratique de Première Ligne

Marie-Louise Vachon, M.D., M.Sc.Microbiologiste-Infectiologue

CHUQ- Centre Hospitalier de l’Université Laval

Divulgation de conflits d’intérêt

Entity Type(s) of relationship Relevant disease(s)

Boehringer Ingelheim Consulting HCV

Vertex Consulting, speaker’s bureau

HCV

Merck Research funding, Consulting, speaker’s

bureau

HCV

Roche Consulting HCV

Gilead Consulting HCV

Objectif de la présentation

Examiner les nouveux développements en recherche dans le domaine du VHC

Traitement du VHC en mono-infection et en co-infection avec lel VIH

Diagnostic non-invasif de la fibrose hépatique Dépistage du VHC par les MD de première ligne Transmission sexuelle du VHC

Se rappeler

L’Hépatite C est un problème de santé majeur Trop de patients ignorent leur diagnostic Diagnostic est trop tardif Trop peu de patients sont traités

Il existe un traitement efficace disponible

Infection par le VHC à travers le monde 170 millions de personnes avec VHC 3-4 millions de nouvelles infections chaque année

World Health Organization 2008. Available at: http://www.who.int/ith/es/index.html.

> 10%2.5% to 10%1% to 2.5%

Prevalence of infection

NA

*

* ** *

*

Distribution des Génotypes du VHC en Amérique du Nord

75%

10%

10%5%

L’Hépatite C Aiguë est une ITS Chez les HARSAH VIH+

Plusieurs études ont rapporté des cas d’hépatite C aiguë chez des HARSAH infectés par le VIH en Europe1, aux EU2 et en Australie, non associés avec l’injection de drogues 3

Association avec l’utilisation de drogues récréatives, non-injectables3, les relations sexuelles anales non protégées4 et un diagnostic d’ITS concomitante5

L’Hépatite C aiguë chez les patients co-infectés par le VIH a étéassociée a une progression rapide de la fibrose hépatique2,6

Traiter l’hépatite C en phase aiguë entraîne une meilleure RVS comparativement au traitement de l’hépatite C chronique

Il est recommandé d’attendre 12 semaines avant de traiter pour laisser une chance de clairance spontanée

1.Van de Laar T, et al. Gastroenterology. 2009; 2. Fierer DS, et al. J Infect Dis. 2008; 3. Van de Laar T, et al. AIDS. 2010; 4. Fierer DS, et al. 60th AASLD; 2009. Abstract 82; 5. Bottleau E, et al. Euro Surveill. 2010; 6. Fierer D, et al. 61st AASLD 2010. Abstract 879.

Les complications liées au VHC sont en augmentation

Davis GL, et al. Gastroenterology. 2010; 138(2):513‐521. 

Estimé2010

Estimé2020

24.8%of patients

with chronic HCV

37.2%of patients

with chronic HCV

Infection

Acute HCV

Mortalité due au VHC vs VIH

HCV-related deaths

HIV-related deaths

Franklin, D. et. al. Frontiers in Nucleosides and Nucleic Acids. 2005

CDC : Centers for Disease Control and Prevention1. Hepatitis C: Proposed Expansion of Testing Recommendations, 2012. [En ligne], http://www.cdc.gov/nchhstp/newsroom/docs/HCV‐TestingFactSheetNoEmbargo508.pdf; 2. Centers for Disease Control and Prevention. Available from: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6104a1.htm?s_cid=rr6104a1_w.

Recommandations des CDC en août 2012

→ Évaluation unique à l’occasion d’un examen annuel ou d’un bilan sanguin exigé par une société d’assurance

• Aux États‐Unis, plus de 75 % des adultes qui présentent une hépatite C sont des baby‐boomers

• L’infection par le VHC est cinq fois plus fréquente dans cette population que dans les autres groupes d’âge 

• En 2007, 73,4 % des décès associés au VHC sont survenus parmi les personnes âgées de 45 à 64 ans

Dépistage chez toutes les personnes nées de 1945 à 1965

« Vous pourriez avoir l’hépatite C sans même le savoir »

La Fondation canadienne du foie recommande que tous les adultes nés entre 1945 et 1975 subissent un test pour déceler l’hépatite C

« Comme une identification et une intervention précoces sont essentielles pour un traitement efficace de l’hépatite C, un dépistage à grande échelle de la population adulte est justifié »

Fondation Canadienne du foie (FCF) Disponible à http://www.liver.ca/fr/landing-page/Hep_C_PR2013.aspx

Fondation canadienne du foie: Communiqué de presse 31 janvier 2013

Donc évaluation de la fibrose chez tous, sans préférence sur la méthode utilisée: élastométrie transitoire par FibroScan, biomarqueur sérique ou biopsie

Élastographie en 5-10 minutes

Positionner le patient

Localiser le lobe droit du foie

Appliquer du gel

Positionner la sonde

Obtenir 10 measures valides

Le résultat d’élasticite = la valeur médiane des 10 mesures valides: résultatimmediat

Est-ce qu’on peut traiter l’hépatite C?

OUI!!

Comment est définie la réponse au traitement? RVS: Réponse virologique soutenue (RVS)

• ARN VHC indétectable 6 mois après l’arrêt du traitement• SRV12 de plus en plus utilisé

RVS = Éradication virale• À distinguer de guérison de l’atteinte hépatique

Traitement du VHC de génotype 1 en 2013

Antiviraux à action directe (DAAs) pour le traitement du VHC

Inhibiteurs de la Protéase NS3/4A

NS3 /4A InhibitorsHigh potency

Limited genotypic coverageLow barrier to resistance

NS5A InhibitorsHigh potency

Multi-genotypic coverageIntermediate barrier to resistance

NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI)Intermediate potency

Pan genotypic coverageHigh barrier to resistance

NS5B Non Nucleoside Inhibitors (NNI)

Intermediate potencyLimited genotypic coverage

Low barrier to resistance

DAAs – Caractéristiques

Depuis août 2011

Génotype PegIFN RBV Durée(sem)

1PEG IFN -2a 180 µg/sem 800–1200 (au

poids)24 à 48

PEG IFN -2b 1.5 µg/kg/sem 800–1400 (aupoids)

+Génotype Telaprevir (Incivek) Boceprevir

(Victrelis)Durée(sem)

1750mg po q 7-9 heures 800mg po q 7-9

heures12 à 44 sem

OU

+

Réponse: 66-75%

Essais cliniques phares: Telaprevir pour le traitement du VHC en mono-infection

Essai clinique ADVANCE: Phase III(PegIFN + RBV + telaprevir)

189212

171207

2829

82151

79157

130332

Jacobson IM, et al. Presented at AASLD 2010. Plenary Session 211.

nN=

158361

250364

271363

eRVR + eRVR –SVR = Sustained Virologic Response

% Patients with relapse (Overall):T12PR–9% (27/314); T8PR–9% (28/295); PR48–28% (64/229).

P < 0.0001

P < 0.0001

* 58 % des patients étaient admissibles à un traitement de 24 semaines (évaluations aux semaines 4 et 12)

*

Essai clinique ILLUMINATE: Phase IIIPegIFN + RBV + telaprevir

388540

149162

140160

76118

23100

Sherman KE, et al. Presented at AASLD 2010. Oral Presentation LB-2.

RVR = rapid virologic response, undetectable HCV RNA at Week 4eRVR = extended rapid virologic response, undetectable at Weeks 4 and 12EoTR = end of treatment responseSVR = sustained virologic response

Essai clinique REALIZE(PegIFN + RBV + telaprevir)

Vertex Pharmaceuticals Inc. Press Release September 7, 2010. Available at www.vrtx.com.

Relapsers PartialResponders

NullResponders

Overall,ITT

SVR

(Per

cent

age)

Essais cliniques phares: Boceprevir pour le traitement du VHC en mono-infection

Essai clinique SPRINT-2: Phase IIIPegIFN + RBV + boceprevir

P = < 0.0001

P = < 0.0001

233368

137363

24236624/257

39176

* SVR was defined as undetectable HCV RNA at the end of the follow-up period.The 12-week post-treatment HCV RNA level was used if the 24-week post-treatmentlevel was missing (as specified in the in the protocol)

Poordad F, et al. Presented at AASLD 2010. Abstract LB-4.

24/265

44 % des patients étaientadmissibles au traitement de 28 semaines (évaluationsentre les semaines 8 et 24)

Essai clinique RESPOND-2PegIFN + RBV + boceprevir

Bacon B et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.

29

7

69

40

75

52

0

20

40

60

80

100

SVR

(%

)

72105

1551

77103

27572/29

3058

Prior Relapsers Prior Partial-Responders

BOC RGT

BOC/PR48

PR48 BOC RGT

BOC/PR48

PR48

Dans les études phares de télaprévir et bocéprévir, on retient surtout

Taux de réponse presque doublés avec plus d’effetssecondaires: anémie, rash, dysgueusie

L’inhibiteur de protéase doit toujours être prescrit en combinaison avec PegIFN et RBV

• La monothérapie mène à un échappée virale rapide Il est possible de faire une thérapie guidée par la

réponse chez la plupart des patients et donc de réduire la durée de traitement de 48 à 24-28 semaines

Une durée de traitement totale fixe de 48 semainesest supérieure si Cirrhose Patient expérimenté (répondeur partiel/non répondeur) (Co-infection avec le VIH)

Attention chez les patients avec cirrhose: cohorte française CUPIC

Fontaine H. et al. EASL 2013

Patients, n (% patients with at least one event) Telaprevir n = 295

Serious adverse events (SAEs)* 535 in 160 patients (54.2%)

Premature discontinuation / due to SAEs 139 (47.1%) / 63 (21.3%)

Death 7 (2.4 %)

Infection (Grade 3/4) (3 septicemia, 1 variceal hemmoragia, 1 enkephalopthy, 1 pulmonary neoplasia, 1 pulmonary infection)

27 (9.1 %)

Hepatic decompensation (Grade 3/4) 15 (5.1 %)

Rash (grade 3/SCAR) 16 (5.4 %) / 2 (0.6 %)

Anemia (Grade 3/4 : Hb < 8 g/dL) 38 (12.9 %)

EPO use / blood transfusion 168 (57 %) / 53 (18 %)

GCSF use 8 (2.7 %)

TPO use 6 (2 %)* SAEs in patients; SCAR: severe cutaneous adverse reaction

Telaprevir : Effets indésirables

Patients, n (% patients with at least one event) Boceprevir n = 190

Serious adverse events (SAEs)* 321 in 97 patients (51.0%)

Premature discontinuation / due to SAEs 80 (42.1%) / 27 (14.2%)

Death (1 pulmonary infection, 1 anevrysmal bleeding, 1 septicemia) 3 (1.6 %)

Infection (Grade 3/4) 8 (4.2 %)

Hepatic decompensation (Grade 3/4) 9 (4.7 %)

Rash (grade 3/SCAR) 2 (1.0 %)

Anemia (Grade 3/4: Hb < 8 g/dL) 19 (10.0 %)

EPO use / blood transfusion 119 (62.6 %) / 26 (13.7 %)

GCSF use 13 (6.8 %)

TPO use 3 (1.6 %)* SAEs in patients; SCAR: severe cutaneous adverse reaction

Boceprevir : Effets indésirables

n/N = 5/7 11/16 112/15* 28/38 2/6 4/8* 4/8 10/22

Co-infection VIH/VHCTelaprevir + pegIFN + RBV : SVR24

*Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient.

Pat

ient

s w

ith S

VR

(%)

No ART EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total

T/PR PR

AASLD Nov 2012 Boston

8.814.7

23.532.4 29.4 26.5

4.7

42.2

59.4

73.465.6

60.7

0

20

40

60

80

100

4 8 12 24 EOT SVR12Treatment Week

PR B/PR

% H

CV

RN

A U

ndet

ecta

ble

3/34 3/64 5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64

Co-infection VIH/VHCBoceprevir + pegIFN + RBV: SVR12

10/34 9/3442/64 37/61

† Three patients undetectable at FW4 have not yet reached FW12 and were not included in SVR12 .

Sulkowski MS et al. CROI 2012.

Le futur… proche: pegIFN + RBV + antiviral à action directe (DAA)

pegIFN + RBV + 1 DAA Inhibiteur de protéase de “2è génération” Inhibiteur nucléos(t)idique de la polymérase Inhibiteur de la protéine non-structurale

(NS)5A Avec comme résultats

RVS autour de 80% Meilleur profil d’effets secondaires Thérapie guidée par la réponse ou non Thérapie écourtée

Inhibiteur nucléotidique de la polymérase spécifique au VHC (termine la chaîne) en phase III

Activité pan-génotypique (GT1-6) puissante Haute barrière de résistance Une fois par jour, oral, comprimé de 400mg Profil pharmacologique favorable

Pas d’effet avec la nourriture Pas d’interactions médicamenteuses significatives

Généralement sécuritaire et bien toléré dans les études cliniques chez plus de 2000 patients

Sofosbuvir (SOF, GS-7977)

Gilead

Sofosbuvir: Étude NEUTRINO

SOF 400 mg QD + Peg-IFN-alfa-2a 180 µg/week + RBV 1000‒1200 mg/day durant 12 semaines pour tous

Patients naïfs au traitement, VHC génotype 1, 4, 5, ou 6 17% de patients avec cirrhose

SVR12SOF + Peg-IFN + RBV, n=327

Week 0 12 24

Lawitz E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1411.

Étude NEUTRINO: RVS12 selon le génotype du VHC

Pat

ient

s w

ith H

CV

RN

A <L

LOQ

(%)

Overall GT 1 GT 4

Error bars represent 95% confidence intervals.

GT 5,6

295/327 261/292 27/28 7/7

Lawitz E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1411.

Simeprevir (TMC-435)

Inhibiteur de la protéase du VHC en phase III 1 comprimé de 150mg une fois par jour En combinaison avec peg/RBV Thérapie guidée par la réponse

• (24 vs 48 semaines)

Essai clinique de phase III chez les patients co-infectés par le VIH en cours

QUEST-1 et QUEST-2: Simeprevir + Peg-IFN + RBV chez naïfs au traitement GT1

n/N =211/264

208/257

67/134

65/130

85-91% se sont qualifiés pour un traitement écourté de 24 semaines

Manns M, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1413.Jacobson I, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1425.

Simeprevir + pegIFN + RBV chez les patients co-infectés avec le VIH: RVS4 et RVS12

86 8490

7775

80

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 Naïve* Relapse*

Patie

nts

(%)

SVR4 SVR12

30/35 10/13 21/25 6/8 9/10 4/5

*Including only non-cirrhotic patients

PR, pegIFN-α2a + ribavirin; SMV, simeprevir

Dieterich DT et al. CROI 2013 Atlanta, Abstract 154LB.

Global

Naïfs Rechuteurs

Faldaprevir (FDV, BI 201335)

Inhibiteur de la protéase NS3/4A Activité contre les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 in vitro Un comprimé une fois par jour 3 essais cliniques de phase III de FDV + PegIFN/RBV

chez des patients mono-infectés VHC GT-1 sont complétés Un essai de Phase III de FDV + PegIFN/RBV chez les

patients co-infectés par le VIH est en cours Aussi investigué dans des essais cliniques de phase III

sans interféron

1. White PW, et al. Antimicrob Agents Chemother 201o; 2. Sulkowski et al Hepatology 2013 Jan 28 (epub)

STARTVerso1: RVS12 (ITT)

(∆ = 28.6; 95% CI, 19.0–38.2; p <0.0001)

(∆ = 26.7; 95% CI, 17.1–36.3; p <0.0001)

SVR12 rates adjusted for race and genotypeITT, intention-to treat

204/259 210/26169/132

SV

R12

(%)

Ferenci P, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1416.

STARTVerso1: “Early Treatment Success (ETS)” et RVS12

Pro

porti

on o

f pa

tient

s (%

)

ETS (ITT) ETS + RVS12a

ETS, early treatment success: HCV RNA < 25 IU/mL (detected or undetected) at Week 4 and < 25 IU/mL (undetected) at Week 8ADenominator = patients with ETS

226/259 233/261 194/226 208/233

FDV 120 mg FDV 240 mg FDV 120 mg FDV 240 mg

Ferenci P, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1416.

= 24 semaines de traitement

Pro

porti

on o

f pat

ient

s (%

)

aSILEN-C1 study arm of 240mg QD FDV plus pegIFN/RBV in HCV GT1 treatment-naïve monoinfected patients without cirrhosis

191/239

143/239

Week 4 Week 12

206/239

195/239

Faldaprevir chez les patients co-infectés par le VIH: Réponse virologique aux semaines 4 et 12

64/69

63/69

63/69

51/69

Treatment-naïve <LLoQ TNDTreatment-naïve <LLoQ

Treatment-naïve <LLoQ TNDRelapser <LLoQ

Relapser <LLoQ TND

a

a

108/142

132/142

Mono-infected patients, SILEN-C1 study:

Dieterich DT et al. CROI 2013 Atlanta, Abstract 40LB.

Le futur… sans interféron

Combinaisons toutes orales qui peuventinclure un inhibiteur de protéase + inhibiteurde la NS5A et/ou inhibiteur de la polyméraseavec ou sans ribavirine RVS autour de 80% Meilleur profil d’effets secondaires Thérapie écourtée

* 8 patients with SVR12 have not returned for >24 weeks and are counted as virologic failures for SVR24;3 patients relapsed between SVR12 and SVR24.

Trea

tmen

t-naï

ve

ABT-450 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333

ABT-450 ABT-267 RBV

NABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

Wk 0 Wk 8 Wk 12 Wk 24

80

79797980

41

Regimen/Duration

Nul

l R

espo

nder ABT-450 ABT-267 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

454543 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

SVR12%

SVR24*%

Breakthrough/Relapse

89 88 0 / 10

85 83 1 / 4

91 89 1 / 8

90 87 1 / 5

99 96 0 / 1

93 90 0 / 2

89 89 0 / 5

93 93 3 / 0

98 95 1 / 0

Étude AVIATOR: ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 +/-RBV chez des non-cirrhotiques, naïfs au traitement

ou répondeurs nuls

Kowdley K, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 3.

N = 571

Sans IFN et sans RBV: Daclatasvir (DCV), Asunaprevir (ASV), et BMS-791325

Adultes naïfs au traitement, non-cirrhotiques et VHC GT1a (74%) ou 1b n=66 traités pour 12 ou 24

semaines RVS > 90%; bien toléré 2 patients avec échec

virologique – échappée(n=1); rechute (n-2) Variants résistants

détectés

Everson GT, et al. Presented at: EASL: The International Liver Congress 2013; April 24-28, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 1423.

Patie

nts

Ach

ievi

ng E

ndpo

int (

perc

enta

ge)

HCV RNA EndpointsModified Intention-to-Treat Analysis

100 100 94a 94a 94b 88a,b

N= 16 16 16 16 16 16

Daclatasvir Plus Sofosbuvir ± RBV chez des GT1 avec échec à Telaprevir ou Boceprevir

DCV + SOF

DCV + SOF + RBV 12-week Follow-up

12-week Follow-up AdditionAddition

al follow-up to SVR48

0 12 24 SVR12

Weeks

Primary endpoint: SVR12

(n=21)

(n=20)

SVR4

Sulkowski M, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1417.

EOT 

HCV

 RNA < LLOQ

(Percentage of patients)

Week 2 SVR4

N =

Week 4

21 20

SVR12

100 100 100 100

21 20 21 20 21 20 21 20

DCV +  SOF

10091

80

95 100 95*

Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV: RVS

Sulkowski M, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1417.

* 1 patient missing at post-treatment (PT) Week 12: HCV RNA was undetectable at PT Week 4 and at PT Week 2421/41 patients have reached PT Week 24; all have achieved SVR24

DCV + SOF + RBV Missing

Week 0 12 24 36

Étude FISSION: Naïfs au traitement et VHC GT 2 ou 3

SOF + RBVn=256

Peg-IFN + RBVn=243

Mean age, y (range) 48 (20‒72) 48 (19‒77)

Male, n (%) 171 (67) 156 (64)

White, n (%) 223 (87) 212 (87)

IL28B CC, n (%) 108 (43) 106 (44)

GT 3, n (%) 183 (72) 176 (72)

Mean HCV RNA, log10 IU/mL (range) 6.0 (3.2‒8.3) 6.0 (3.2‒7.6)

Cirrhosis, n (%) 50 (20) 50 (21)

SOF + RBV*, n=256 SVR12

Peg-IFN + RBV* (SOC), n=243 SVR12

*RBV dose 1000-1200 mg/day for SOF + RBV and 800 mg/day for Peg-IFN + RBV

Gane E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 5.

GT 2 GT 3

SVR

12 (P

erce

ntag

e)

No cirrhosis No cirrhosisCirrhosis Cirrhosis

FISSION: RVS12 selon le génotype et la cirrhose

58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37

Gane E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 5.Error bars represent 95% confidence intervals.

Conclusions

Une menace réelle à la santé de notre population

Il faut la dépister pour la traiter

Éradicable Nouveaux IP pour les génotypes 1

• Beaucoup plus efficaces que la bi-thérapie, mais avec plus d’effets secondaires

Recherche en pleine effervescence• Combinaisons sans interféron d’ici quelques

années

Un Scénario Potentiel de l’Évolution du Traitement du VHC pour le Génotype 1

PEG-IFN

+

Pol Inhibitor

+/-ribavirin+

+

or

Prot Inhibitor

+

Pol Inhibitor+

Prot Inhibitor

All OralTherapy

1989-1998 1998-2001 2001- 2011 2011-2014 2013-2015 2015+

Oral immune modulators

Other direct antivirals

10%

35%

42-50%

Estimated65-70%

Estimated85-90%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1st Stage 2nd Stage 3rd Stage 4th Stage 5th Stage 6th Stage

Sust

aine

d Vi

rolo

gic

Res

pons

e in

G1

(SVR

)

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Questions et commentaires

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Merci!

• Webinaire n˚ 3 : Approches intégrées du traitement et de la prévention du VIH11 juillet 2013, 13h à 14h HNEMichael Bailey, CATIE

Ce webinaire explorera et présentera aux participants une structure intégrée pour la prestation de services qui propose des idées pour de nouvelles orientations en matière de prévention, de dépistage, de traitement, de soins et de soutien.

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