Obésités génétiques: repérer et traiterobesite-paris.com/docs/obesites genetiques_DU...

Obésités génétiques:

repérer et traiter Pr C. Poitou

Centre de Référence Syndrome de Prader-Willi et syndromes

avec troubles du comportement alimentaire

Service de Nutrition

Centre Intégré de l’obésité Ile de France Centre

IHU ICAN

GH Pitié Salpêtrière, Paris

Des formes rares aux formes polygéniques

PWS, BBS, Alström,…

Voie leptine/mélanocortines

MC4R, POMC,…

FTO, AMY4, GAL …

D’après Pigeyre et al

Les obésités génétiques

Mutations dans la voie de la leptine/melanocortine(Leptine, récepteur, POMC, PC1, MC4R etc… )

Obésité associée à d’autres signes: déficience intellectuelle/anomalies de la vision

Ex: Syndrome de Prader Willi

Syndrome de Bardet Biedl

Obésités syndromiquesObésités monogéniques

Deficitleptine

Troubles du comportement alimentaire

Obésité précoce<6 ans

+

Une obésité syndromique c’est quoi?

= trouble du développement

Anomalies endocriniennes:petite taille, hypogonadisme

Anomalies développementales

Hypotonie néonatale

Anomalies neurosensorielles

Tb du développement intellectuel

Tb du comportement

Soutenir les familles

Association de patients

Conseil génétique

Traitement spécifique

ex: GH, modiodal…

Prise en charge précoce et

multidisciplinaire tout au

long de la vie

Recherche sur la

physiopathologie de

l’obésité

Nouveaux traitements

Pourquoi diagnostiquer une obésité génétique?

Diagnostic génétique

Prise en charge obésité

commune

30 ans 145 kg 1,54 cmIMC 62,1 kg/m² , MG 52%

Obésité très précoce (1 ère année)

Consanguinité familiale

Retard pubertaireHypothyroidieRetard statural: GH de 4 à 6 ans Difficultés à ressentir les signaux de satiété

Mme A.

Troubles du comportement alimentaire

Obésité précoce<6 ans

Anomalies endocriniennes:Retard statural,

hypogonadisme…

Phénotype

- Altération signaux faim/satiété

Faim Satiété

- Intolérance à la restriction calorique

- Hypersensibilité aux stimuli alimentaires

Troubles du comportement alimentaire

Poitou C. MCED n°95 – Décembre 2018

Hypothalamus et voie leptine -mélanocortines

Poitou C. MCED n°95 – Décembre 2018

Phénotype des formes monozygotes

19 ansIMC 50 kg/m², 51% MG

Obésité très précoceTCA dans l’enfance

Retard pubertaireHypothyroidie

35 ans, poids max 170 kg, IMC 66,5 kg/m²Bypass fev 2008: perte 43 kg (-25%)Actuel 160 kg, MG 57%Obésité très précoceFaim/satiétéConsanguinité familiale

Retard pubertaireHypothyroidieRetard statural: GH de 11 à 16 ans

Nouvelle mutation exon 13 Cys604Gly

Homozygous variants frequency

UF Génétique Obésité et Dyslipidémie , Pitié (J Le Beyec-Le Bihan)

Arcuate

nucleus (ARH)

Paraventricular nucleus

(PVH)

AgRP

POMC

AgRP

α-MSH+-

+-

α-MSH

PCSK1

MC4R-Expressing Neuron

MC4RECEPTOR

AgRP/NPYNeuron

POMC Neuron

���� FOOD INTAKE���� WEIGHT

���� FOOD INTAKE���� WEIGHT

Blood-Brain barrier Adipose tissue

LEPTIN

LEPR

LEPR (n=18)

PCSK1 (n=1)

POMC (n=4)

LEP (n=3)

Homozygous or compound heterozygous

0.8%

UF Génétique Obésité et Dyslipidémie , Pitié (J Le Beyec-Le Bihan)

Arcuate

nucleus (ARH)

Paraventricular nucleus

(PVH)

AgRP

POMC

AgRP

α-MSH+-

+-

α-MSH

PCSK1

MC4R-Expressing Neuron

MC4RECEPTOR

AgRP/NPYNeuron

POMC Neuron

���� FOOD INTAKE���� WEIGHT

���� FOOD INTAKE���� WEIGHT

Blood-Brain barrier Adipose tissue

LEPTIN

LEPRLEPR (n=40), 1.7%

PCSK1 (n=27), 5.9%

POMC (n=21), 1.6%

LEP (n=22), 0%

Heterozygous 3.3% (n=100)

1.7 % for functional variants

Heterozygous variants frequency

Phenotype of heterozygous carriers

Collab Pr Dubern, unpublished data

in a least two genes

Combined heterozygous variants

Cumulative effect in combined heterozygous?

� Detected in 2.5% of patients with severe obesity

�Described in other populations (Foucan et al, 2018, Kleinendorst et al 2018)

�Diagnosis should be discussed in case of early and/or severe obesity

�Need to examine genotype/phenotype relationships, improve annotation of the variants and elucidate their pathogenic impact in subjects’ disease natural history

� Possible cumulative effect of combined variants

� Study should be extended to other genes (BDNF, SIM-1, MC3R, MRAP2, ..) with development of NGS (Kleinendorst et al 2018)

Conclusion

Other genes

Arcuate

nucleus (ARH)

Paraventricular nucleus (PVH)

AgRP

POMC

AgRP

α-MSH+-

+-

α-MSH

PCSK1

MC4R-Expressing Neuron

MC4RECEPTOR

AgRP/NPYNeuron

POMC Neuron

���� FOOD INTAKE���� WEIGHT

���� FOOD INTAKE���� WEIGHT

Blood-Brain barrier

Adipose tissue

LEPTIN

LEPRSHB1

TUB

MC3R MRAP2

SIM1

TrKB

BDNF

• Netherland (n=48)

• NGS

• Mutations: 4% cases

– 6 compound

heterozygous (BBS7,

LEPR, MC4R, SPG11)

– 42 heterozygous

(GNAS, MC3R, MC4R

(n=16), MKRN3,

PCSK1, POMC (n=13),

PTEN, SIM1)

Kleinendorst et al, 2018

Quel traitement lui proposer?

Setmelanotide

Setmelanotide et mutations POMC -/-:effets sur le poids et l’hyperphagie

P Kuhnen ; K Clément, NEJM July 2016

Mutations LEPR et Setmelanotide :effet sur le poids et la faim

Clément, Poitou et al Nature Medicine 2018

GH

M B 19 ans

Obésité précoce

Poids 85 kg, 162 cm IMC= 34,3 kg/m² (prise de 4 points d’IMC en 1 an) Déficience Intellectuelle légèreImpulsivité alimentaire Troubles du comportement

Hypogonadisme hypogonadotropesubstituéDéficit en GHBilan métabolique normal Scoliose, déformation piedsStrabisme/myopieHypoventilation alvéolaireNarcolepsie Grattage

Troubles du comportement alimentaire

Obésité précoce<6 ans

+

Anomalies endocriniennes:petite taille, hypogonadisme

Anomalies développementales

Hypotonie néonatale

Anomalies neurosensorielles

Tb du développement intellectuel

Tb du comportement

Phénotype

Obésités rares génétiques

Mutations dans la voie de la leptine/mélanocortines:

leptine et son récepteur, POMC, PCSK1, MC4R

Déficience intellectuelle/Troubles neuropsychologiques

anomalies de la vision

Syndrome de

Prader Willi

Syndrome de

Bardet Biedl

= anomalies du neuro-développement

Deficitleptine

Principaux syndromes avec obésité précoce

• Pathologies lièes à l’empreinte parentale– Sd de Prader-Willi – Ostéodystrophie d’Albright

• Ciliopathies– Sd de Bardet-Biedl– Sd d’Alström– Sd de Carpenter–

• Anomalie de glycosylation– Sd de Cohen

• Autres– Sd WAGRO; Sd Smith-Magenis– Sd de Borjeson-Forssman-Lehmann– Sd de l’X fragile– Disomie uniparentale du chromosome 14; Sd MOMO

Hyperphagie/addiction alimentaire

……Obésité…………. ……Obésité

extrême………………………

SWITCH

Troubles endocriniens, troubles du comportement, troubles des apprentissages,

troubles psychiatriques, comorbidités

Prise de poids excessive

………….Faibles habiletés sociales………...…………………………………………………….

Naissance Adolescence Adulte 2/3 ans

……..Hypotonie…………………………………………………………………………………………………

Anorexie

Difficultés à téter et grossir.….......

SPW au cours de la vie

Poitou C. MCED n°95 – Décembre 2018, d’après D Thuilleaux

Un trouble du neurodéveloppement

Les troubles du comportement alimentaire sont liés à des altérations

du système nerveux central

Hypothalamus altéré=

dé-régulationprise alimentaire (faim/satiété)

Système de récompense activé

= addiction

Cortex inhibé=

absence de self-contrôle

ghrélineocytocinedopamine

…

Absence de satiété

Addiction alimentaire

Recherche de nourriture

Obsession alimentaire, impulsivité

Contrôle volontaire alimentaire impossible

Stratagèmes: vols/chapardages/stockage/négociation

Augmentation de la ghréline totale

Review Tauber M, Coupaye M, submitted

UAG UnAcylated Ghrelin

Inhibe les effets orexigènes de l’AGInhibe le stockage adipeux Améliore la sensibilité à l’insuline

Les différentes formes de ghréline

AGAcylated Ghrelin

OrexigéniqueStimule le stockage adipeuxInduit une insulinorésistance

Hypephagie associée à une modification ratio UAG/AG

Adapted from Kuppens Endocrine 2015

Anorexia Hyperphagia

UAG UnAcylated Ghrelin

Inhibe les effets orexigènes de l’AGInhibe le stockage adipeux Améliore la sensibilité à l’insuline

AZP-531= Livoletide

AZP-531 ou LivoletideAgoniste de l’UAG

AGAcylated Ghrelin

OrexigéniqueStimule le stockage adipeuxInduit une insulinorésistance

AZP-531 et SPW

Allas S, Plos One 2018

Diminution de l’hyperphagie 14 jours après traitement

AZP-531 et hyperphagie

Allas S, Plos One 2018

AZP-531 and hyperphagia in PWS

Allas S, Plos One 2018

Clinical Trial NCT03790865

Effects of Livoletide (AZP-531) on Food-related Beha viorsin Patients With Prader-Willi Syndrome

Quels examens demandés en pratique?

- Axes hormonaux hypophysaires- Leptine

- Radio mains et pieds-Echographie cardiaque, abdominale et rénale

- IRM cérébrale

Biologie sanguine Electrorétinogrammesi problèmes de vue

Examens morphologiques

Si dystrophie rétinienne: séquençage gènes BBS et puce

ciliopathie (Strasbourg)

Si déficience intellectuelleet/ou troubles comportementaux

-caryotype HR-méthylation chr 15

-X fra-CGH array

-Puce DI-Discuter SIM1, MAGEL2

Si obésité < 6 ans ou si IMC>60 kg/m²+ “hyperphagie”

+anomalies endocrines

séquençage gènes POMC, LEP, LEPR, PCSK1, MC4R

Si obésité grade 3 et précoce+ ATCD familiaux

séquençage gène MC4R

Quels examens génétiques?

http://www.cgmc-psl.fr/spip.php?rubrique45

ObsGenUn outil web d’aide au diagnostic des

obésités génétiques

� Objectif premier dans le soin courant: Améliorer la prise en charge des

patients

• Aider à diagnostiquer les patients et s’appuyer sur l’expertise des centres

de référence

� Objectifs secondaires : Recherche clinique et innovation thérapeutique

• Recenser les obésités génétiques

• Donner accès aux patients à de nouvelles innovations thérapeutiques

ObsGen

Dans le cadre du soin & prise en charge

habituelle des patients:

Consult obésité

- Enfants

- Adultes

Lien web Obsgen

rempli par médecin

après accord oral du

patient

Partenaires :

- 37 CSO (+ centre île de la Réunion)

- Centres de compétence PRADORT

- Autres hôpitaux, PMI, médecins

libéraux etc…

Obésité

génétique?

13

Seules les

coordonnées du

médecin sont

stockées

Serveur

Nutriomics

(Sorbonne

Université)

2

4

Proposition

instantanée de

prescription

diagnostique et

coordonnées des

centres

Datation enveloppe Soleau INPI, Janvier 2019

Autorisation CNIL 2166431v0 le 29 mars 2018

http://obsgen.nutriomics.org

ObsGen: le questionnaire en ligne http://obsgen.nutriomics.org

Mail du médecin

Notice d’utilisation

Obtenir la non-opposition

orale du patient (le noter

dans son dossier)

Autorisation

stockage coordonnées du

médecin

Renseigner le mieux

possible

Renseigner âge

Questionnaire sélectionné en f° âge

donné

Age de début de l’obésité =

critère majeur pour l’arbre

décisonnel

Idéalement courbe IMC dans

l’enfance

Sinon se baser sur impression

clinique sur photos++ ou

interrogatoire entourage (adulte)

IMC/IMC max

Sévérité obésité critère++

Enfants: utilization IOTF

TCA petite enfance

Présence TCA actuels ou passés

Aides proposées:

-Rappel définition hyperphagie boulimique

- Possibilité de télécharger :

• Binge Eating Scale avec des questions pour

le patient

• Echelle BEDS-F donne des exemples de

questions pour identifier des difficultés avec

le comportement alimentaire

• Questionnaire d’hyperphagie de Dykens

pour l’entourage des personnes avec

déficience intellectuelle

=Syndrome de Prader Willi et autre

Les anomalies peuvent être cliniques

et/ou biologiques

La présence d’une déficience

intellectuelle

est parfois difficile à apprécier

Des exemples vous sont donnés

pour vous aider Comparer le niveau max scolaire atteint/famille

Questions du questionnaire adulte

La présence de troubles du

comportement

est parfois difficile à apprécier

Des exemples vous sont donnés

pour vous aider

Précisez si autres

ObsGen: proposition d’orientation génétique

orientation diagnostique≠

diagnostic génétique

qui requiert l’avis d’un généticien

Envoi feuille de demande du

labo génétique+ pdf obsgen.

PDF à sauvegarder ou impression papier

dans dossier patient et envoyer double au labo génétique

contient:

- Acceptation de collecte des coordonnées médecin

- Engagement d’avoir donné l’information orale

- Données cliniques cochées

- Proposition prescription génétique avec contacts

- Contenu pédagogique

Email envoyé avec PDF attaché

ObsGen: en pratique pour votre dossier médical

ObsGen: contenu pédagogique

ObsGen: un outil qui peut se remplir au fur et à mesure

Entrez son email

Lien envoyé par mail pour poursuivre la saisie plus tard

ObsGen: et quelques mois plus tard

Suivi des résultats génétiques

Mail automatique

ObsGen

6 et 12 mois

après*

Si le test génétique est positif

Accueil possible dans un centre de

référence/compétence pour expertise/

phénotypage précis / inclusion

éventuelle dans une étude clinique..

Si le test génétique est négatif

Possibilité de contact mail/téléphonique

avec un médecin expert

Enfants, Hôpital Purpan, Toulouse:tauber.mt@chu-toulouse.fr

Enfants, Hôpital Trousseau, Paris:

beatrice.dubern@aphp.fr

Adultes Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière: christine.poitou-bernert@aphp.fr

karine.clement@aphp.fr

Si le test génétique est en cours

Un email 12 mois plus tard permettra de

suivre les résultats

• Le rendu des résultats génétiques

dépend des laboratoires et prend en

général au moins 6 mois mais les délais

peuvent être plus long.