View
102
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
TRAITER SANS DANGER
les interactions médicamenteuses
pharmacocinétiques
Jean-Louis Brazier PhDProfesseur titulaire
Faculté de PharmacieUniversité de Montréal
Partie 2
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
1 - SAVOIR OÙ ET QUAND PEUVENT INTERVENIR LES
INTERACTIONS
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
4
LIBÉRATION -ABSORPTION
DISTRIBUTION
MÉTABOLISME
ÉLIMINATION
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Biodisponibilité
LIBÉRATION -ABSORPTION
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
ABSORPTION
TRANSPORTEURS
SIMVASTATINE
LA BIODISPONIBILITÉ ORALE DE LA SIMVASTATINE EST DE 5 %
POURQUOI ?
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Métabolite inactif
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Jean-Louis Brazier - H105% échappent aux prédateurs ‘’environnementaux’’
métabolites métabolites
BIODISPONIBILITÉJE VEUX ENTRER !
10
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS
DES INDUCTEURS -
DES INHIBITEURS
Potentiel d
’interactio
ns
Métabolisme
Pourquoi ?Comment ?
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Hydrosoluble Liposoluble
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Tout ce qui est entré doit sortirSans « trop » interférer
Avec les autres médicaments ou autres substances…
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Métabolisme de phase 1 – catabolismeCytochromes P450 – CYP450
Métabolisme de phase 2 – synthèseConjugaison
CYP1A2CYP3A4CYP2D6CYP2D9CYP2C19CYP2B6CYP2E1………..
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS
DES INDUCTEURS -
DES INHIBITEURS
Potentiel d
’interactio
ns
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Une règle:tout ce qui est entré
doit sortir
méta
bolism
e
Le plus facilement possible et sans interférer
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Prescrire sans danger c’est…
Gérer la sortie de Montréal tous les soirs à 4H 30 !!!!
LES VOIES UTILISABLES….
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
CYP1A2CYP2D6CYP2C9
CYP2C19CYP3A4CYP3A5CYP2B6CYP……
PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES
Phase II
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
CYP1A2CYP2D6CYP2C9
CYP2C19CYP3A4CYP3A5CYP2B6CYP……
PLUS HYDROSOLUBLE PLUS LIPOSOLUBLE
Phase II
LOSARTAN
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
CYP1A2CYP2D6CYP2C9
CYP2C19CYP3A4CYP3A5CYP2B6CYP……
PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES
Phase II
EPROSARTANCANDESARTAN
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Message # 1
Dans une série pharmacologique toutes les molécules n’ont pas les mêmes propriétés de solubilité ( lipo – hydro solubilité)
Dans une série pharmacologique, toutes les molécules n’ont pas le même schéma métabolique
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Élimination rénale (%)
100
100
65
50
35
25
10
5
2
2
1
1
gabapentine
lévétiracétam
topiramate
felbamate
zonisamide
phénobarbital
lamotrigine
phénytoïne
tiagabine
valproate
carbamazépine
oxcarbazépine
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Statines….
• Lovastatine F < 0.05• Simvastatine F < 0.05• Atorvastatine F = 0.2• Rosuvastatine CYP2C9 (10%)
• Fluvastatine CYP2C9• Pravastatine pas CYP3A4
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Message # 2 (corollaire du #
1)JE PEUX CHOISIR SUR UNE BASE
RATIONNELLE POUR QUE LE MAXIMUM DE VOIES DIFFÉRENTES SOIENT UTILISÉES.
La prescription idéale !!
Tout le monde sur un chemin
différent …….
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
CYP1A2CYP3A4CYP2C9CYP…..
Interactions à la sortie
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
ÉLIMINATION RÉNALE
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
ÉLIMINATION BILIAIRE
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS
DES INDUCTEURS -
DES INHIBITEURS
Potentiel d
’interactio
ns
2- Savoir comment
Connaître les mécanismes
Et non pas des recettes !!!
Responsables DES « BOUCHONS »
ENZYMES TRANSPORTEURS
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
CYP450 – enzymes - transporteurs
• DES SUBSTRATS• DES INDUCTEURS • DES INHIBITEURS
TOUT EST EN PLACE POUR DES
INTERACTIONS
COMPÉTITIONINDUCTIONINHIBITION
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Jean-Louis Brazier 09
http://www.medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Intermed-rx.ca (J.Turgeon)
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Propriétés des CYP450
• DES SUBSTRATS• DES INHIBITEURS• DES INDUCTEURS
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
SUBSTRAT MÉTABOLITE
propranolol
4-OH- Propranolol
CYP2D6
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
SUBSTRATS
LES CYP450 N’ONT PAS UNE SPÉCIFICITÉ ÉTROITE DE
SUBSTRATS
En conséquence…
Macrolide antibiotics:clarithromycinerythromycin (not 3A5)NOT azithromycintelithromycin
Anti-arrhythmics:quinidine=>3-OH (not 3A5)
Benzodiazepines:alprazolamdiazepam=>3OHmidazolamtriazolam
Immune Modulators:cyclosporinetacrolimus (FK506)
HIV Antivirals:indinavirnelfinavirritonavirsaquinavir
Prokinetic:cisapride
Antihistamines:astemizolechlorpheniramineterfenidine
Calcium Channel Blockers:amlodipinediltiazemfelodipinelercanidipinenifedipinenisoldipinenitrendipineverapamil
HMG CoA Reductase Inhibitors: atorvastatincerivastatinlovastatinNOT pravastatinsimvastatin
Steroid 6beta-OH:estradiolhydrocortisoneprogesteronetestosterone
Miscellaneous:alfentanylaripiprazolebuspironecafergotcaffeine=>TMUcilostazolcocainecodeine- N-demethylationdapsonedextromethorphandocetaxeldomperidoneeplerenonefentanylfinasteridegleevechaloperidol irinotecanLAAMlidocainemethadonenateglinideodanestron pimozidepropranololquinineNOT rosuvastatinsalmeterolsildenafilsirolimustamoxifentaxolterfenadinetrazodonevincristinezaleplonzolpidem
http://medicine.iupui.edu/flockhart/
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
QUESTIONS ….
Quand il y a compétition, qui gagne ?
Quels sont les facteurs qui conditionnent la « gravité » de l’interaction par
compétition ?
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
DEUX FACTEURS À
PRENDRE EN COMPTE
L’AFFINITÉ DU SUBSTRAT
LA DOSE BIODISPONIBLE
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Compétitionune question d’affinité
Un peuBeaucoup PassionnémentÀ la folie……..
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Message # 3
La raison du plus fort est toujours la meilleure
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
PLUSIEURS SUBSTRATS
EN COMPÉTITION POUR LE MÊME CYP ?
LA RAISON DU PLUS FORT EST TOUJOURS LA MEILLEURE
A A
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Substrat 1 Substrat 3Substrat 2
Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3
AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 3AFFINITÉ 2
SUBSTRATS SE COMPORTANT
COMME DES INHIBITEURS
> >
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Un cas…
Mr G.L. est traité avec de la FLUOXÉTINE pour une
dépression, on veut lui prescrire du LOSARTAN.
Cette association vous pose t’elle un problème ?
Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010
Doit être métabolisé pour agir !!
Faible taux de transformation en métabolite pas d’action
CYP2C9
Recommended