Partie 2. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 4 LIBÉRATION -ABSORPTION DISTRIBUTION MÉTABOLISME ÉLIMINATION

TRAITER SANS DANGER

les interactions médicamenteuses

pharmacocinétiques

Jean-Louis Brazier PhDProfesseur titulaire

Faculté de PharmacieUniversité de Montréal

Partie 2

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

1 - SAVOIR OÙ ET QUAND PEUVENT INTERVENIR LES

INTERACTIONS


4

LIBÉRATION -ABSORPTION

DISTRIBUTION

MÉTABOLISME

ÉLIMINATION


Biodisponibilité

LIBÉRATION -ABSORPTION



ABSORPTION

TRANSPORTEURS

SIMVASTATINE

LA BIODISPONIBILITÉ ORALE DE LA SIMVASTATINE EST DE 5 %

POURQUOI ?



Métabolite inactif

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Jean-Louis Brazier - H105% échappent aux prédateurs ‘’environnementaux’’

métabolites métabolites

BIODISPONIBILITÉJE VEUX ENTRER !

10


NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS

DES INDUCTEURS -

DES INHIBITEURS

Potentiel d

’interactio

ns

Métabolisme

Pourquoi ?Comment ?


Hydrosoluble Liposoluble


Tout ce qui est entré doit sortirSans « trop » interférer

Avec les autres médicaments ou autres substances…


Métabolisme de phase 1 – catabolismeCytochromes P450 – CYP450

Métabolisme de phase 2 – synthèseConjugaison

CYP1A2CYP3A4CYP2D6CYP2D9CYP2C19CYP2B6CYP2E1………..



DES INDUCTEURS -

DES INHIBITEURS

Potentiel d

’interactio

ns


Une règle:tout ce qui est entré

doit sortir

méta

bolism

e

Le plus facilement possible et sans interférer


Prescrire sans danger c’est…

Gérer la sortie de Montréal tous les soirs à 4H 30 !!!!

LES VOIES UTILISABLES….


CYP1A2CYP2D6CYP2C9

CYP2C19CYP3A4CYP3A5CYP2B6CYP……

PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES

Phase II


CYP1A2CYP2D6CYP2C9


PLUS HYDROSOLUBLE PLUS LIPOSOLUBLE

Phase II

LOSARTAN


CYP1A2CYP2D6CYP2C9


PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES

Phase II

EPROSARTANCANDESARTAN


Message # 1

Dans une série pharmacologique toutes les molécules n’ont pas les mêmes propriétés de solubilité ( lipo – hydro solubilité)

Dans une série pharmacologique, toutes les molécules n’ont pas le même schéma métabolique


Élimination rénale (%)

100

100

65

50

35

25

10

5

2

2

1

1

gabapentine

lévétiracétam

topiramate

felbamate

zonisamide

phénobarbital

lamotrigine

phénytoïne

tiagabine

valproate

carbamazépine

oxcarbazépine


Statines….

• Lovastatine F < 0.05• Simvastatine F < 0.05• Atorvastatine F = 0.2• Rosuvastatine CYP2C9 (10%)

• Fluvastatine CYP2C9• Pravastatine pas CYP3A4


Message # 2 (corollaire du #

1)JE PEUX CHOISIR SUR UNE BASE

RATIONNELLE POUR QUE LE MAXIMUM DE VOIES DIFFÉRENTES SOIENT UTILISÉES.

La prescription idéale !!

Tout le monde sur un chemin

différent …….


CYP1A2CYP3A4CYP2C9CYP…..

Interactions à la sortie


ÉLIMINATION RÉNALE


ÉLIMINATION BILIAIRE



DES INDUCTEURS -

DES INHIBITEURS

Potentiel d

’interactio

ns

2- Savoir comment

Connaître les mécanismes

Et non pas des recettes !!!

Responsables DES « BOUCHONS »

ENZYMES TRANSPORTEURS


CYP450 – enzymes - transporteurs

• DES SUBSTRATS• DES INDUCTEURS • DES INHIBITEURS

TOUT EST EN PLACE POUR DES

INTERACTIONS

COMPÉTITIONINDUCTIONINHIBITION

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Jean-Louis Brazier 09

http://www.medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm


Intermed-rx.ca (J.Turgeon)


Propriétés des CYP450

• DES SUBSTRATS• DES INHIBITEURS• DES INDUCTEURS


SUBSTRAT MÉTABOLITE

propranolol

4-OH- Propranolol

CYP2D6


SUBSTRATS

LES CYP450 N’ONT PAS UNE SPÉCIFICITÉ ÉTROITE DE

SUBSTRATS

En conséquence…

Macrolide antibiotics:clarithromycinerythromycin (not 3A5)NOT azithromycintelithromycin

Anti-arrhythmics:quinidine=>3-OH (not 3A5)

Benzodiazepines:alprazolamdiazepam=>3OHmidazolamtriazolam

Immune Modulators:cyclosporinetacrolimus (FK506)

HIV Antivirals:indinavirnelfinavirritonavirsaquinavir

Prokinetic:cisapride

Antihistamines:astemizolechlorpheniramineterfenidine

Calcium Channel Blockers:amlodipinediltiazemfelodipinelercanidipinenifedipinenisoldipinenitrendipineverapamil

HMG CoA Reductase Inhibitors: atorvastatincerivastatinlovastatinNOT pravastatinsimvastatin

Steroid 6beta-OH:estradiolhydrocortisoneprogesteronetestosterone

Miscellaneous:alfentanylaripiprazolebuspironecafergotcaffeine=>TMUcilostazolcocainecodeine- N-demethylationdapsonedextromethorphandocetaxeldomperidoneeplerenonefentanylfinasteridegleevechaloperidol irinotecanLAAMlidocainemethadonenateglinideodanestron pimozidepropranololquinineNOT rosuvastatinsalmeterolsildenafilsirolimustamoxifentaxolterfenadinetrazodonevincristinezaleplonzolpidem

http://medicine.iupui.edu/flockhart/

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361clarithromycin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361erythromycin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2362azithromycin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361telithromycin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361quinidine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361alprazolam

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361diazep

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361midazo

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361triazolam

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361cyclosporine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361tacrolimus

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2362indinavir

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2362nelfinavir

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2362ritonavir

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2362saquinavir

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361cisapr

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361astemizole

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361chlorpheniramine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361terfenadine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361amlodipine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361diltiazem

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361felodipine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361lercanidipine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361nifedipine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361nisold

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361nitrendipine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361verapamil

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361atorvastatin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361cerivastatin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361lovast

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361NOTpravastatin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361simvastatin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361estradiol

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361hydrocortisone

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361progesterone

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361testosterone

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361alfent

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%236aripiprazole

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361buspirone

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361caffei

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361cilostazol

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361cocaine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361codein

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361dapsone

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361dextromethorphan

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%23docetaxel

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361domperidone

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361fentan

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2363rifabutin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361gleevec

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361haloperidol

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361irinotecan

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361laam

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361lidoca

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361methadone

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%23nateglinide

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361odanestron

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361pimozide

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361propra


http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%23rosuvastatin

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361salmet

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361sildenafil

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361sirolimus

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2331tamoxi

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361taxol

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361terfenadine

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361trazodone


http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361zaleplon

http://medicine.iupui.edu/flockhart/3A457.htm%2361zolpidem


QUESTIONS ….

Quand il y a compétition, qui gagne ?

Quels sont les facteurs qui conditionnent la « gravité » de l’interaction par

compétition ?


DEUX FACTEURS À

PRENDRE EN COMPTE

L’AFFINITÉ DU SUBSTRAT

LA DOSE BIODISPONIBLE


Compétitionune question d’affinité

Un peuBeaucoup PassionnémentÀ la folie……..


Message # 3

La raison du plus fort est toujours la meilleure


PLUSIEURS SUBSTRATS

EN COMPÉTITION POUR LE MÊME CYP ?

LA RAISON DU PLUS FORT EST TOUJOURS LA MEILLEURE

A A


Substrat 1 Substrat 3Substrat 2

Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3

AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 3AFFINITÉ 2

SUBSTRATS SE COMPORTANT

COMME DES INHIBITEURS

> >


Un cas…

Mr G.L. est traité avec de la FLUOXÉTINE pour une

dépression, on veut lui prescrire du LOSARTAN.

Cette association vous pose t’elle un problème ?


Doit être métabolisé pour agir !!

Faible taux de transformation en métabolite pas d’action

CYP2C9

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Partie 2. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 4 LIBÉRATION -ABSORPTION DISTRIBUTION MÉTABOLISME ÉLIMINATION