Penicillines Thierry PRAZUCK, Maladies Infectieuses et Tropicales CHR ORLEANS

Penicillines

Thierry PRAZUCK,

Maladies Infectieuses et Tropicales

CHR ORLEANS

Plan

• Introduction

• Structure de la paroi bactérienne, cible des pénicillines, mécanismes de résistance

• Structure, classification et spectre des pénicillines

Plan

• Introduction

• Structure de la paroi bactérienne, cible des pénicillines, mécanismes de résistance

• Structure, classification et spectre des pénicillines

Sir Alexander Fleming

• 1929: découverte « fortuite » d’une moisissure inhibant la croissance de Staphylocoques

Les spores de Penicillium contiennent fréquemment des pigments qui donnent aux colonies sur les aliments leur couleur caracteristique  

Penicillium

Le nom Penicillium vient de penicillus = brosse, en raison de l’apparence de ses structures fructifères

Famille des ß-Lactamines

• La pénicilline fait partie de la famille ß-Lactamine.

• Elle possède un noyau ß-Lactame.

Penicillines

Figure 20.6

• Cephalosporines(noyau di-

hydrothiazine)

Figure 20.9

Plan

• Introduction

• Structure de la paroi bactérienne, cible des pénicillines, mécanismes de résistance

• Structure, classification et spectre des pénicillines

G-

membraneexterne peptidoglycane

Membrane cytoplasmique

G+

A. L’ enveloppe concerne l’ensemble des structures externes de la bactérie.

Les deux types d’enveloppe sont les gram positifs (G+) et gram negatifs (G-).

B. ParoiDonne la forme et la rigidité de la bactérieEmpêche l’explosion de la bactérieConstitué par le peptidoglycane (murein)

G- G+

peptidoglycane:Au contact directde la membranecytoplasmique

1. Peptidoglycane

Large polymère de N-acetylglucosamineEt acide N-acetylmuramique reliés entre eux

Renforcé par des ponts peptidiques

N-acetylmuramic acid

Pont peptidique

N-acetylglucosamine

a. Structure générale lysozyme breaks the -1,4 bond

O OH

HO

NH2COCH3

OH

CH2OH

N-acetylglucosamine (G)

N-acetylmuramic acid (M)O OH

HO

NH2COCH3-OOCCHCH3

CH2OH

b. Les sucres

TB

Biosynthèse du peptidoglycane

1. Synthèse des précurseurs2. Autolysines3. Bactoprenol4. Formation de la paroi5. Transpeptidation

1. Biosynthèse des précurseurs

ML-ala

D-ala

D-glu

DAP

D-ala

ML-ala

D-ala

D-glu

DAP

D-ala

BP

UDP- GBP

BP = bactoprenol

ML-ala

D-ala

D-glu

DAP

D-ala

GBP

precurseur

ML-ala

D-ala

D-glu

DAP

D-ala

GBP

precurseur

Le bactoprenol a une queue hydrophobe

2. Bactoprenol

Bactoprenol “transporte"le precurseur à traversla membrane cellulairevers le périplasme.

3. Autolysins

M G GM M

Les autolysines ouvrent le peptidoglycane

site de clivage

TB

4. Croissance de la paroi

L-ala

D-ala

D-glu

DAP

D-ala

M GBP

M G GM M

Le precurseur estinseré au niveau de la zonede clivage, le bactoprenol est recyclé.

5. Transpeptidation

ML-ala

D-ala

D-glu

DAP

D-ala

G

M G

L-ala

D-gluDAP

D-alaD-ala

ML-ala

D-ala

D-glu

DAP

D-ala

G

M G

L-ala

D-gluDAP

+D-ala

D-ala

TB

c. Les ponts peptidiques

L-alanine

D-alanine

D-glutamic acid

L- lysine or DAP

L-alanine

D-glutamic acid

L- lysine or DAP

D-alanine

M GG

G GMDAP = diaminopimelate

D-alanine

penicilline inhibe la formation des ponts peptidique

• Les enzymes bactériennes vont donc intervenir pourlier D-Ala à DAP

• Ce sont des transpeptidases et des transglycosylases

• Ce sont elles qui sont la cible des béta-lactamines

• On les appelle aussi PLP (proteine de liaison à la pénicilline)

• La bactérie meurt par déséquilibre des fonctions de construction et d’autolyse (E. Coli)

• Chez E.Coli, il existe 7 PLPs : PLP2 maintien de la formePLP3 formation du septum...

• Interaction avec les PLP ( protéines liant la pénicilline ):

• nombre variable de PLP suivant les espèces.

• PLP : enzymes souvent fonctionnelles intervenant dans la synthèse ou le remaniement de la paroi.

• fixation de la pénicilline dans le site actif de la PLP par acylation.

2. Enveloppe des G+

cytoplasmique membrane

teichoic acids

Fine couche depeptidoglycane:

Jusqu’à 25 couches

La paroi des G- (LPS)Couche superficielle

periplasme (espace entre membrane externe et cytoplasmique)

periplasmepeptidoglycane

LPS Membraneexterne

Membranecytoplasmique

porine

4. Enveloppe des G-

Pourquoi les béta-lactamines ont un spectre différent puisqu’elles agissent

sur le même site?

• Parce que les bactéries ont des PLPs différents• Parce que les modifications biochimiques opérées

font varier l’affinité aux PLPs• Parce qu’au fil du temps les bactéries ont développé

des mécanismes de resistance et les antibiotiques nouveaux ont été crées pour les surpasser

• Parce que certaines modifications de structures permettent de traverser ou non la membrane externe des BGN

Quels sont donc les principaux mécanismes de resistance?

• Imperméabilité de la paroi bactérienne

• Inactivation enzymatique

• Modification de la cible

• Phénomène d’efflux actif

Cibles d’action des antibiotiques

Figure 20.2

Imperméabilité de la paroi

• Entérobactéries

• Diminution ou absence d’expression des porines

• Chez E. Coli, OmpF et OmpC ont un rôle primordial dans la diffusion des béta-lactamines à travers la paroi

• Concerne Klebsielle, Proteus, Serratia, Enterobacter et Shigella

Imperméabilité de la paroi (2)

• Aucune bétalactamine n’a de poids moléculaire inférieur à la limite d’exclusion des porines...

• mais, 3 facteurs interviennent dans le passage: leur taille, leur charge et leur hydrophobicité

• ex: Dimininution de la taille des porines de Salmonella typhi murium

• Pour passer la paroi, une solution est de la détruire: Mode d’action des aminosides qui rendent les bactéries hypersensibles aux bétalactamines

Inactivation enzymatique

• Pénicillinases et béta-lactamases• La première est décrite en 1944 et

concerne S. aureus• En 1940, 100% des S. aureus étaient

Peni-S. 90% sont résistantes par production de cette pénicillinase

• Apparition progressive des béta-lactamases

• Les béta-lactamases seraient des PLP dont la fonction a été transformée

Principe d’action de la pénicillinase

Modification de la cible

• C’est le mode de résistance du pneumocoque• Il est commun aux bactéries à gram positif• Il est exceptionnel chez les BGN• Les PLPs sont altérées afin de réduire leur

affinité aux pénicillines• Le réduction d’affinité de la pénicilline aux PLP

se détecte par la technique des disques à l’oxacilline

• Cette réduction n’est pas homogène parmi les pénames

Phénomène d’efflux actif

• C’est un des mécanismes mis en jeu par Pseudomonas aeruginosa pour se débarasser des molécules de béta-lactamines ayant franchi la membrane externe

• Ce mécanisme existe également chez le streptocoque vis à vis de certains macrolides

Bien évidemment, ces mécanismes peuvent être associés chez la même bactérie (ex: E.Coli)• E. Coli Multi-S: souche sauvage

- La PeniG ne pénétre pas correctement la mb externe, mais l’amoxicilline est active (35 à 40% des souches)

• E. Coli producteur de pénicillinase- Amox-R, Amox-clav S (20% des souches)

• E.Coli hyperproducteur de pénicillinase - Amox-R, AC-R, C3G iv-S, Quin-S

• E. Coli produit des BLSE(<1%)- Quin-R ou S, C3G iv-R, IMP-S

Plan

• Introduction

• Structure de la paroi bactérienne, cible des pénicillines, mécanismes de résistance

• Structure, classification, spectre des pénicillines, et indications

Beta-Lactam Structure

Caracteristiques communes des -Lactamines

Même mécanisme d’action: Inhibition de la synthèse du peptidoglycane

Bactericide (sauf vis à vis de Enterococcus sp.); temps-dépendant

Démie vie courte Elimination principalement rénale (sauf

nafcilline, oxacilline, ceftriaxone, cefoperazone) Allergie croisée - sauf aztreonam

-lactaminesPharmacologie

• Bactéricidie independante de la concentration – Antibiotiques temps-dépendant: La durée au dessus de la CMI est corrélée à l’efficacité

• Absorption La peni G est dégradée par l’acidité gastrique Les modifications structurelles biochimiques

permettent la voie orale Peni V mieux absorbée better que Peni G Amoxicilline mieux absorbée que l’ampicilline

Puisque ce sont des antibiotiques temps-dépendant,

pourquoi suffit il d’augmenter les doses pour vaincre une

résistance?

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Conc. CritiqueSouche sauvage

heure

Con

cent

rati

on p

lasm

atiq

ue

Conc. Critique souche mutée

Pharmacocinétique des antibiotiques et concentration critique

Index inhibiteur

• Ratio concentration au site de l’infection CMI

• La concentration est liée au volume de distribution de l’antibiotique et aux barrières naturelles

• Lorsque la CMI augmente, la concentration doit croitre au site de l’infection

• Peni G et Peni V obtenus par fermentation de Peniciliniumchrysogenum• L’interposition d’un atome d’Opermet l’absorbtion digestive• Spectre:

- Streptocoques- Staph non bétalactamases +- Listeria- Neisseria- Leptospires- Spirochètes- Anaérobies (sf Bacteroides)

Penicillines naturelles(penicilline G, penicilline V)

Penicillines naturelles(penicilline G, penicilline V)

Gram-positive Gram-negativepen-susc S. aureus Neisseria sp.pen-susc S. pneumoniae

Group streptococci Anaerobiesviridans streptococci Au dessus du diaphragmeEnterococcus Clostridium sp.

AutresTreponema pallidum (syphilis)

Pharmacocinétique• PéniG:

- détruite par l’acidité gastrique- VD= 0,35L/kg- faible diffusion dans le LCR (5 à 10% des concentrations sériques)- la demie-vie étant courte (30mn): nécessité de faire 4 perfusions/24h ou en perfusion continue

• PeniV:- Stable en milieu acide- pic en 30-60mn- élimination rénale identique à PeniG- intervalle entre les prises: 8h

• Penicillines retard:- 21 jours après une injection IM de 2,4MUI, les taux sériques sont de 0,12µg/ml

Indications

• Infections à streptocoques- Angines: PeniV 2à3MUIx3/j pendant 10j- Erysipèle: 12 à 20 MUI/24h (traitement de référence)- Endocardites (Strepto et enterocoques)( en association avec un aminoside), mais cela est fonction de la sensibilité à la fois à la PeniG et à l’aminoside: de 25 à 40 MUI/24h- Infections néonatales ou de l’adulte à Strepto B(en association avec la gentaline)

• Infections à pneumocoques: NON

Indications (2)• Infections à méningocoques

- Amoxicilline aussi efficace- concentrations salivaires insuffisantes n’éliminant pas le portage

• Syphilis- primaire: 1 seule injection d’Extencilline 2,4MUI avec xylocaine 1%- d’ancienneté >1an ou non connue ou secondaire: Idem à répéter une fois par semaine pendant 3 semaines- neurologique ou chez le patient VIH (après échec sérologique d’un traitement de 1ere ligne): 20MUI/j pendant 14 jours- congénitale: 50.000 UI/kg/j pendant 10j

Indications (3)

• Infections à anaérobies sus-diaphragmatiques- mais souvent multibactérien (BGN, Bactéroides...)... Chirurgie nécessaire

• Angine de Vincent: PeniV: 2MUI pendant 1 semaine• Actinomycoses: traitement de référence. 12 à 20MUI

pendant 6 semaines• Infections à Listeria• Pasteurella, Rouget du porc, Charbon, maladie de

Lyme, Leptospirose

Indications (4)

• Prévention des rechutes d’érysipèle: Extencilline 2,4MUI toutes les 3 à 4 semaines 6 à 12 mois (uniquement en cas d’érysipèle récidivant)

• Prévention des infections pneumococciques chez le splénectomisé (organique ou fonctionnel)PeniV 1MUI/j jusqu’à 15ans ou jusqu’à 5 ans après splénectomie

• méticilline• oxacilline et cloxacilline• La chaine latérale créeun encombrement stériquequi rend l’antibiotique moinsaccessible aux pénicillinasesdu staphylocoque• Il ne synthétise pas de BL• Affinité pour les PLP réduite

Faible activité pour les streptocoques ou entérocoques(l’amox a une sensibilité 10 fois sup à l’oxa à la PLP2a)

Penicillinase-Resistant Pénicillines(nafcilline, oxacilline, meticilline)

Penicillinase-Resistant Pénicillines

(oxacilline: Bristopen, Orbénine)

Developpés pour bloquer l’action de la penicillinase de S. aureus qui inactive les pénicillines naturelles

Gram-positive

S. aureus Meti-S ou Oxa-S

Mécanismes de résistance

• Synthèse d’une PLP2a additionnelle- Résistance « vraie à la méticiline »- Staph Meti-R

• Pourquoi le Staph meti-R est il aussi Q-R?• Hyperproduction de bétalactamases

- sur l’antibiogramme, le Staphylocoque est sensible à l’amoxi-clav- Cela confère une résistance de bas niveau à l’oxacilline- Pour les infections sévères, les bétalactamines, même avec un inhibiteur, ne sont pas recommandées

Pharmacocinétique

• Stable en milieu acide mais biodisponibilité moyenne (30-50%)

• Diffusion identique à la PéniG (faible dans le LCR, l’oeil ou la prostate)

• Pénétration moyenne dans l’os, un peu meilleure dans les articulations

• Elimination urinaire principalement. Demie-vie:1heure

Quel antibiotique peut on associer à la Peni M?

• Aminosides- bactéricidie précoce- action complémentaire- pas de synergie vraie

• Fosfomycine- action synergique- mais réduit la production de PLP2a chez le S. aureus Meti-S

• Rifampicine ou acide fusidique- association indifférente- protège l’acquisation de R à la Rifampicine- bonne diffusion tissulaire

• Quinolones- Prudence...(CI à la rifampicine ou en relais)

Indications

• Septicémies et endocardites (+ Staphylococcie maligne de la face): - 2g toutes les 6 heures (8G/j) sans dépasser 12g – durée: 6 semaines sur coeur G, 2 sur coeur droit- en association (aminosides ou rifampicine)

• Infections cutanées mineures (impétigo...)- 3g/j pendant 10 jours- mais pas les morsures: strepto, pasteurelles...

• Arthrites aigues: même doses que pour les septicémies: 2 semaines puis relais 4 semaines à la dose de 50 à 100 mg/kg/j

Aminopenicillines(ampicilline, amoxicilline)

• L’hydroxylation de l’amoxicilline augmente son absorbtion digestive• La formulation dispersible de l’amoxpermet un allongement de la demie vieet autorise, dans certains cas, deux prises par jour.• Elimination rénale

Aminopenicillines(ampicilline, amoxicilline)

Developpés pour augmenter l’activité vis à vis des germes aérobies gram-négatifs Gram-positive Gram-negative peni-S S. aureus Proteus mirabilisGroup streptococci Salmonella, Shigellaviridans streptococci certains E. coliEnterococcus sp. L- H. influenzae Listeria monocytogenes

EVOLUTION DE LA RESISTANCE DU PNEUMOCOQUE

1942 1984 2003

Pénicilline 0 3 51

Chloramphenicol 0 6 24

Tétracycline 0 23 33

Erythromycine 0 18 51

Cotrimoxazole 0 10 42

JUSQU’OU L’AMOXICILLINE SERA ACTIVE ?

Souches avec CMI > 4 mg/l

encore rares,

surtout chez l’enfant (portage - otites)

possibles chez l’adulte

(observatoire du Pneumocoque 1999)

Peut-on avoir des souches plus résistantes ?

oui, au laboratoire avec CMI = 16 mg/l

Mécanismes de resistance

• béta-lactamases- ex: H. influenzae, bacteroides

• Modification des PLP- ex: pneumocoque, enterocoque, staphylocoques

• Modification de perméabilité- BGN

Indications• Pneumonie franche lobaire aigue

- 3gr/J pendant 10 à 14 jours• Bronchite ou surinfection de BPCO peu sévères ??• Méningites purulentes (12 g/j)

- oui pour N meningitis- pour S. pneumoniae, les recommandations sont Claforan+(fosfo ou vanco)

• Méningite à listéria +++ (+ aminoside)• Infections Urinaires: NON• Maladie de Lyme (phase primaire)• Endocardites bactériennes

Carboxypenicillines(carbenicilline, ticarcilline)

• Addition d’un groupe carboxylou sulfonique• Modification du comportementantibactérien:

- perte de l’affinité pour les PLP des G+: faible activitésur les G+

Carboxypenicillines(ticarcilline: Ticarpen)

Developpés pour augmenter l’activité vis à vis des germes aérobies gram-négatifs résistants Gram-positiveGram-negative marginal

Proteus mirabilisSalmonella, Shigellacertains E. coliL- H. influenzaeEnterobacter sp.Pseudomonas aeruginosa

Indication

• Infections à Pseudomonas aeruginosa sensible- Leur fréquence est de plus en plus limité en raison des nombreux mécanismes de resistance développés par ce germe(bétalactamases; efflux...etc)

Ureidopenicillines(piperacilline, azlocilline)

Developpés pour augmenter l’activité vis à vis des germes aérobies gram-négatifs résistants

Gram-positiveGram-negative viridans strep Proteus mirabilisGroup strep Salmonella, ShigellaEnterococcus E. coli

L- H. influenzae Anaerobies Enterobacter sp.FBonne activité Pseudomonas aeruginosa(sf Bacteroides) Serratia marcescens

certaines Klebsiella sp.

Mécanisme d’action• Leur hydrophobicité, associée au caractère mono-

anionique (2 charges négatives) permettent un passage rapide à travers la membrane externe des BGN

• Inhibition du dernier stade de maturation du peptidoglycane (PLP3), empêchant la formation du septum lors de la division

• Effet inoculum in vitro: CMI plus basses lorsque l’inoculum croit.

• Moyennement hydrolysées par les céphalosporinases de type I des BGN ou la bétalactamase à large spectre (SHV-1)(Klebsiella)

• Hydrolysées par les pénicillinases (idem aminoP)

Mécanismes de résistance

• Modification de la perméablilité (entérobactéries: porines). Cependant le coefficient de diffusion reste élevé vis à vis de P. aeruginosa

• Modification de l’affinité aux PLP (S. pneumoniae)

• Production de béta-lactamases +++

• Efflux actif (P. aeruginosa)

Associations

• Effet antagoniste avec l’imipénème ou la céfoxitine (fort pouvoir inducteur de céphalosporinase)

• avec un inhibiteur de béta-lactamase• avec un aminoside: accroissement de la

vitesse de bactéricidie, réduction de l’émergence de variants, meilleure pénétration dans le biofilm (P. aeruginosa)

• avec une fluoroquinolone: accroissement de la vitesse de bactéricidie, réduction de l’émergence de variants

Cinétique

• voie iv

• diffusion globalement identique dans les organes mais:- bonne pénétration cutanée et bronchique- faible pénétration dans le LCR (15% des taux sériques- pénétration osseuse moyenne à faible

• Elimination rénale (70%)

Indications

• De plus en plus rare en pratique courante en raison de l’écologie bactérienne

• Dans une stratégie de descalade après documentation bactériologique d’infections séveères à germes sensibles (infections abdominopelviennes)

Inhibiteurs de bétalactamasesAcide clavulanique Tazobactam Sulbactam

+ +Amoxicilline Pipéracilline

= =Amoxi-clav Piper-tazo(Augmentin) (Tazocilline)

+Ticarcilline

=Ticar-clav(Claventin)

On conserve le spectre initial de l’antibiotique de base et on récupère les bactéries issues de ce spectresécrétant des bétalactamasesEx: P. aeruginosa ( R-naturelle à l’amox,il ne peut être efficace avec son IB)

Antibacterial Antibiotics Inhibitors of Cell Wall Synthesis

Figure 20.8

Mécanisme de l’inhibition

• les IB sont des antibiotiques de type bétalactamine

• Ils sont spécifiques des bétalactamases qui sont elles même des PLPs dérivés

• Ce sont des inhibiteurs « suicides » car leur hydrolyse conduit au blocage de la bétalactamase et leur action ne concerne pas directement la structure bactérienne

Quelles sont les bétalactamases qui intéressent les pénicillines?

• TEM1 et TEM2 (E. Coli, Proteus)

• SHV-1 (Klebsielle)

• Pénicillinase plasmidique: Haemophilus....

• Céphalosporinase de Bactéroides

• Pénicillinase de S. aureus

Comment la bactérie devient elle resistante aux IB?

• En hyper-produisant une béta-lactamase (ex: E. Coli, S. aureus)

• En modifiant sa structure moléculaire (Bétalactamase de type TEM résistante aux inhibiteurs: IRT) ex: E. Coli, Klebsielle, Proteus

• Production de céphalosporinases

Combinaison à l’acide clavulanique (1)

(Augmentin)

Developpé pour augmenter l’activité de l’amoxicilline sur les souches productrices de -lactamases

Gram-positiveGram-negative

S. aureus H. influenzaeE. coli

Anaerobies Proteus sp.Bacteroides sp. Klebsiella sp.

Neisseria gonorrhoeaeMoraxella catarrhalis

Cinétique - Synergie

• L’administration conjointe ne modifie pas les paramètres cinétique de chacune des deux molécules• Les concentrations et les diffusions sont parallèles dansle tissu pulmonaire et ORL• L’effet synergique optimal est obtenu lorsque l’inhibiteurcontrarie totalement l’activité enzymatique• Si la concentration d’inhibiteur est insuffisante, à doses recommandées, le germe hyperproduit des béta-lactamases• Conséquences: fractionne les doses en raison de la demie-vie courte... Augmenter les doses! mais effets II ++

Exemples de S. aureus

S. aureus n°1

Peni RAmoxiclline ROxacilline SAmox-clav SFQ S

S. aureus n°2

Peni RAmoxiclline ROxacilline SAmox-clav R/IFQ S

S. aureus n°3

Peni RAmoxiclline ROxacilline RAmox-clav RFQ R/S

Mécanismes de resistance?

Indications

• les situations cliniques faisant intervenir des germes potentiellement producteurs de bétalactamases:- respiratoire: bronchopneumopathies, pneumonie d’inhalation, surinfection de BPCO sévères- ORL: sinusite, otites- cutané: morsures, plaies souillées peu sévères, (erysipèle)- infections intra-abdominales peu sévères ou documentées- Neutropénies fébriles de courte durée (en association avec Ciflox)

Combinaison à l’acide clavulanique (2)

(Claventin)

• Récupère les P. aeruginosa uniquement producteurs de penicillinase

• Ses indications varient donc selon l’écologie locale sur les infections à pyocyanique ou dans les situations documentées dans une stratégie de désecalade antibiotique

Combinaison au Tazobactam(Tazocilline)

• Spectre- cocci G+: Strepto, Enterococcus faecalis,staph Meti-S- BGN dont P. aeruginosa+++- Anaérobies: Bactéroides

CINETIQUE

• Administration iv• 4g toutes les 8h ou toutes les 12h en cas de clairance diminuée• VD=12litres, diffusion LCR très faible

INDICATIONS

• Pneumonies nosocomiales (+aminoside ou QII +/- Vanco)

• Péritonites et infections intra-abdominales sévères

• Neutropénies fébriles « a priori » de longue durée ou à risque (+ Amikacine)

• Infections des parties molles sévères ou pied diabétique (+/- vanco)

• Endométrites du post-partum ou post cesarienne

-Lactamines Effets indésirables

• Hypersensibilité – 3 to 10 % Incidence plus forte en cas de voie

parentérale ou associée à la procaine Réactions modérées à sévères – rash

jusqu’à l’anaphylaxie et décès Anticorps produits contre les éléments de

dégradation ou la pénicilline elle même Réaction croisée entre les pénicillines; 4%

avec les autres -lactamines Désensibilisation possible

-Lactamines Effets indésirables

• Neurologiques – penicillines et carbapenemes (imipenème) Principalement chez les patients receivant

de fortes doses en présence d’ insuffisance rénale

Irritabilité, confusion, convulsions

• Hematologiques Leucopenie, neutropénie,

thrombocytopénie – traitement prolongé (> 2 semaines)

-Lactamines Effets indésirables

• Gastrointestinal Elévation des transas, nausée, vomissement,

diarrhée, colite pseudomembraneuse (C. difficile)

• Néphrite interstitielle Infiltration cellulaire des tubules rénaux (Type IV

hypersensitivity reaction – caracterisée par une élévation brutale de la créatinine; risque IRO

Principalement avec la meticilline ou nafcillin