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Pharmacien V. LAMAND
Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce
IFSI Croix-Rouge Française - 04/01/20101
Plan du coursIntroduction
L’absorption des médicaments
La distribution des médicaments vers les tissus
Le métabolisme des médicaments
L’élimination – excrétion
2
Objectif :
Connaître les différentes étapes entre l’administration du médicament et l’obtention de l’effet thérapeutique :
* Phase biopharmaceutique* Phase pharmacocinétique : action de l’organisme sur le médicament
* Phase pharmacodynamique : action du médicament sur l’organisme
3
IntroductionLa phase biopharmaceutiqueMise à disposition de la substance active (SA) à l’organisme
Concerne uniquement les formes orales solides
2 étapes :La libération de la SA par délitement (désintégration) de la
forme solide tout au long du tube digestif
La dissolution de la SA = dispersion à l’état moléculaire de la SA au site d’absorption (sécrétions digestives)
Se fait en fonction des caractéristiques physico-
chimiques de la SA, du pH, de la forme pharmaceutique (formes à libération prolongée)
4
IntroductionLa phase pharmacocinétiquePharmakon : médicament et Kinêsis : mouvement
But : étudier, en fonction du temps, le devenir du médicament dans l’organisme
Système A-D-M-EA = AbsorptionD = DistributionM = MétabolismeE = Elimination-Excrétion
5
IntroductionLa phase pharmacocinétiqueAbsorption (résorption): processus par lequel le médicament passe
de son site d’administration à la circulation sanguine
La voie d’administration influence cette étape Référence = IV puisque par nature elle apporte la totalité de la dose
administrée dans la circulation générale
Distribution : Une fois la circulation générale atteinte, la SA va se distribuer dans divers tissus de l’organisme
Métabolisme : transformation par une réaction enzymatique du médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs au plan pharmacologique
Elimination principalement par voie rénale
6
Le choix de la voie d’administration dépend :Du type d’action souhaité
Action locale Action généralisée ou « systémique »
Des circonstances de l’administration Situation d’urgence (IV) Volume important à administrer Point d’administration particulier (intrathécale) Nature ou composition particulière du médicament (solution huileuse,
microcristaux) Commodité d’administration (pour le patient et pour le personnel soignant) Processus d’élimination des médicaments
IntroductionLes différentes voies d’administration
7
IntroductionLes différentes voies d’administration La voie orale ou per os :
la + simple facilement acceptée par le malade la + économique
Ne convient pas si le patient ne peut pas avaler et pour les substances qui ont un goût ou une odeur désagréable qui sont détruites par sucs digestifs, qui sont irritantes ou toxiques pour le tube digestif
8
IntroductionLes différentes voies d’administration La voie intra-veineuse (veine périphérique ou centrale) Consiste à amener directement le médicament dans le sang pas de phase d’absorption !!
Avantages : Effet quasi-immédiat de la substance administrée (important dans les
cas d’urgences) et contrôlable VOIE D’URGENCE Permet des apports prolongés (perfusion)
Inconvénients : Reste dangereuse car le médicament arrive très vite vers les centres
nerveux et le cœur Possibilité de réactions fébriles dues à des substances pyrogènes Possibilité de transmission de virus (VIH, hépatites) Nécessite respect stérilité et compatibilité physico-chimique
9
Précautions particulières pour la voie I.V
On n’injecte jamais :De l’airUne solution huileuse, une solution trop chaude, une
suspension de cristaux, une solution présentant un trouble ou un précipité
Une substance toxique pour le cœur (quinidine, sels de potassium) sauf précautions spéciales
Une solution hémolysante ou coagulant les protéinesUne substance pouvant déclencher un choc
IntroductionLes différentes voies d’administration
10
Précautions particulières pour la voie I.V
Un médicament administré par voie I.V doit être :Strictement préparé pour celaConvenablement doséStérile, limpide Neutre ou à pH et molarité identiques ou très
proches de ceux du plasma sauf exceptionsLe moins irritant possible pour l’endothélium veineux
IntroductionLes différentes voies d’administration
11
IntroductionLes différentes voies d’administration La voie sous-cutanée
Utilisée pour injecter des quantités limitées de médicament, en solution isotonique, aqueuse, neutre, non irritante
La résorption des solutions aqueuses administrés va comporter une phase de diffusion de la SA vers les vaisseaux sanguins puis elle va traverse la paroi du vaisseau sanguin pour venir dans la circulation générale
Les facteurs de résorption vont être : La solubilité de la SA La vascularisation du lieu d’injection
Utilisée pour des préparations à libération prolongéeimplants
12
IntroductionLes différentes voies d’administration La voie intra-musculaire :
Le plus souvent dans le quadrant supéro-externe de la fesseAvantages
Le muscle étant plus vascularisé, la résorption sera plus rapide (> SC mais <IV)
En général c’est une voie peu douloureuse mais certains médicaments sont douloureux à l’injection
Injection possible de préparations huileuses, irritantes ou de suspensions de microcristaux
Précautions Jamais en cas de traitement anti-coagulant Non utilisable pour les substances alcalines qui vont être
nécrosantes pour le muscle13
IntroductionLes différentes voies d’administration La voie rectale :
Pas d’interaction avec les enzymes digestivesVeines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis
tronc porteLa résorption est généralement inconstante
La voie sub-lingualeForte vascularisation ce qui permet une résorption
rapide Veines linguales et maxillaires internes puis veine
jugulaire externe et la veine cave supérieure
14
IntroductionLes différentes voies d’administration La voie cutanée ou trans-dermique:La SA doit être liposoluble pour traverser la barrière cutanéeLa peau doit être parfaitement saine : ! Brûlure, eczéma
Avantages Résorption constante et régulière Bonne disponibilité (pas de dégradation dans le tube digestif et
pas de métabolisation hépatique) Durée d’action régulière et prolongée (tout en réduisant la
multiplication des prises du médicament) Arrêt immédiat de l’administration du médicament en retirant le
dispositif
15
La voie inhalée Résorption intense des substances à l’état gazeux, volatiles ou
micronisé dépend de la taille des particules, débits sanguins, états
physiopathologiques
Les voies nasales (sprays) ou oculaires (collyres) :
effet local recherché le + souvent, mais risque de passage systémique ! Ex : β bloquants ophtalmiques
desmopressine MINIRIN sprayaction centrale
Dans un organe ou in situ : intra-thécale , intra-cardiaque…
IntroductionLes différentes voies d’administration
16
IntroductionLa phase pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques Ensemble des paramètres de quantité et de vitesse qui
décrivent l’évolution du médicament dans l’organisme, notamment en terme d’absorption, de distribution, de métabolisme et d ’élimination d’un médicament
Leur quantification apporte des informations permettant de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies
Amélioration de l’efficacité thérapeutique et de la réduction des effets toxiques
17
IntroductionLa phase pharmacocinétiqueIntérêts de la pharmacocinétique
IndustrielConception et optimisation du médicament (recherche)Dossier pharmaceutique (AMM)
CliniqueSécurité et efficacité de la conduite thérapeutique individuelle:
choix de la dose qui permettra d’obtenir un bénéfice thérapeutique avec un minimum d’effets indésirables
Influence physiopathologie Interactions médicamenteusesAdaptation posologique – suivi thérapeutique
18
IntroductionLa phase pharmacodynamique
Etude des effets biochimiques et physiologiques des SA et de leurs mécanismes d’actionDiffusion de la SA au niveau du site d’action dans l’organe cibleCombinaison avec un récepteur, une enzyme ou une structure
cellulaire Réponse pharmacodynamique
Dépend de :Variabilité individuelleFacteurs physiologiquesFacteurs pathologiques Association de médicaments
19
Objectifs :
• Décrire les principaux facteurs qui influencent l’absorption des médicaments• Décrire les mécanismes de transport à travers les membranes• Définir l’effet de premier passage hépatique et le cycle entéro-hépatique• Définir la biodisponibilité absolue et relative
20
Modalités de l’absorption digestive
Sauf pour la voie IV, l’absorption constitue la première étape du devenir du médicament dans l’organisme
Elle dépend De la forme pharmaceutique (délitement, solubilisation)Des caractéristiques physico-chimiques du médicamentDes caractéristiques physiopathologiques
21
Modalités de l’absorption digestiveCaractéristiques physico-chimiques du médicament
La lipophilie : un médicament doit avoir une certaine hydrosolubilité car le contenu du tube digestif est essentiellement aqueux et une certaine liposolubilité pour pouvoir traverser les membranes lipidiques
Le degré d’ionisation qui conditionne la lipophilie :
composé ionisé hydrophile non ionisélipophile La proportion de f. ionisées et non ionisées dépend du pH du milieu
La taille des molécules : la diffusion des molécules est d’autant plus grande que la taille des molécules est plus faible
Le degré d’hydratation et de salification de la SA : bonne solubilisation
Une espèce non ionisée et lipophile passe + facilement les membranes (coefficient de partage Ks élevé)
22
Modalités de l’absorption digestiveCaractéristiques physio-pathologiques
La vidange gastrique et la mobilité intestinale (accéleration du transit par laxatifsdiminution de l’absorption)
La surface et le temps de contact membrane – SA
La vascularisation et le débit sanguin au site d’absorption
Les interactions avec l’alimentation (laitage et tétracyclines : complexe insoluble)
Les interactions médicamenteuses (ex : pansements digestifs tel que Gaviscon®, les antiacides modifiant le pH, les résines échangeuses d’ions : colestyramine QUESTRAN®)
Les pathologies digestives : malabsorption, insuffisance hépatique
23
Modalités de l’absorption digestive
24
Mécanismes de transport à travers les membranes
Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale
Ex : l’épithélium digestif lors d’une administration orale
2 mécanismes importants :La diffusion passiveLe transport actif
25
Mécanismes de transport à travers les membranes
La diffusion passive (cas le + fréquent)Diffusion de la substance dans le sens du gradient de concentration
Conduit à un état d’équilibre entre les 2 milieux de part et d’autre de la membrane
Obéit à la loi de Fick diffusion directement proportionnelle au gradient de concentration
26
Mécanismes de transport à travers les membranes
Le transport actif
Intervention d’un transporteur (composant membranaire) spécifique d’un médicament
Transfert contre un gradient de []Nécessite un apport d’énergie (ATP)Mécanisme saturableCompétition avec d’autres substrats
27
L’effet de premier passage hépatique
Définition
Il s’agit d’une perte d’une quantité de médicament avant son arrivée dans la circulation générale, dès son contact avec un organe pourvu d’enzymes
Il s’agit en majeure partie du foie (mais on peut parler d’effet pulmonaire ou digestif)
Concerne la majorité des médicaments administrés per os
28
L’effet de premier passage hépatique
29
L’effet de premier passage hépatique
Conséquences
Diminution de la concentration circulante en médicament
Diminution de l’efficacité thérapeutique
Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation)
Augmentation de l’effet thérapeutique
Cas particulier des « prodrogues »
Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent actifs après biotransformation
30
L’effet de premier passage hépatique
Intra artérielle : évite tout effet de premier passage
IV, sub-linguale, trans-dermique, inhalée, nasale : évite le premier passage intestinal et hépatique (le + important !)
31
L’effet de premier passage hépatique
32
L’effet de premier passage hépatique
33
L’effet de premier passage hépatiqueEstimation de l’effet de 1er passage hépatique
Estimé par le coefficient d’extraction : fraction de médicament extraite par un organe à chaque passage et qui est soustraite à la circulation générale
Coefficient d’extraction hépatique EH EH = Clairance hépatique Débit sanguin hépatique
Clairance : capacité de l’organisme à épurer une substanceDébit saguin hépatique≈ 1200mL/min
Médicaments à coefficient d’extraction élevé (EH > 0.7) : propranolol, lidocaïne effet de 1er passage hépatique important
Médicaments à coefficient d’extraction faible (EH < 0.3) : phénobarbital, théophylline pas de captage hépatique
34
Le cycle entéro-hépatiqueExcrétion dans la bile de certains médicaments (ex : rifampicine)
concerne les médicaments polaires et les médicaments conjugués
Médicament conjugué : conjugaison d’un groupement chimique du médicament avec une molécule endogène (acide glucuronique, sulfate, acétyl…)
complexe + polaire, + soluble
élimination facilitéeIntestin
Foie
Vésicule biliaire
Circulation générale
M
M
[] plasmatique
temps
réabsorption
35
La biodisponibilité FDéfinition
Fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint
Trois paramètres principaux reflétant la vitesse d’absorption :
- La concentration maximale Cmax- Tmax : temps pour atteindre Cmax- La surface sous la courbe SSC (AUC = Aera Under the Curve)
Phase d’absorptio
n
Phase d’éliminati
on
Conditionnent le délai d’action
36
La biodisponibilité F
37
La biodisponibilité F : aspect quantitatif
La biodisponibilité ne peut être appréciée que par rapport à une forme de référence
On distingue ainsi :La biodisponibilité absolueLa biodisponibilité relative
38
La biodisponibilité F : aspect quantitatif
Biodisponibilité absolue Par définition, après injection IV, la biodisponibilité d’un médicament est
égale à 100% puisque la totalité de la dose est injectée dans la circulation
la voie IV est la voie de référence
F = SSC (voie orale ou autre)
SSC de référence (voie IV)
Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantité administrée est retrouvée dans la circulation générale
Par définition F est compris entre 0 et 1
39
La biodisponibilité F : aspect quantitatif
Biodisponibilité relative La forme de référence est administrée par une autre voie que la voie IV Cette forme de référence peut être administrée ou non par la même voie que
la forme à tester Permet de comparer des formes pharmaceutiques
F relative = SSC de la forme à tester SSC forme de référence
Par définition F est compris entre 0 et 1
40
La biodisponibilité F : aspect quantitatif
Lorsque 2 formes pharmaceutiques ont la même biodisponibilité, c’est-à-dire lorsque leurs vitesses d’absorption et les quantités absorbées sont identiques, ce sont des formes dites bioéquivalentes
c’est le cas des génériques
41
Intérêts de la biodisponibilité :
La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l’étude d’un nouveau médicament. La biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement d’excipient...) et avant commercialisation d’un médicament générique
Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilité et faible efficacité.
En effet, la mauvaise biodisponibilité peut provenir d’un captage hépatique au 1er passage mais au final aboutir à un métabolite pharmacologiquement actif (ex des prodrogues)
42
Objectifs :
• Décrire les facteurs qui influencent la distribution des médicaments• Décrire les facteurs influençant la liaison aux protéines plasmatiques• Définir les facteurs influençant la diffusion tissulaire• Définir le volume de distribution apparent•
43
La fixation aux protéines plasmatiques
Une fois absorbé, la SA doit se répartir dans l’organisme pour atteindre son ou ses sites d’action
Le transport de ces SA vers leurs sites d’action est généralement effectué via le sang
Dans le sang, ces substances peuvent être sous deux formes : Libre : dissoutes dans le plasma Liée : fixées de façon réversible aux protéines plasmatiques formant un
complexe protéine plasmatique – médicament
- Seule la forme libre du médicament est active car diffusion vers l’organe
ou le tissu cible
- La forme liée = forme de stockage ou de transport44
Mais au fur et à mesure que le médicament pénètre dans les tissus, d'autres fractions vont se détacher des protéines pour maintenir le taux de médicament libre
45
La fixation aux protéines plasmatiques
Caractérisée par :
L’affinité entre le médicament fixé et la protéine
Le nombre de sites de fixation (situés à la surface de la protéine)
La nature des protéines fixatrices
46
La fixation aux protéines plasmatiques
Nature des protéines fixatrices
Albumine Représente 50 à 68 % des protéines du plasma Fixe préférentiellement les médicaments à caractère acide faible
Ex : acide valproïque, warfarine
Alpha 1 glycoprotéines acide (AAG)
Ex : orosomucoïdeGammaglobulines lipoprotéines
Fixent préférentiellement les médicaments à caractère basique faibleEx : propranolol, diltiazem, rifampicine
47
La fixation aux protéines plasmatiques
Expression de la fixation protéique
Pourcentage de fixation f = médicament fixé x 100
médicament total
Fraction libre fu = 100 - f
48
La fixation aux protéines plasmatiques
Classification
médicaments fortement fixés : f >90% : érythromycine, warfarine
médicaments moyennement fixés : f de 30% à 90% : aspirine
médicaments fortement fixés : f< 30 % : morphine, paracétamol
49
La fixation aux protéines plasmatiquesFacteurs influençant la fixation protéique
Modification de la protéine (quantité, structure)
Etats physiologiques Âge : diminution de la concentration en albumine Grossesse : diminution de la concentration en albumine
Etats pathologiques : insuffisance rénale diminution de la fixation à l’albumine Dénutrition, grands brûlés, cirrhose
Interactions médicamenteuses : si 2 médicaments ayant une affinité pour les mêmes protéines sont administrés en même temps, les concentrations libres d’un des deux seront augmentées
Ex : AINS + AVK : effet ulcérogène AINS + sulfamides hypoglycéminats : hypoglycémie brutale
50
La fixation aux protéines plasmatiques
En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (>90%) et si le médicament a une marge (ou un index) thérapeutique étroite (concentration toxique proche de la concentration efficace)
Figure 1.
51
La diffusion tissulaire
C’est le processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus
Ces tissus peuvent être les sites d’action du médicament, des sites non souhaités responsables d’effets indésirables, ou encore des sites neutres n’ayant aucune conséquence clinique
Pour diffuser , les médicaments doivent passer les membranes tissulaires (essentiellement par diffusion passive)
52
La diffusion tissulaire
Sources de variabilité Caractéristiques physico-chimiques des molécules : taille, lipophilie
Fixation aux protéines plasmatiques : seule la fraction libre diffuse vers les tissus
Irrigation des organes : la vitesse de distribution dans les tissus dépend du débit sanguin locorégional Organes bien perfusés : foie, cerveau, rein, coeur, poumon Organes ou tissus peu perfusés : peau, os, tissu adipeux
Caractéristiques des tissus Caractère hydrophile ou lipophile Affinité du médicament pour les protéines tissulaires quantités stockées Taille des tissus conditionnant les quantités de médicaments fixées pour
chaque organe Cas particuliers de la barrière hémato-encéphalique (BHE), placenta 53
La diffusion tissulaire
Cas particuliers : le cerveau
Protégé par la barrière hémato-encéphalique
La diffusion passive est limitée pour les substances hydrophiles
Franchissement de la BHE fait appel à des mécanismes de transports actifs, donc saturables
54
La diffusion tissulaire
Cas particuliers : le placenta
Barrière naturelle relativement peu sélectiveLaisse passer la plupart des substances par simple diffusion
Considérer que tout médicament administré à la mère est susceptible d’atteindre le foetus
55
La diffusion tissulaire
Cas particuliers : le lait maternel
Quasiment aucune barrière physiologiquePassage facile de nombreuses substances aux mêmes concentrations
que celle du plasma maternel
Ex : Caféine, morphine, aspirine, nicotine, benzodiazépines
Toujours regarder sur un document de référence (Vidal)
56
La diffusion tissulaire
Pour résumer, une substance médicamenteuse est d’autant mieux distribuée qu’elle présente :
Une faible fixation aux protéines plasmatiques,
Une forte affinité pour les protéines tissulaires
Une liposolubilité importante
La distribution est d’autant plus rapide qu’elle concerne des organes ou tissus bien perfusés
57
Le volume de distribution Définition
Il permet de quantifier la répartition du médicament dans l’organisme
Défini comme le rapport de la quantité de médicament présente dans l’organisme à un instant t et la concentration plasmatique à t
Exprimé en Litre ou Litre/kg de poids corporel
58
Le volume de distribution Vd Il s’agit d’un volume théorique dans lequel le médicament devrait se
distribuer pour être à la même concentration que celle du plasma
Il n’est pas rare que sa valeur dépasse largement le poids corporel des individus (40 L d’eau)
Pas de signification physiologique !
Quand Vd élevé, le médicament est fortement fixé au niveau tissulaire et la concentration plasmatique est faible et inversement
MEDICAMENT Vd (L/kg)
clofibrate 0.08
propranolol 4
digoxine 10
halopéridol 25
Diffusion tissulaire faible
Diffusion tissulaire élevée
59
Le volume de distribution
Une des conséquences cliniques de ce paramètre pharmacocinétique est qu’en cas d’intoxication par surdosage, il sera vain d’entreprendre une épuration extra-rénale pour toutes les molécules à grand volume de distribution (toxique fortement fixé aux tissus cibles)
60
Le volume de distribution
Facteurs qui modifient le Vd
Etats physiologiques Âge (nouveaux nés : moindre liaison ; personnes âgées :
hypoalbuminémie) Grossesse et brûlés ( Vd) Obésité (moindre distribution des molécules polaires)
Etats pathologiques Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie) Insuffisance rénale ( baisse capacité fixation, hypoalbuminémie) Autres (syndromes inflammatoires aigüs…)
61
Exercices d’application
Exercice 1
On veut amener la concentration plasmatique d’un médicament X à 1 mg/L pour un patient de 80 kg
Le volume de distribution est de 15 L/kg
Quelle dose de médicament doit-on administrer au patient ?
62
Exercices d’application
Correction Exercice 1
Vd = Q quantité de médicament à t C concentration plasmatique à t
Q = Vd x C = 15 x 80 = 1200 Litres et C = 1 mg/L
Q = 1200 mg
63
Exercices d’application
Exercice 2
Le pourcentage de fixation de l’acénocoumarol (anticoagulant) est de 97 %
L’association de l’acénocoumarol au médicament M entraîne une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques de 97 % à 91 %
Cette association médicamenteuse est déconseillée au plan clinique. Commentez
64
Exercices d’applicationCorrection Exercice 2
Le pourcentage de liaison aux proteines plasmatiques est de 97 % fu = 3% fraction libre=fraction active
Diminution de ce pourcentage de 97 % à 91% fu = 9%
Association au médicament M Triple la quantité de médicament actif Risque de surdosage (apparition d’effets indésirables : hémorragies)
Déplacement du médicament de sa liaison aux protéines plasmatiques ! Pour les médicaments fortement liées aux protéines
plasmatiques tels que les AVK
VIDAL : association déconseillée acénocoumarol/acide acétyl salicylique > 3g
65
Objectifs :
• Décrire les différentes réactions de biotransformation des médicaments• Décrire les facteurs de variation du métabolisme
66
Biotransformations
Définitions
Le terme biotransformation désigne les diverses modifications chimiques que subissent les médicaments dans l’organisme pour donner naissance à des métabolites
Les biotransformations sont principalement effectuées par réaction enzymatique
Un médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant à la formation de plusieurs métabolites
67
Biotransformations
Définitions
Métabolite = substance métabolisée ou biotransformée (nouvelle substance)
Soit cette nouvelle molécule est inactiveSoit cette nouvelle molécule est active (et recherchée)Soit cette nouvelle molécule est toxique
68
Inactivation de la substance:
C’est le cas le plus fréquent
Une grande partie des médicaments ou des substances toxiques ingérées subissent ce phénomène pour être éliminées.
Biotransformations
69
Activation de la substance:
Phénomène beaucoup moins fréquent naturellement il est souvent recherché en médecine humaine.
On administre un produit inactif ou peu actif qui est transformé en un produit plus actif : il s’agit d’une « prodrogue »
- phénacétine paracétamol - codéine morphine
Biotransformations
70
Création de métabolites toxiques:
• Phénomène beaucoup moins fréquent• Production +/- importante selon les individus• Responsables d’une part des effets indésirables de certains médicaments.
- Isoniazide acétylhydrazine (hépatotoxique) - paracétamol N-acétyl-p-bezoquinone imine (hépatotoxique)
Biotransformations
71
Biotransformations
Objectif
Rendre hydrosolubles des molécules lipophiles afin d’en favoriser l’élimination de l’organisme :
en effet, les molécules lipophiles passent les membranes pendant les phases d’absorption et de distribution, mais à l’inverse leur liposolubilité ne permet pas leur élimination par voie rénale (urines)
Elles seront alors soit excrétées directement par voie biliaire, soit biotransformées avant excrétion rénale ou biliaire
Tous les médicaments ne subissent pas de biotransformations : on dit qu’ils sont éliminés de l’organisme sous forme inchangée (voie rénale cf chapitre élimination)
72
On distingue deux types de biotransformations :
Réactions de phase I : oxydation, réduction, hydrolyse
création ou modification d’un groupement fonctionnel
Réactions de phase II : conjugaison (acide glucuronique, acétyl…)
Le médicament se lie à une molécule endogène
Biotransformations
Ces réactions peuvent être indépendantes ou couplées Si elles sont couplées, la phase de fonctionnalisation est la 1èrephase de métabolisme
Les métabolites obtenus subiront dans un 2ème temps une réaction de conjugaison73
74
Mécanisme d’action:
L’organe principal de cette métabolisation est le FOIE, mais d’autres peuvent être impliqués (poumons, intestin, muscle…).
Ce sont généralement des enzymes présents dans ces organes qui sont à l’origine de la réaction.
Biotransformations
75
Mécanisme d’action:
Les enzymes les plus impliqués sont les cytochromes(Phase I)
Un ensemble de cytochromes dit « P450 » métabolise la très grande majorité des médicaments absorbés (90%)
Biotransformations
Plusieurs centaines de protéines
- 4 familles 1 à 4- 6 sous-familles A à F- 20 groupes- allèle variant * un numéro
76
Biotransformations
77
Rôle des cytochromes P450 Biotransformation de substrats endogènes
Cholestérol Vitamines Hormones stéroïdiennes Acides biliaires
Biotransformation
de médicaments
(réaction de phase I)
Biotransformations
CYP 3A4 métabolise 50%
des médicaments
Cytochromes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments 78
Cytochrome P450:
Certains médicaments ou substances peuvent avoir un effet particulier sur ces enzymes.
- Soit ils sont « inducteurs enzymatiques »
- Soit ils sont « inhibiteurs enzymatiques »
Biotransformations
79
Cytochrome P450:
Inducteurs enzymatiques:
« Augmentent l’activité du système enzymatique. »
=> Si un médicament métabolisé par cette enzyme est administré simultanément son métabolisme est augmenté:
Augmentation de la vitesse de biotransformation Elimination plus rapide = risque d’inefficacité
Augmentation de la toxicité si métabolite toxique
Biotransformations
80
Inducteurs enzymatiques:
- Antiépileptiques : Carbamazépine (Tégrétol®)Phénobarbital
- Aniti-infectieux :RifampicineEfavirenz (Sustiva®)
- Millepertuis (Procalmil® …)
- tabac, alcool
Biotransformations
81
L’exemple le plus connu est celui de la warfarine (anticoagulant oral)
son métabolisme est augmenté par induction du CYP2C9 par la carbamazépine (anti-convulsivant)et la rifampicine (antituberculeux)
Afin de maintenir l’effet anticoagulant, il faut augmenter les doses de warfarine, exposant ainsi à un risque hémorragique à l’arrêt de l’induction si on ne corrige pas les doses d’AVK
Biotransformations
82
Inhibiteurs enzymatiques:
« Limitent l’activité du système enzymatique »
=> Si un médicament métabolisé par cette enzyme est administré simultanément son métabolisme est diminué:
- Diminution de l’élimination risque de surdosage- Diminution de l’activation Risque d’inefficacité
Biotransformations
83
Inhibiteurs enzymatiques: (bcp plus nombreux que les inhibiteurs)
- Anitibiotiques : érythromycine, josamycine, isoniazide
- Inhibiteurs de la sécrétion gastrique : Cimétidine (Tagamet®) ; oméprazole (MOPRAL®)
- Antifongiques : Miconazole (Daktarin®) Kétoconazole (Nizoral®)
- Anti-rétroviraux : Ritonavir (Norvir®)
- Jus de pamplemousse
Biotransformations
84
Exemples Les macrolides (sauf la spiramycine) et les
antifongiques imidazolés inhibent le métabolisme du tacrolimus et augmente sa néphrotoxicité.
Les antifongiques imidazolés associés au cisapride provoquent des troubles du rythme avec des torsades de pointe.
Biotransformations
85
Cytochrome P450:
Inhibiteurs enzymatiques:
- En pratique ne pas retenir toute une liste… Concerne des centaines de médicaments !
=> Mais rester attentif si l’introduction d’un médicament déséquilibre un patient chronique jusque la traité avec succès. Se référer alors à un ouvrage de référence.
Biotransformations
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BiotransformationsFacteurs de variation du métabolisme
Facteurs physiologiques Âge : immaturité enzymatique chez le nouveau-né et diminution
activité métabolique chez le sujet âgé Sexe : activité CYP3 A4 plus importante chez la femme
Facteurs pathologiques Pathologies hépatiques : IHC réduire les posologies
Facteurs environnementaux Alcool, tabac, alimentation (jus de pamplemousse) Médicaments (inducteurs et inhibiteurs enzymatiques)
Facteurs génétiques Métaboliseur lent : accumulation du médicament Métaboliseur rapide : inefficacité thérapeutique ou de la
toxicité d’un métabolite87
Objectifs :
• Décrire les différentes voies d’élimination des médicaments• Décrire la clairance rénale et hépatique• Décrire les facteurs de variation de l’élimination des médicaments• Décrire la notion de demi-vie
88
GénéralitésElimination = étape clé
Sans éliminationaccumulationtoxicité
Les différentes voies d’éliminationÉlimination hépatiqueÉlimination rénaleAutres voies d’excrétion
Pulmonaire (principalement pour les produits volatils) Salivaire Lactée Larmes
89
L’élimination hépatiqueLe foie participe également à l’excrétion des
médicaments Par métabolisation : métabolite plus hydrophile puis
élimination rénalePar le biais du système biliaire
Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale Élimination fécaleRéabsorption Cycle entéro-hépatique
Elimination plus lente Peu diminuée en cas d’insuffisance rénale
[] plasmatique
temps
réabsorption
90
Principale voie d’excrétion des médicaments
Le néphron = unité élémentaire du rein agit par filtration glomérulaire ou sécrétion tubulaire
Ces processus sont souvent régulés
par réabsorption tubulaire
L’élimination rénale
91
L’élimination rénale
La filtration glomérulaire
Mécanisme passif de simple filtration à travers la membrane glomérulaire
Formation de l’urine primitive (volume filtré/minute ≈ 140 mL)
Ne concerne que la fraction libre des médicamentsLa fixation aux protéines plasmatiques est un facteur limitant de
l’élimination urinaire par filtration glomérulaire
Explique l’absence de protéines dans l’urine !92
L’élimination rénaleLa sécrétion tubulaire
C’est le processus permettant l’apparition de constituants non filtrés dans l’urine définitive
Mécanisme actif faisant appel à des transporteurs avec les possibilités de saturation et de compétition
Concerne les formes ionisées hydrosolubles des médicamentsDépend donc des propriétés physicochimiques du médicament et
du pH du milieu (ici le plasma)
Favorise l’élimination de la fraction liée du médicament aux protéines plasmatiques Au fur et à mesure que la forme libre est sécrétée, il y a dissociation
du complexe médicament – protéine et élimination du médicament 93
L’élimination rénale
La réabsorption tubulaire
Processus par lequel des constituants filtrés disparaissent de l’urine définitive
Le volume de l’urine est réduit de façon très importante puisque 85% de l’eau est réabsorbée concentration des urines
Par mécanisme actif (Na, K) ou par diffusion passive (pH urinaire)
94
En cas d’index thérapeutique étroit, il est important de s’assurer de l’absence d’une insuffisance rénale lorsque l’élimination de la substance est principalement rénale
On préférera des médicaments équivalents
- à élimination biliaire chez les insuffisants rénaux
- à élimination rénale chez les insuffisants hépatiques
afin de contrôler au mieux des potentiels phénomènes d’accumulation
L’élimination rénale
95
Définition :
Capacité d’un organe à éliminer une substance
L’épuration d’un médicament par l’organisme est rarement le fait d’un seul et unique organe
clairance totale : volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps
Exprimée en mL/min
Plus la clairance est élevé, plus les capacités d’élimination du médicament par l’organisme sont importante
La notion de clairance
96
Clairance totale
Somme des clairances de chaque organe susceptible d’intervenir dans l’élimination du médicament
Clairance rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire etc
Par voie I.V Cl = dose SSC
Par voie oraleCl = F x dose SSC
Tenir compte de la fraction qui atteint réellement la circulation
La notion de clairance
97
Clairance rénale
ClR = U x V
P
Concentration du médicament dans l’urine
Débit urinaire
Concentration du médicament dans le plasma
La notion de clairance
98
Valeurs normales : 130 mL/min
Facteurs de variation de la clairance rénaleEtats physiologiques : âge Etats pathologiques : insuffisance rénale
Conséquences :Risque d’accumulation du médicamentConcerne surtout les médicaments à élimination
rénale prédominante adaptation posologique
La notion de clairance
99
Clairance hépatique
ClH = débit sanguin hépatique x coefficient d’extraction hépatique
Facteurs de variations Etats physiologiques : âge Etats pathologiques : Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque
(diminution des débits sanguins hépatiques) Interactions médicamenteuses
Inducteurs : augmentation ClH Inhibiteurs : diminution ClH
La notion de clairance
100
Phénomène relativement courant (3M en France) conséquences cardiaques et métaboliques
Liée à : Diminution de la fixation aux protéines plasmatiques
hypoalbuminémie, modification structure des protéines
Diminution filtration glomérulaire
Diminution élimination urinaire
L’insuffisance rénale
101
Nécessité d’adaptation des posologies pour les médicaments à élimination rénale
Deux options possibles :Diminuer la dose en conservant le rythme
d’administrationAugmenter l’intervalle d’administration de la même
dose
L’insuffisance rénale
102
Pour estimer la fonction rénale, on mesure la clairance d’une substance qui n’est excrétée que par le rein: la créatinine
La clairance de la créatinine est « estimée » avec la formule de cockroft:
Cl = F * ((140-âge) x poids en kg)/créatininémie
F= 1.25 pour un homme 1.04 pour une femme
Valable en dessous de 80 ans et si patient non obèse
L’insuffisance rénale
103
Formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease)
DFG = 186.3 x créatininémie (mg/dL)-1.154 x Âge -0.203
x (1.212 si race noire) x (0.742 si sexe féminin)
Le poids n’intervient pas !
Pour convertir la créatinine plasmatique de µmol/L en mg/dL, diviser par 88
L’insuffisance rénale
104
Classement IR en fonction de la clairance de la créatinine:
- IR débutante : Cl = 60 à 90 ml/min- IR modérée : Cl = 30 à 60 ml/min- IR sévère : Cl = 10 à 30 ml/min- IR terminale : Cl < 10 ml/min (prfs 15)
L’insuffisance rénale
105
Ces résultats sont très important pour l’adaptation des traitements en cours.
Or les médicaments commercialisés sont fabriqués sur le principe que le patient aura une fonction rénale normale
se référer à un ouvrage de référence
L’insuffisance rénale
106
Ex: la dose normale recommandée de ramipril en monothérapie pour le traitement de l’hypertention est de 2.5mg/j
Si Clcréatinine < 30ml/min 1.25mg/j maximum
L’insuffisance rénale
107
Exercice
On réalise sur 24 h une clairance de la créatinine pour un patient. On donne : Volume d’urine en 24 h = 1,135 L Créatinine plasmatique = 80 μmol/L Créatinine urinaire = 13,2 mmol/L
Calculer la clairance de la créatinine
108
ClR = U x V
P
Concentration du médicament dans l’urine
Débit urinaire
Concentration du médicament dans le plasma
Cl créatinine = 13,2 mmol/L x 1,135 L/24h 80 µmol/L Cl créatinine = 13,2 mmol/L x 1,135 L/24h 80 x 10 -3 mol/L Cl créatinine = 13,2 mmol/L x 1,135 L/24h 80 x 10 -3 mmol/L Cl créatinine = 187,3 L/24h = 187,3 x 10 3 mL/24h = 187,3 x 10 3 mL/24 x 60 min
Cl créatinine = 130 mL/min
109
« Temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa moitié »
Notion courante utilisée pour exprimer l’élimination d’un médicament de l’organisme
La demie-vie
110
Cette notion à plusieurs applications pratiques:
Sert à déterminer le rythme de prise
Les laboratoires l’utilisent pour calculer la dose de chaque médicament ainsi que le délais entre 2 prises
La demie-vie
111
Prises trop éloignées:
La dose administrée est totalement éliminée avant la dose suivante
La demie-vie
112
Prises trop rapprochées:
La dose précédente n’est pas totalement éliminée, la nouvelle dose s’ajoute au reste
La demie-vie
113
Cette notion à plusieurs applications pratique:
Permet d’estimer le temps mis pour atteindre un plateau d’équilibre lors de l’administration répétée de dose
Plateau Equilibre = 5 demi vies
La demie-vie
114
La quantité apportée par chaque prise compense la quantité éliminée entre deux prises
Administration orale chronique
La demie-vie
115
En pratique cela peut être important pour évaluer l’impact d’un changement de schéma thérapeutique sur l’état du patient.
Ex: Diminution de moitié de la vitesse de perfusion d’un antalgique. Toujours se souvenir du délai nécessaire à l’obtention du plateau.
La demie-vie
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Cette notion à plusieurs applications pratique:
Permet d’estimer le temps nécessaire à l’élimination complète d’une substance après arrêt des administrations.
Par exemple lorsque l’on veut passer d’un médicament à un autre et qu’il est impossible de les administrer en même temps (relai statine – fibrate…)
La demie-vie
117
Cette notion à plusieurs applications pratique:
1 T1/2 = 50% du médicament est éliminé2 T1/2 = 75%3 T1/2 = 87%4 T1/2 = 94%5 T1/2 = 97%6 T1/2 = 98%7 T1/2 = 99% => Elimination complète = 7 demi-vies
La demie-vie
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T1/2 = 0,693 x Vd
Cl
Exemples de demi vie:
- Digoxine = 36 heures- Paracétamol = 2 heures- Amoxicilline = 1 heure
La demie-vie
119
Dose de charge (bolus)
5 demie-vies pour obtenir le plateau (Céquilibre) peut être long nécessité d’une dose de charge
Permet d’atteindre plus rapidement la concentration cible
La quantité de médicament administré est + importante
Dc = C à l’équilibre (plateau) x Vd
F
120
Dose d’entretien (perfusion) Administration continue pendant un temps défini Permet un maintien de l’état d’équilibre ou de la
concentration cible choisieEtat d’équilibre = équilibre entre la vitesse de
perfusion et la vitesse d’élimination
De = Céq x ClT x intervalle entre 2 administrations
F
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Exemples QCM Le plateau de concentration plasmatique d'un médicament
est atteint, lors d'une administration répétée et régulière, au bout d'un temps correspondant :
- A 1 T½ (demi-vie)
- B 2 T½
- C 5 T½
- D 10 T½
- E 50 T½
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Exemples QCM Un médicament est administré par voie intraveineuse en
bolus à la dose de 40mg. On mesure sa concentration plasmatique initiale et on trouve 5mg/L. Le volume de distribution de ce médicament est :
A 25 litres B 200 litres C 8 litres D 125 litres E 5 litres
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Exemples QCM Un médicament est administré par voie intraveineuse en
bolus à la dose de 40mg. On mesure sa concentration plasmatique initiale et on trouve 5mg/L. Le volume de distribution de ce médicament est :
A 25 litres B 200 litres C 8 litres Vd = 40mg / 5 mg/L = 8LD 125 litres E 5 litres
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