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Les anti-infectieux 2ème partie

Cours IFSI 1ère annéeVendredi 28 janvier 2011

Christelle CATY, Pharmacien Assistant

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+

Les antiviraux

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+Les Virus

Peu d’infections virales nécessitent un traitement ou peu de virus peuvent être traités.

Virus : Herpesviridae : famille des virus de l’Herpes, de la Varicelle

et du Zona, du CMV (Cytomégalovirus), de l’EBV (virus d’Epstein-Barr)

VIH (Virus de l’Immunodéficience Acquise) Hépatites A, B, C Grippe…

3

+

Les Antirétroviraux(ARV)

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+Traitement antirétroviral : principes Association de plusieurs classes thérapeutiques lutter

contre l’apparition de résistances

Réduction du nombre de prises par jour favoriser l’observance

Objectifs du traitement : Augmentation des lymphocytes TCD4 (>500/mm3) Diminution de la charge virale CV (<50 copies/ml = indétectable) Tolérance du traitement Préservation de la qualité de vie Diminution de la transmission

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+Traitement antirétroviral : principes Suivi infectieux

Taux de lymphocytes TCD4 niveau de l’infection

décision thérapeutique Charge virale (nombre de copies/mL)

niveau de réplication

progression de la maladie

objectif du traitement

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+Traitement antirétroviral : principes Quand débuter un traitement ARV ?

Selon le taux de lymphocytes TCD4, de la charge virale (CV) et des symptômes

Patient asymptomatique avec CD4 > 500/mm3 Pas de traitement

Patient asymptomatique avec CD4 entre 350 et 500/mm3 Traitement envisageable selon la CV

Patient asymptomatique avec CD4 entre 200 et 350/mm3 Initiation du traitement

Patient asymptomatique avec CD4 > 200/mm3 ou stade SIDATraitement urgent

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+Traitement ARV : Effets indésirables

Lipodystrophie : anomalie de la répartition corporelle des graisses Lipoaccumulation : abdomen, base du cou ("bosse de

bison"), seins Lipoatrophie : visage, membres et fesses

Anomalies métaboliques Troubles lipidiques Troubles glucidiques

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+Le Virus de l’Immunodéficience Humaine VIH

Mode d’action

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Cible des ARV

+Les Antirétroviraux

Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse

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+Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse

Empêchent la synthèse de l’ADN proviral

Plusieurs classes en fonction de leur structure

Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse INTI

L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse Les Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase

Inverse INNTI

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+ Les INTI : les molécules Zidovudine (AZT) RETROVIR® : solution buvable, gélule, cpé,

perf IV

Lamivudine (3TC) EPIVIR® : solution buvable, cpé

Abacavir (ABC) ZIAGEN® : solution buvable, cpé

Didanosine (DDI) VIDEX® : solution buvable, cpé, gélule

Stavudine (D4T) ZERIT® : suspension buvable, gélule

Emtricitabine (FTC) EMTRIVA® : solution buvable, gélule

Associations de molécules :

Zidovudine + Lamivudine = COMBIVIR®

Lamivudine + Abacavir = KIVEXA®

Zidovudine + Lamivudine + Abacavir = TRIZIVIR®

Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA®

Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA®

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+Les INTI Première classe d’antirétroviraux

Modalités d’administration : Prise indifférente en fonction des repas sauf VIDEX® à jeun

strict (avec au moins 100 mL d’eau) et ZERIT® de préférence à jeun ou avec un repas léger

Une seule prise par jour possible sauf Stavudine et Zidovudine

Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale, sauf Abacavir en cas d’insuffisance hépatique

Interactions médicamenteuses : Non métabolisés par les Cytochromes P450 peu

d’interactions médicamenteuses (addition d’effets indésirables)

Association Zidovudine-Stavudine déconseillée (risque de diminution de l’efficacité de chaque ARV)

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+ Les INTI : Effets indésirables Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, anorexie

Acidose lactique : dyspnée, troubles digestifs, défaillance multiviscérale

Neuropathie (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine)

Pancréatite (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine)

Myopathie (Zidovudine)

Troubles hématologiques (Zidovudine, Lamivudine, Emtricitabine) suivi sanguin

Toxicité hépatique (Lamivudine, Abacavir, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine)

Réaction d’hypersensibilité, Infarctus du myocarde (Abacavir), hyperuricémie (Didanosine)

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+L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse

Les molécules Ténofovir VIREAD® cp

Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA®

Emtricitabine + Ténofovir + Efavirenz = ATRIPLA®

Modalités d’administration :

1 cp par jour de Ténofovir en une prise pendant un repas

Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale

Interactions médicamenteuses :

Association déconseillée avec Didanosine

Attention aux médicaments néphrotoxiques

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+L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse

Effets indésirables Néphrotoxicité suivi de la fonction rénale Troubles osseux Troubles digestifs Troubles lipidiques, neuropathies

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+ Les INNTI

Les molécules : Névirapine VIRAMUNE® : suspension buvable, cpé

Efavirenz SUSTIVA® : solution buvable, cpé, gélule

Etravirine (TMC 125) INTELENCE® : cpé

Association : Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA®

Modalités d’administration : Névirapine : prise indifférente en fonction des repas, 1

prise par jour pendant 14 jours puis 2 prises par jour

Efavirenz : une seule prise par jour, de préférence au coucher

Etravirine : 2 prises par jour, après les repas

Résistances +++

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+ Les INNTI

Interactions médicamenteuses : Métabolisés par le CYP450 beaucoup d’interactions (attention

aux inhibiteurs et inducteurs enzymatiques)

Inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques des médicaments associés

Efavirenz, Etravirine également inhibiteurs enzymatiques

Etravirine : association possible avec Darunavir/Ritonavir

Effets indésirables : Névirapine : éruptions cutanées, atteintes hépatiques

Efavirenz : éruptions cutanées, troubles psychiatriques, troubles hépatiques

Etravirine : éruptions cutanées sévères, troubles métaboliques, neuropathies périphériques

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+Les Antirétroviraux

Les Inhibiteurs de Protéase IP

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+ Les IP : les molécules

Ritonavir NORVIR® : solution buvable, cpé pendant repas

Lopinavir/Ritonavir KALETRA® : solution buvable pdt repas (réfrigérateur), cpé

Atazanavir REYATAZ® : gélule pdt repas

Darunavir PREZISTA® : cpé pdt repas

Saquinavir INVIRASE® : gélule, cpé pdt repas

Indinavir CRIXIVAN® : gélule à jeûn si non associé au ritonavir

Fosamprénavir TELZIR® : cpé pdt repas, suspension buvable en dehors des repas

Tipranavir APTIVUS® : capsule molle (réfrigérateur) pdt repas

(Nelfinavir VIRACEPT® : cp, poudre orale pdt repas)

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+ Les IP Empêchent l’assemblage des particules virales virus ne

peut plus infecter de nouvelles cellules

Modalités d’administration : Coprescription obligatoire avec le ritonavir (booster)

Une seule prise par jour possible

Interactions médicamenteuses : Métabolisés par les Cytochromes P450 beaucoup

d’interactions médicamenteuses (CI avec le millepertuis)

Inhibiteurs enzymatiques augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés

Certains (Ritonavir) aussi inducteurs enzymatiques vis-à-vis certaines molécules

REYATAZ® + inhibiteurs de la pompe à protons à éviter

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+ Les IP : Effets indésirables Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements,

troubles du goût

Atteinte hépatique

Pancréatite

Troubles hématologiques suivi sanguin

Troubles musculaires

Réaction d’hypersensibilité, éruptions cutanées

Troubles cardiaques

Lithiases urinaires pour le CRIXIVAN® boire au moins 1,5 L d’eau

Paresthésies buccales pour le Ritonavir

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+Les AntirétrovirauxL’Inhibiteur de l’Intégrase

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+Inhibiteur de l’intégrase

Raltégravir ISENTRESS® cp

Disponible en pharmacie hospitalière

Prise indifférente aux repas , 2 prises par jour

Toujours en association, pour les personnes en situation d’échec thérapeutique

Effets indésirables : Toux, diarrhées, nausées qui disparaissent spontanément Myopathies et rhabdomyolyses Troubles cutanés

Peu d’interactions médicamenteuses décrites (moins de recul)

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+Les Antirétroviraux

L’Inhibiteur de fusion

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+Inhibiteur de fusion

Enfuvirtide FUZEON® injection sous-cutanée

Empêche l’entrée du génome viral dans la cellule-cible

2 injections par jour

Toujours en association, pour les personnes en situation d’échec thérapeutique

Effets indésirables : Réactions locales au point d’injection Troubles digestifs Neuropathies périphériques Réactions d’hypersensibilité

Peu d’interactions médicamenteuses décrites

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+ Les AntirétrovirauxL’Antagoniste du CCR5

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+Antagoniste du CCR5

Maraviroc CELSENTRI® cp

Empêche le virus de pénétrer dans les cellules

2 prises par jour, indiféremment par rapport aux repas

Toujours en association, pour les personnes dont les alternatives thérapeutiques sont limitées

Effets indésirables : Hypotension orthostatique Infarctus du myocarde Hépatites

Métabolisé par le CYP450 interactions médicamenteuses +++

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+ Stratégie thérapeutiqueTraitement de 1ère intention :

2 INTI + 1 IP potentialisé par le Ritonavir

ou

2 INTI + 1 INNTI

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D’après le rapport 2008 sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, p45

+

Les Antiviraux actifs sur le virus de la Grippe

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+Antigrippaux

Les molécules : Oseltamivir (TAMIFLU®) voie orale uniquement 2 fois/j pendant 5j Zanamivir (RELENZA®) inhalation par voie orale 2 fois/j pendant 5j (Amantadine MANTADIX® : Antiparkinsonien)

Blocage de la propagation du virus sur les cellules saines

Contre-indications : hypersensibilité

Effets indésirables : Oseltamivir : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs

abdominales Zanamivir : bronchospasme, œdème facial, urticaire

Interactions médicamenteuses : RAS

Adaptation posologie Oseltamivir an cas d’insuffisance rénale

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+

Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

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+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

Les molécules : Valganciclovir (ROVALCYTE®) per os aux repas Ganciclovir (CYMEVAN®) perf IV Foscarnet (FOSCAVIR®) perf IV Cidofovir (VISTIDE®) perf IV Aciclovir (ZOVIRAX®) per os ou perf IV Valaciclovir (ZELITREX®) per os Famciclovir (ORAVIR®) per os

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+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

Indications : Valganciclovir et Ganciclovir : infections sévères à CMV chez

patients immunodéprimés, prophylaxie en cas de transplantation d’organe, IV stricte, gros troncs veineux

Foscarnet : infections graves à CMV chez sidéens, infections herpétiques résistantes à l’Aciclovir

Cidofovir : Rétinite à CMV chez sidéens, 2ème intention Aciclovir et Valaciclovir : infections herpétiques (curatif et

préventif), prévention douleurs et complications liées au zona Famciclovir : prévention douleurs et complications liées au

zona

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+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

Contre-indications : Valganciclovir et ganciclovir : Hypersensibilité à ces

produits ou à l’aciclovir, neutropénie, thrombopénie, grossesse et allaitement, femmes et hommes sans contraception efficace (pendant et 3 mois après traitement)

Foscarnet, aciclovir, valaciclovir : hypersensibilité Cidofovir : hypersensibilité, insuffisance rénale, grossesse

et allaitement

Précautions d’emploi : CYMEVAN® et VISTIDE® : produits dangereux lors de la

manipulation (manipulation comme les anticancéreux) Voie injectable : assurer une hydratation suffisante

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+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Effets indésirables :

Valganciclovir et Ganciclovir : Toxicité hématologique réversible (surveillance hémogramme), troubles neuropsychiques (attention aux antécédents psychiatriques), troubles digestifs (anorexie, nausées et vomissements), réaction locale au point de perfusion, réactions allergiques

Foscarnet : néphrotoxicité, troubles électrolytiques (surveillance en part. hypocalcémie), ulcérations génitale (hygiène locale après chaque miction), nausées, vomissements, anémie.

Cidofovir : néphrotoxicité, toxicité oculaire, hématologique, fièvre, éruptions cutanées, nausées et vomissements

Aciclovir, Valaciclovir et Famciclovir : réactions cutanées, troubles digestifs, troubles rénaux et cristallurie (injection trop rapide ou hydratation insuffisante), troubles neurologiques en cas d’IR (céphalées, confusion)

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+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

Interactions médicamenteuses : Attention aux médicaments néphrotoxiques (Aciclovir,

Cidofovir, Foscarnet) Attention aux médicaments avec toxicité hématologiques

ou retardant leur élimination (Ganciclovir et Valganciclovir)

Incompatibilités physico-chimiques des formes injectables :

Ganciclovir Foscarnet Aciclovir : nombreuses incompatibilités

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+

Les Antiviraux actifs sur les virus des Hépatites

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+Antiviraux : Hépatite B Les molécules :

Adéfovir dipivoxil (HEPSERA®) per os Entecavir (BARACLUDE®) per os Telbivudine (SEBIVO®) per os Lamivudine (ZEFFIX®) per os

Indication : Traitement chronique de l’hépatite B compensée

Contre-indications : Hypersensibilité

Précautions d’emploi : Bilans hépatiques et rénaux fréquents Adaptation en cas d’insuffisance rénale

Peu d’interactions (pas de métabolisme par les CYP450) Attention aux médicaments altérant la fonction rénale

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+Antiviraux : Hépatite B

Effets indésirables : Adéfovir et Entecavir :

Troubles rénaux et hépatiques (aggravation hépatite) Troubles digestifs Acidose lactique parfois fatale

Telbivudine : Augmentation des CPK Fatigue, céphalées, troubles digestifs, augmentation

enzymes hépatiques Douleurs musculaires et articulaires Exacerbations aiguës sévères de l’hépatite B si

interruption du traitement

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+Antiviraux : Hépatite C Ribavirine (REBETOL®, COPEGUS®) per os

Indication : Hépatite C chronique, toujours en association à l’interféron alpha Posologie en fonction du poids

Administration : 2 prises par jour aux repas

Contre-indications : Hypersensibilité Grossesse, allaitement et absence de contraception efficace Signature d’un Accord de Soins et de Contraception Troubles psychiatriques, cardio-vasculaires, hépatiques,

hématologiques Maladies auto-immunes Insuffisance rénale sévère

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+Antiviraux : Hépatite C

Effets indésirables : Anémie hémolytique Prurit Troubles digestifs Toux Hyperuricémie

Interactions médicamenteuses : Surveiller l’association avec Zidovudine et Stavudine Déconseillées : Didanosine et Azathioprine

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+

Les antifongiques

43

+Les antifongiques

Action sur les champignons

Multiplication des risques d’infections opportunistes chez les patients immunodéprimés (SIDA, immunosupppresseurs, chimiothérapies…)

Augmentation de la consommation des antifongiques

Peu de molécules disponibles

Infections principales : Aspergilloses Candidoses Cryptococcoses Dermatophytoses (maladies de la peau ou des phanères)

Difficulté des prélèvements et de la recherche du champignon

Existence de résistances antifongigramme

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+Les antifongiques

3 catégories en fonction du schéma d’utilisation thérapeutique :

Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses profondes (Amphotéricine B, Dérivés azolés, Caspofungine, Flucytosine)

Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses superficielles (Griséofulvine, Terbinafine)

Antifongiques à action topique actifs sur les mycoses superficielles (Polyéniques, Dérivés azolés, Terbinafine…)

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+Antifongiques polyéniques

Les molécules : Amphotéricine B

FUNGIZONE® suspension buvable, gélule (en dehors des repas) et perf IV

AMBISONE® perf IV ABELCET® perf IV

Nystatine MYCOSTATINE® suspension buvable, cpé

Indications : Voie orale : limitée aux candidoses buccales et digestives car

ces molécules ne sont pratiquement pas absorbées Voie injectable : mycoses systémiques (aspergillose, candidose,

cryptococcose), leishmanioses

1 perfusion par jour AMBISOME® en cas d’altération de la fonction rénale

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+Antifongiques polyéniques

Contre-indications : Hypersensibilité Insuffisance rénale chronique (FUNGIZONE®)

Effets indésirables : Pendant la perfusion : fièvre, frissons, nausées,

vomissements, troubles tensionnels Perfusion lente éventuellement précédée de

prémédication (paracétamol…) Néphrotoxicité dose dépendante (moindre avec les

formes liposomales) avec hypokaliémie hydratation importante

Toxicité hématologique sur le long terme (anémie) Thrombophlébite

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+Antifongiques polyéniques

Précautions : Suivi de la fonction rénale, NFS et ionogramme sanguin Formes injectables avec conservation au réfrigérateur (coût

+++)

Interactions médicamenteuses : Attention médicaments donnant torsades de pointes

(hypokaliémie) Attention médicaments néphrotoxiques (aminosides,

immunosuppresseurs…) Compatibilité physico-chimique uniquement avec les

solutions glucosées

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+Flucytosine (5FC)

ANCOTIL® cpé et perf IV

Toujours en association (résistances), le plus souvent avec l’Amphotéricine B

Indications : Candidoses, Cryptococcoses, certaines formes

d’Aspergillose

Contre-indications : Hypersensibilité Déconseillée pendant la grossesse

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+Flucytosine (5FC)

Effets indésirables : Toxicité hématologique +++

surveillance de l’hémogramme Troubles digestifs : nausées diarrhées, vomissements Augmentation des transaminases

Interactions médicamenteuses : Zidovudine (Toxicité hématologique) Anticancéreux Association synergique avec Amphotéricine B

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+Caspofungine

CANCIDAS® perf IV d’1 h environ (pas d’absorption par vo)

Conservation au réfrigérateur (coût +++)

Indications : Candidoses invasives Aspergilloses invasives Traitement empirique des infections fongiques

présumées chez les patients neutropéniques fébriles

Posologie : 1ère dose de 70 mg puis 50 mg/j en une seule

administration sauf patients > 80 kg (70 mg) Diminution en cas d’insuffisance hépatique

51

+Caspofungine

Contre-indications : Hypersensibilité

Effets indésirables : Bonne tolérance Elévation transitoire des enzymes hépatiques

(transaminases…) Fièvre, céphalées, nausées et vomissements

Interactions médicamenteuses : Ciclosporine, Tacrolimus Inducteurs enzymatiques (Rifampicine…) augmentation de

la dose d’entretien à 70 mg/j Incompatibilité avec les solution glucosées. Ne diluer que

dans du NaCl ou du Ringer lactate

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+Antifongiques azolés

Les molécules : Fluconazole (TRIFLUCAN®) per os et perf IV Itraconazole (SPORANOX®) per os (solution buvable hors des

repas, à garder dans la bouche 20s ; gélule après un repas)

Voriconazole (VFEND®) per os (hors des repas) et perf IV Kétoconazole (NIZORAL®) per os (aux repas) Posaconazole (NOXAFIL®) per os (au cours ou après un

repas) Miconazole (DAKTARIN®, LORAMYC®) formes orales à

action locale

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+Antifongiques azolés

Indications : Fluconazole : Candidoses, Cryptococcoses (antifongique de 1ère

intention) Voriconazole : Candidoses invasives résistantes au Fluconazole,

Aspergilloses invasives (antifongique de 2ème intention), autres infections fongiques

Itraconazole : Candidoses orales ou œsophagiennes, Aspergilloses invasives (antifongique de 2ème intention), autres infections fongiques

Posaconazole : infections résistantes aux autres antifongiques (Aspergilloses)

Kétoconazole : Mycoses systémiques et cutanéo-muqueuses Miconazole : candidoses buccales

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+Antifongiques azolés

Contre-indications : Hypersensibilité

Effets indésirables : Troubles digestifs bénins Rash cutané de type allergique Augmentation réversible des transaminases Troubles de la vision (perception des couleurs) avec

le Voriconazole Hépatotoxicité et troubles endocriniens (impuissance,

gynécomastie…) avec le Kétoconazole

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+Antifongiques azolés

Interactions médicamenteuses : inhibiteurs enzymatiques

Nombreuses interactions

Contre indiquées : médicaments donnant torsades de pointe (Cisapride, Pimozide), certains médicaments à marge thérapeutique étroite (Voriconazole et anticonvulsivants inducteurs, dérivés de l’ergot de seigle…)Anticoagulants oraux, hypoglycémiants oraux, immunosuppresseurs, INNTI … surveillance effets indésirables pour adapter posologie ou arrêter le traitementAbsorption en pH acide interaction avec les médicaments augmentant le pH gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, Didanosine…)

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+Griséofulvine GRISEFULINE® per os à prendre aux repas

Indications : lors résistance traitement par voie locale Onychomycoses Dermatophytoses

Contre-indications : Hypersensibilité Lupus Erythémateux Disséminé Grossesse (tératogène chez l’animal)

Eviter l’exposition au soleil et aux UV

Effets indésirables : Troubles hépatiques, céphalées, troubles digestifs

Interactions médicamenteuses : Alcool (effet antabuse), contraceptifs oraux (associations déconseillées)

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+Terbinafine

LAMISIL® per os au cours des repas

Indications : Onychomycoses Dermatophytoses Candidoses cutanées

Contre-indications : Hypersensibilité Insuffisance hépatique ou rénale sévère

Effets indésirables : Troubles hépatiques, hématologiques et réactions cutanées

sévères

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