PHARMACOTHERAPIE DE L EPILEPSIE Médicaments récents et en développement Prof. JM Maloteaux...

PHARMACOTHERAPIE DE L’ EPILEPSIE

Médicaments récents et en développement

Prof. JM Maloteaux Service de Neurologie, Cliniques St Luc,

& Unité de Pharmacologie, UCL B-1200 Bruxelles

• Médicaments antiépileptiques classiques – Valproate, phénytoïne, carbamazepine, phénobarbital, mysoline,

phénéturide…

• Médicaments « récents »– Vigabatrin, lamotrigine, gabapentine, felbamate, topiramate,

tiagabine, oxcarbazepine, levetiracetam, prégabaline…

• Médicaments en développement (études)

1912 ; phenobarbital1939 ; phénytoïne1953 ; carbamazepine1958 ; ethosuximide1963 ; valproate …

ClassiquesClassiques RécentsRécents En développement En développement

Classification des antiépileptiques en fonction de leur spectre d’action;

Antiépileptiques à « large spectre » :valproate, lamotrigine, topiramate, levetiracetam.

Antiépileptiques à spectre « plus étroit » :phenobarbital, phenytoine, carbamazepine, pegabaline, gabapentin…

Autres (souvent indication très particulière, y compris les maladies orphelines) :

retigabine, …

Mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques

• Modulation des flux ioniques– Blocage/modulation de canaux sodiques ou calciques– réduction des flux ioniques excitateurs

! Mutations, Effets neurophysiologiques très rapides! Aussi dans les arythmies cardiaques, la bipolarité, la migraine, les douleurs chroniques (neurogènes)…

• Activation GABAergique (Cl-)– activation du récepteur GABA (directe ou allostérique)– inhibition de dégradation du GABA

• Inhibition glutamatergique (Ca++) – inhibition de libération du glutamate– inhibition de récepteurs AMPA ou NMDA (entrée de calcium)….

Excitabilité neuronale (Epilepsie) : Transmetteurs synaptiques (GABA/ Glutamate)et échanges ioniques (Na+, K+, Ca++, Cl-)

Lamotrigine, Felbamate, Topiramate, Lacosamide, (Carbamazepine) : voltage dependent sodium channels inhibition ; decrease of transmitter release (glutamate)

Na+ Channels

Glutamate release

Pregabalin, Gabapentine : calcium channels inhibition (2 , P-Q-N-T) ; glutamate release inhibition

Ca++ Channels

Glutamate (i/m) receptors

EC

IC

K+

Na+

Vigabatrin : irreversible

inhibition of GABA-transaminase

GABA

GABAA receptors

Gabitril : GABA reuptake inhibition

Valproate, (Gabapentin): inhibition of GABA degradation (GABA transaminase) and GABA synthesis enhancement (glutamic acid decarboxylase)

BenzodiazepinesBarbiturates

Levetiracetam: inhibition of a SV2A protein of synaptic vesicles ; inhibition of transmitter release.

SynapticSV2A protein

Médicaments génériques :

essentiellement similaires

s’il n’y a pas de malfaçon !

il faut des contrôles efficaces !• même quantité en principe(s) actif(s)• même biodisponibilité, bioéquivalence• même forme pharmaceutique• apparence, couleur, goût peuvent différer

Autres indications des médicaments antiépileptiques

Névralgie(s) essentielles(s) (trijumeau) : Carbamazepine, Phénytoïne, Pregabaline

Troubles bipolaires (maniaco-dépressifs) : Valproate, Carbamazepine, Topiramate, lamotrigine

Douleurs neuropathiques :Carbamazepine, Gabapentine, Prégabaline

Migraines, (Facialgies vasculaires) :Valproate, Topiramate

Certains troubles du rythme cardiaque (rare)

Antiépileptiques « inducteurs » microsomiaux :

Augmentation de l’activité des cytochromes P450 métabolisme accéléré interactions

Les médicaments antiépileptiques classiques

Acide valproïque, valproate

• Métabolisme, cinétique

• Doses

• Indications antiépileptiques

• Autres indications

• Interactions : ! Lamotrigine

Acide valproïque, valproate

• Effets indésirables– Digestifs– Hématologiques (thrombocytopénie)– Hépatotoxicité (! Enfants)– Symptomes SNC (vertiges, fatigue…)– Hyperamoniumémie (stupeur, coma) – Alopécie– Prise de poids– Tératogénicité (spina bifida)

Carbamazepine

• Métabolisme, cinétique (inducteur microsomial)

• Doses

• Indication antiépileptique

• Autres indications

Carbamazepine

• Effets indésirables– Effets anticholinergiques– Sédation, somnolence– Instabilité, nausées, diplopie, ataxie– Éruptions cutanées (svt. bénignes)– SIADH, hyponatrémie– Toxicité cardiovasculaire si surdosage (tricyclique)– Troubles hématologiques (leucopénie) rares– Troubles hépatiques (rares)

Phénytoïne

• Métabolisme, cinétique– Induction microsomiale, liaison protéines

plasmatiques, métabolisme saturable

• Doses

• Indications

Phenytoin

!

Phénytoïne

• Effets indésirables– Troubles digestifs– Effets centraux (somnolence, ataxie, diplopie)– Effets endocriniens– Hyperplasie gingivale– Effets tératogènes– Anémie, rachitisme, ostéomalacie– Troubles articulaires, rhumatismaux– Hépatotoxicité, polynévrite, atteinte cérébelleuse (?)– Augmentation des crises si surdosage

Phénobarbital

• Antiépileptique ancien, connu, peu couteux

• Métabolisme, cinétique (inducteur)

• Indications

Phénobarbital

• Effets indésirables– Induction microsomiale– Effets sur le SNC (sédation, somnolence,

instabilité, ataxie, diplopie, confusion, coma)– Éruptions (bénignes)– Anémie, rachitisme, ostéomalacie, fractures– Atteintes rhumatologiques– Dépendance, sevrage si arrêt brutal

Primidone

• Métabolisé en phénobarbital

• Autre indication : tremblement essentiel

Autres…

• Phénéturide– Apparenté aux hydantoïnes

• Succinimides, ethosuccimide– Traitement du petit mal, absences

• Benzodiazepines– Clonazepam, clobazam, diazepam, lorazepam,

midazolam, nitrazepam…

• Autres– Acétazolamide, flunarizine, …

Les médicaments antiépileptiques récents

Vigabatrin (Sabril®) !

• Mécanisme d’action : inhibiteur irréversible de GABA-transaminase

• Indications : épilepsies rebelles, syndrome de West• Aucune interaction, pas métabolisé, pas lié aux

protéines plasmatiques, pas d’induction ni d’inhibition de CYP hépatique

• Effets indésirables sur le SNC, fatigue, céphalées, troubles pseudo-psychotiques (rares)

• Troubles visuels (champ visuel- acuité) fréquents, parfois graves et irréversibles a éviter

Lamotrigine (lamictal®)

• Mécanisme d’action, pharmacocinétique• Doses, indication

– « add-on » ou monothérapie

• Effets indésirables– Troubles SNC (mineurs)– Rash cutané (1%) parfois grave chez les enfants (Lyell)

doses progressives– Atteintes hématologiques rare »s– !! Si associé au valproate : Réduire la dose de

valproate

Gabapentine (neurontin®)

• Doses 600 à 3.600 mg/j

• Mode d’action : augmentation de turn-over du GABA; inhibition de canaux Na+

• Métabolisme, pharmacocinétique

• Pas de liaison aux prot. plasmatiques, pas inducteur microsomial, peu d’interaction

• Indications : épilepsie, douleur chronique

Felbamate (taloxa®) !

• Métabolisme, pharmacocinétique, mode d’action

• Indication : epilepsies rebelles, Lennox-Gastaud

• Effets indésirables : risque d’anémie aplastique (1/1000) hépatite fulminante (1/10.000); contrôles sanguins indispensables

Topiramate (topamax®)

• Métabolisme, mode d’action (blocage canaux sodiques), pharmacocinétique

• Indications• Effets indésirables ; digestifs, système

nerveux central, calculs rénaux, perte de poids, (Qsymia® anorexigène)

• Peu d’interactions, pas inducteur.• « add-on » ou monothérapie

Tiagabine (gabitril®)

• Mode d’action : inhibe la recapture du GABA

• Métabolisme, pharmacocinétique• Indications• Effets indésirables

– Système nerveux central– Système digestif– Rares atteintes hépatiques

Lévétiracetam (keppra®)

• Mode d’action, pharmacocinétique

• Très peu d’interactions, ni inhibiteur ni inducteur CYP450

• Efficaces dans les syndrômes myocloniques

Prégabaline (Lyrica®)

• Mode d’action, Métabolisme– Réduction d’efflux de glutamate (Ca++

dépendant)

• Peu d’interactions

• Indications: épilepsie, douleurs chroniques

Lacosamide (Vimpat®)

• Erlosamide, harkoseride

• Module les flux ioniques sodiques

• En ajout à d’autres antiépileptiques

• Traitement des crises partielles avec ou sans généralisation

• Risque de troubles de conduction cardiaques

Médicaments antiepileptiques récents

• Plus efficaces -

• Moins d’effets indésirables v• Moins d’effets tératogènes v• Moins d’interactions (CYP) v• Autres indications que l’épilepsie v

• Economiquement meilleurs - (coût/bénéfice; court ou long terme) ?

Antiepileptic drugs in developpment

• Phenobarbital, carbamazepine, valproate derivatives (less side effects)

Stiripentol, a GABAa agonist allosteric modulator

Bbb

SV2A protein inhibitors (Levetiracetam)

3H-breviracetam (ucb34714) binding to SV2A

synaptic vesicle glycoprotein (Kd value, nM)

g-butyrolactam >50.000 nM

piracetam 24.800 nM

levetiracetam 806 nM

seletracetam 80 nM

brivaracetam 62 nM

ucb30889 53 nM (human cerebral cortex)

TalampanelTalampanel

Perampanel*Perampanel*

BecampanelBecampanel

AMPA glutamate receptor antagonist

Clinical phase II, 4 to 12 mg/d efficient in refractory partial onset seizures, safe and wll tolerated.

Clinical trials (3 phase III) ongoing in epilepsy