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Femme et EpilepsieGéraldine

Hôpital Henri GastautMarseille

Femme et EpilepsieGéraldine Daquin

Hôpital Henri GastautMarseille

• Interaction entre hormones sexuelles et • Interaction entre hormones sexuelles et épilepsie

•Puberté et Épilepsie cataméniale•Sexualité, fertilité et Contraception•Grossesse et allaitement•ménopause

Interaction entre hormones sexuelles et Interaction entre hormones sexuelles et

Puberté et Épilepsie cataménialeSexualité, fertilité et ContraceptionGrossesse et allaitement

Interactions entre hormones sexuelles et épilepsie

Interactions entre hormones sexuelles et épilepsie

Influences des hormones sur l’épilepsie

Interactions between hormones and epilepsy

Seizure, Volume 28, 2015, 3–11

Erik Taubøll, Line Sveberg, Sigrid Svalheim



Système excitateur

Épilepsie

Système excitateurGlutamateœstrogènePro-épileptogène


Systéme ihibiteurSystéme ihibiteurGABA

Progestérone+/- testostéroneAnti-épileptogène

• Mécanisme classique intracellulaire

Average number of seizures after pentylenetetrazol in ovariectomized rats Average number of seizures after pentylenetetrazol in ovariectomized rats administered vehicle, progesterone, RU5020, 3α-5α-THP, progesterone +RU486, RU5020 + RU486, 3α-5α-THP + RU486 or RU486. See text for discussion.Frye CA, Rhodes ME. Female sex steroids and neuronal excitability. In: Schwartzkroin PA, editor. Encyclopedia of basic epilepsy research. UK: AcademicPress/Elsevier; 2009. p. 477–84.

intracellulaire

+RU486,

Academic


•Les androgènes

• Influence mixte surtout anticonvulsivant• Influence mixte surtout anticonvulsivant• Les antagonistes des androgènes ont une action

vulsivante sur les R intracellulaires• Modulation positive des R-GABA membranaires• Augmentation de la densité dendritique au niveau de CA1• Rôle excitateur par sa transformation en œstrogène


Influence mixte surtout anticonvulsivantInfluence mixte surtout anticonvulsivantLes antagonistes des androgènes ont une action procon-

sur les R intracellulairesGABA membranaires

Augmentation de la densité dendritique au niveau de CA1Rôle excitateur par sa transformation en œstrogène

Effet de l’épilepsie sur les fonctions endocrines

Les dysfonctionnements endocriniens et sexuels sont assez communs chez les femmes épileptiques (FE)Troubles du cycle menstruels, OMPK, aménorrhée hypothalamique, ménopause précoce, hypofertilité, baisse de la libido, anorgasmie…

Ces troubles sont multifactoriels (AE, psychologiques, étiologiques…), de l’épilepsie et des crises sur la fonction endocrine sexuelle de l’hypothalamus (rat)

Photomicrographs of hypothalamic nuclei from one right-amygdala-stimulated rat. (A and C) numbers of Fos-ir neurons on the left and right sides of the medial preoptic area (MPA)

paraventricular hypothalamic nucleus (PVH), areas not involved in reproductive endocrine . (B, D and E) Laterally asymmetric, ipsilaterally predominating numbers of Fos-irin the medial preoptic nucleus (MPO), ventrolateral part of the ventromedial

hypothalamic nucleus (VMH), and in the ventral premamillary nucleus (PMV), areas that are in reproductive function and reproductive endocrine secretion.with permission from: Silveira DC, Klein P, Ransil BJ, Liu Z, Hori A, Holmes GL, LaCalle S,

J, Herzog AG. Lateral asymmetry in activation of hypothalamic neurons with unilateralamygdaloid seizures. Epilepsia 2000;41:34–41

Effet de l’épilepsie sur les fonctions endocrines

Les dysfonctionnements endocriniens et sexuels sont assez communs chez les femmes épileptiques (FE) : Troubles du cycle menstruels, OMPK, aménorrhée hypothalamique, ménopause précoce, hypofertilité, baisse de la libido,

Ces troubles sont multifactoriels (AE, psychologiques, étiologiques…), mais on a démontré un effet direct de l’épilepsie et des crises sur la fonction endocrine sexuelle de l’hypothalamus (rat)

S,

Effet de l’épilepsie sur les fonctions endocrines• La fonction endocrine sexuelle est latéralisée au sein de l’hypothalamus (contenu

en LHRH asymétrique)

• Des crises temporales droites > diminue la fréquence des pulses de LHRH > la sécrétion de LH et FSH > aménorrhée hypothalamique, cycle anovulatoire et Des crises temporales droites > diminue la fréquence des pulses de LHRH > la sécrétion de LH et FSH > aménorrhée hypothalamique, cycle anovulatoire et galactorrhée

• Des crises temporales gauches > augmentation de la fréquence des pulses de LHRH > de la sécrétion de LH et FSH > OMPK (Herzog A 1992, Sanchez M 1995)

Effet de l’épilepsie sur les fonctions

La fonction endocrine sexuelle est latéralisée au sein de l’hypothalamus (contenu

> diminue la fréquence des pulses de LHRH > la sécrétion de LH et FSH > aménorrhée hypothalamique, cycle anovulatoire et

> diminue la fréquence des pulses de LHRH > la sécrétion de LH et FSH > aménorrhée hypothalamique, cycle anovulatoire et

> augmentation de la fréquence des pulses de LHRH > de la sécrétion de LH et FSH > OMPK (Herzog A 1992, Sanchez M 1995)

Interaction entre hormones sexuelles et épileptiques

• Les estrogènes et les progestatifs (naturels et de synthèse) sont métabolisés par le foie par plusieurs complexes enzymatiques

• SULT (sulfatotransférase ) surtout au premier passage

• CYT P450 (3A4)

• UGT (1A4) glucuronidation

• L’EE est lié à l’albumine et à SHBG, les progestatifs essentiellement à SHBG

Interaction entre hormones sexuelles et anti-

Les estrogènes et les progestatifs (naturels et de synthèse) sont métabolisés par le foie par plusieurs complexes enzymatiques

) surtout au premier passage

L’EE est lié à l’albumine et à SHBG, les progestatifs essentiellement à

Interaction entre hormones sexuelles et épileptiques• Les inducteurs enzymatiques PB (gardenal

(épitomax)(> 200mg/j),OCB (trileptal), FBM (

• Induction du système enzymatique du CYTP450 hépatique

> métabolisme des hormones sexuelles

• induction de la production de SHBP > fraction libre et active

• impact clinique : baisse de libido, ménopause précoce, contraception

• LMT (lamictal):

• Pas d’ effet endocrinien propre

• normalisation des troubles apparus sous VPA 1 an après le switch

• Les œstrogènes induisent le métabolisme de la LMT> ! Contraception et grossesse

Interaction entre hormones sexuelles et anti -

gardenal) , PHT (dihydan), CBZ (tégrétol), TPM ), FBM (taloxa)

Induction du système enzymatique du CYTP450 hépatique

> métabolisme des hormones sexuelles naturelles et artificielles

induction de la production de SHBP > fraction libre et active

impact clinique : baisse de libido, ménopause précoce, contraception

normalisation des troubles apparus sous VPA 1 an après le switch

le métabolisme de la LMT > taux sérique > crises

Interaction entre hormones sexuelles et épileptiques (AE)

• VPA (dépakine)

• Inhibiteur enzymatique > inhibe la production d’une enzyme (transforme la testostérone en œstradiol > environnement hyperandrogénique androgénique

• SOMPK,

• androgénie isolée

• syndrome métabolique (hyperinsulinisme, hyper TG, Hyper

• Hyper-prolactinémie (galactorrhée)

• Nouveaux AE: manque de données

entre hormones sexuelles et anti-

Inhibiteur enzymatique > inhibe la production d’une enzyme (mEH) qui transforme la testostérone en œstradiol > environnement hyper-

syndrome métabolique (hyperinsulinisme, hyper TG, Hyper Chol, obésité)

Troubles métaboliques induits par les AE

Troubles métaboliques induits par les AE• Mikkonen (220 FE sous VPA 220 FE sous CBZ pdt un an ) montre:

• Une augmentation du poids sous VPA et dyslipidémie

• Une augmentation du chol T et des LDL sous CBZ et • Pas de dyslipidémie sans trt

• Réversibilité

Troubles métaboliques induits par les AE

(220 FE sous VPA 220 FE sous CBZ pdt un an ) montre:

Une augmentation du poids sous VPA et dyslipidémie

T et des LDL sous CBZ et Oxc

En bref….

• Œstrogènes: pro-épileptogènes

• Progestérones: anti-épileptogènes

• Les crises modifient le fonctionnement de l’axe HHLes crises modifient le fonctionnement de l’axe HH

• Les AE inducteurs réduisent le taux des hormones sexuelles libres

• Les œstrogènes font baisser les taus de la LMT

• Le VPA peut être responsable d’une d’une insulinorésistance

épileptogènes

épileptogènes

Les crises modifient le fonctionnement de l’axe HHLes crises modifient le fonctionnement de l’axe HH

Les AE inducteurs réduisent le taux des hormones sexuelles

Les œstrogènes font baisser les taus de la LMT

Le VPA peut être responsable d’une hypertestostéronémie et

La pubertéLa puberté

La puberté• Certains syndromes épileptiques disparaissent à l’adolescence

• Certains syndromes apparaissent à l’adolescence

• Aussi bien chez les garçons que chez les filles

• L’augmentation de la fréquence des crises dans les épilepsies préexistantes est • L’augmentation de la fréquence des crises dans les épilepsies préexistantes est discutée

• Le rôle de la puberté dans l’apparition d’une épilepsie est discutée• Klein P. 2003: corrélation significative entre l'âge des premières règles et le

début de l’épilepsie (17% de début dans l’année de la attendu si distribution régulière)

• Hauser WA.1993, Svalheim S 2006: augmentation de la fréquence épilepsie à l’adolescence mais pas particulièrement autour de la puberté

La pubertéCertains syndromes épileptiques disparaissent à l’adolescence

Certains syndromes apparaissent à l’adolescence

Aussi bien chez les garçons que chez les filles

L’augmentation de la fréquence des crises dans les épilepsies préexistantes est L’augmentation de la fréquence des crises dans les épilepsies préexistantes est

Le rôle de la puberté dans l’apparition d’une épilepsie est discutéeKlein P. 2003: corrélation significative entre l'âge des premières règles et le début de l’épilepsie (17% de début dans l’année de la ménarche contre 5,5%

S 2006: augmentation de la fréquence épilepsie à l’adolescence mais pas particulièrement autour de la puberté

La puberté

Seizure (2006) 15, 571—575

La puberté

La puberté

Épilepsie Épilepsie cataméniale

La puberté

cataméniale

Epilepsie cataménialeExacerbation des crises en relation avec le cycle menstruel (agenda)

10-70%, si définition plus stricte (crise x2: 30%)

NIH progestérone trial (Herzog and al.2015)Étude multicentrique, double aveugle contre placéboÉtude multicentrique, double aveugle contre placéboÉtudie le nombre de crise par jour de cycleBaseline

• Épilepsie cataméniale si crise x2 > 44,2%• Risque de faire des crise à J1: 33%, J8: 17%• Cycle ovulatoire C1: 40 %, C2: 34 %• Cycle anovulatoire C3: 47 %

Epilepsie cataménialeExacerbation des crises en relation avec le cycle menstruel (agenda)

70%, si définition plus stricte (crise x2: 30%)

Étude multicentrique, double aveugle contre placéboÉtude multicentrique, double aveugle contre placébo

Épilepsie cataméniale

• D’Amour J. 2015• Rates épileptiques, cycle de 4j, Pmatin

Antagoniste R

Épilepsie cataméniale

Pmatin : ovulation, Ematin : prémentruel

Antagoniste R-oestrogène

Épilepsie cataménialeÉpilepsie cataméniale

• C’est l’augmentation du ratio oest/prog qui est responsable de l’épilepsie cataméniale (3a5aTHP

)varie parallèlement)• L’effet inducteur des stéroïdes sexuels > chute

des taux sériques des AE (effet modéré)

• Pourquoi certaines femmes sont plus sensibles que d’autres à ces modifications hormonales??

Épilepsie cataméniale : tÉpilepsie cataméniale : traitements

Épilepsie cataméniale : traitements

• Dépomédoxyprogesterone:• 120-150 mg toutes les 6 à 12sem, -30% de crise, flush , saignement, 6 à 12

mois pour revenir cycle ovulatoire (Mattson

• Ganaloxone: • Ganaloxone: • dérivé synthétique de l’3a5aTHP

• sans activité sexuelle.

• Reddy 2000: Modèle de rat avec épilepsie cataméniale > protection , anticonvulsivant

• Humains : 2 petites études en ouvert: S de West et étude de Pharmacocinétique FE partielle: amélioration nette, mais effet rebond, sédation


30% de crise, flush , saignement, 6 à 12 Mattson R 1984)

2000: Modèle de rat avec épilepsie cataméniale > protection ,

Humains : 2 petites études en ouvert: S de West et étude de Pharmacocinétique FE partielle: amélioration nette, mais effet rebond,

Épilepsie cataméniale : traitementsÉpilepsie cataméniale : traitements


• NIH Progestérone trial Herzog and al.• Randomisée contre placebo, 294 EPPr

• 100 à 200 mg entre J14 et J28

• Résultat: pas effet significatif si on prend l’ensemble de la population, mais 57% amélioration (surtout CGTC et CPC) dans le groupe crises x 3)

• Somnolence

• Les pilules progestatives ne sont pas efficaces (dose)


NIH Progestérone trial Herzog and al.EPPr, avec ou sans epi cataméniale

Résultat: pas effet significatif si on prend l’ensemble de la population, mais 57% amélioration (surtout CGTC et CPC) dans le groupe C1 + (fréquence des

Les pilules progestatives ne sont pas efficaces (dose)

Épilepsie cataméniale: En bref

• L’épilepsie cataméniale chez 30-40% de FE

• Calendrier:C1 péri-menstruelle, C2 péri• Calendrier:C1 péri-menstruelle, C2 péri

• Liée à l’augmentation du rapport E/P

• TRT: progestérone 100-200 mg/ J en période lutéale

Épilepsie cataméniale: En bref

40% de FE

, C2 péri-ovulatoire, C3 lutéale, C2 péri-ovulatoire, C3 lutéale

Liée à l’augmentation du rapport E/P

200 mg/ J en période lutéale

Sexualité et fertilitéSexualité et fertilitéSexualité et fertilitéSexualité et fertilité

Sexualité et épilepsie

• L’épilepsie est associée à un taux élevé de plaintes • 30-60% évoque une sexualité insatisfaisante • Baisse du désir sexuel, anorgasmie

• Multifactoriel• psychologique (dépression, anxiété, baisse de l’estime de soi)• social: isolement, image de l’épilepsie• handicap associé• épilepsie:

• dans les épilepsies fronto-temporales , limbique, cortex préfrontal, cingulaire, insulaire… sont également impliquées dans les systèmes de récompense, de plaisir...

• Les crises modifient l’équilibre hormonal de l’axe


pilepsie est associée à un taux élevé de plaintes évoque une sexualité insatisfaisante

psychologique (dépression, anxiété, baisse de l’estime de soi)social: isolement, image de l’épilepsie

temporales , les zones responsables de l’épilepsie: système limbique, cortex préfrontal, cingulaire, insulaire… sont également impliquées dans les

Les crises modifient l’équilibre hormonal de l’axe hypothalamo-hypophysaire

Sexualité et épilepsie• Médicaments:

• somnolence• Les inducteurs entrainent une baisse du taux de testostérone• Gabapentin: baisse de libido• LMT: amélioration des fonctions sexuelles, antidépresseur

• Conduite à Tenir:• Conduite à Tenir:• Écouter, informer, rassurer ( crise pendant l’acte sexuel)• Attention aux traitements • Dépister une dépression• Adresser au gynéco ou au psy


Les inducteurs entrainent une baisse du taux de testostérone

LMT: amélioration des fonctions sexuelles, antidépresseur

Écouter, informer, rassurer ( crise pendant l’acte sexuel)

Fertilité et épilepsie

Le taux fertilité est évalué entre 60-80% de la pop. générale

Troubles du cycle fréquents (50%):Oligoménorrhée, aménorrhée hypogonadotropetemporales), cycle anovulatoire (30-40%), ménopause précocetemporales), cycle anovulatoire (30-40%), ménopause précoce

Syndrome des ovaires micropolykystiquesCritères de Rotterdam:• 1. oligo ou anovulation

• 2. hyperandrogènie clinique ou biologique

• 3. ≥ 12 follicules de 2 à 9 mm de diamètre/ovaire

• 4. critères facultatifs (fréquents) : Surpoids, insulinorésistance

Fertilité et épilepsie

80% de la pop. générale

hypogonadotrope (12% dans les épilepsies ménopause précoceménopause précoce

micropolykystiques

de diamètre/ovaire ou ↑ volume ovarien de 10 ml

facultatifs (fréquents) : Surpoids, insulinorésistance

fréquence: 10-43% selon les études /5% pop. Généralejusqu’à 40- 60% avec le VPA,mais également augmentée chez des FE sans

Suivie pendant 12 mois de220 femmes débutant un traitement par VPA et 220 par LMT: SOMPK 9% sous VPA, 2% sous LMT, les très jeunes femmes sous plus sensiblessous plus sensibles

Mikkonem K 2004: 69 jeunes filles incluses entre 8 et 18 ans, sous VPA, CBZ ou suivies de nombreuses années (clinique, dosages, écho) >Taux de testostérone augmenté, OMPK: 63% sous VPA, 25% CBZ et OXC, 11% sans

Réversibilité partielle

sans trt et avec d’autres AE

: 69 jeunes filles incluses entre 8 et 18 ans, sous VPA, CBZ ou Oxcsuivies de nombreuses années (clinique, dosages, écho) >Taux de testostérone augmenté, OMPK: 63% sous VPA, 25% CBZ et OXC, 11% sans trt

Fertilité et épilepsie: En bref

• Hyposexualité multifactorielle

• Hypofertilité modérée• Trouble du cycle • S OMPK

• Conduite à Tenir• Surveillance clinique > biologique, échographique• Surveillance dyslipidémie et poids (VPA, CBZ)• Éviter le VPA si possible• On peut entreprendre un traitement de la fertilité ou une procréation

assistée

épilepsie: En bref

Surveillance clinique > biologique, échographique(VPA, CBZ)

On peut entreprendre un traitement de la fertilité ou une procréation

contraceptioncontraception

Contraception : un enjeu

• Chez la plupart des patientes épileptiques une grossesse est possible mais elle doit être planifiée > importance d’une contraception efficace.

• Chez certaines patientes, une grossesse n’est pas envisageable (maladie génétique, handicap majeur …)

• Chez les FE enceintes, la grossesse précédente n’était pas prévue dans 50% des • Chez les FE enceintes, la grossesse précédente n’était pas prévue dans 50% des cas (Davis AR 2008)

• 25% des grossesses non programmées sont dues à un échec de la contraception orale (Faigrieves FD 2000)

• Il y a des interactions complexes entre les AE et la contraception hormonale

Contraception : un enjeu

Chez la plupart des patientes épileptiques une grossesse est possible mais elle doit être planifiée > importance d’une contraception efficace.

Chez certaines patientes, une grossesse n’est pas envisageable (maladie

Chez les FE enceintes, la grossesse précédente n’était pas prévue dans 50% des Chez les FE enceintes, la grossesse précédente n’était pas prévue dans 50% des

25% des grossesses non programmées sont dues à un échec de la contraception

entre les AE et la contraception hormonale

Contraception: épidémiologie

Wang H.2012 (Hollande) base de donnée nationale (500 000 pers.)• femmes avec au moins un AE +/- une contraception (OP 50microg EE, OP<50,

DIU,DMPA)

• 34% ont une contraception contre 41% de la pop.

• 45% ont un AE inducteur• 60 % ont une contraception OP (dont 15% à 50 EE)

• 33% ont un DIU ou de la progestérone injectable (contre 7,5% dans la population générale)

• 11% ont une OP à 50 EE (9% de patientes sans inducteur, 15% avec inducteur)


Wang H.2012 (Hollande) base de donnée nationale (500 000 pers.)une contraception (OP 50microg EE, OP<50,

34% ont une contraception contre 41% de la pop. Gen.

60 % ont une contraception OP (dont 15% à 50 EE)

ont un DIU ou de la progestérone injectable (contre 7,5% dans la population générale)

11% ont une OP à 50 EE (9% de patientes sans inducteur, 15% avec inducteur)


• Herzog G 2015 (USA) : questionnaire (750 FE), méthodes contraceptives utilisées

44%45%

50%

30%

15%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Hormonale barrière interruption


Herzog G 2015 (USA) : questionnaire (750 FE), méthodes contraceptives

8,50%

1,90%

interruption DIU ligature

Contraception hormonale et inducteurs

CBZ (tégrétol), OCB ( trileptal), PB (gardenal, alepsal

CONTRACEPTION ORALE• Les inducteurs activent

• la voie du CYT P450 > EE/P • la synthèse de la SHBG > P libre• Ils activent aussi la glucuronidation > EE • Ils activent aussi la glucuronidation > EE

L’EE même à 50 microg chute en deçà des valeurs plasmatiques des pilules à 30microg.

Dans les années 70 , survenue de grossesse avec des taux EE>>50.d’échec est x25)

PB PHT

Chute Cmax OP % 60-70 40-50

Contraception hormonale et inducteurs

alepsal, primidone), PHT (dihydan, diphantoîne)

chute en deçà des valeurs plasmatiques des pilules à 30microg.

Dans les années 70 , survenue de grossesse avec des taux EE>>50. (sous OP avec EE à 100 le risque

CBZ OXC EsliCBZ

40-50 45 40

Contraception hormonale et AE inducteurs

implant (P):• diminution du taux de levonorgestrel de 38%• Haukkamaa 1986: suivi sur un an de 9 FE sous AE inducteurs et implants et 10 contrôles

(sans inducteurs): 2 grossesses dans le premier groupe• Plusieurs « case reports » de grossesse

DIU au levonorgestrel• Bound W. 56 FE, 1454 mois d’utilisation > 1 grossesse > taux d’échec faible 0,8 %/an• Effet local du progestatif

Medroxyprogestèrone 150 mg: peu de données, a priori pas de baisse par les inducteurs > toutes les 10 semaines

Pilule du lendemain : doubler la dose et utiliser dans les 24h (/72h)

Contraception hormonale et AE inducteurs

de 38%1986: suivi sur un an de 9 FE sous AE inducteurs et implants et 10 contrôles

(sans inducteurs): 2 grossesses dans le premier groupe

W. 56 FE, 1454 mois d’utilisation > 1 grossesse > taux d’échec faible 0,8 %/an

150 mg: peu de données, a priori pas de baisse par les

: doubler la dose et utiliser dans les 24h (/72h)

Contraception et AE

Recommandation de l’HAS 2010

En cas de prescription d’un antiépileptique fiabilité de la contraception hormonale systémique (donc aussi implants) est diminuée, et il est généralement recommandé d’utiliser au moins 50 microgrammes d’éthinylœstradiolmécanique. Les progestatifs seuls ainsi que la « minipilule » ne sont mécanique. Les progestatifs seuls ainsi que la « minipilule » ne sont généralement pas recommandés.

Par extrapolation du manque de fiabilité des implants, il est considéré que l’anneau vaginal à progestérone et le patch manquent d’efficacité. Le stérilet en général et le stérilet à lévonorgestrel, exerçant un effet local, standard de la méthode.

+DMPA

Contraception et AE induteurs

cas de prescription d’un antiépileptique inducteur enzymatique, la fiabilité de la contraception hormonale systémique (donc aussi des

) est diminuée, et il est généralement recommandé d’utiliser éthinylœstradiol associés à une méthode

seuls ainsi que la « minipilule » ne sont seuls ainsi que la « minipilule » ne sont

extrapolation du manque de fiabilité des implants, il est considéré à progestérone et le patch œstroprogestatif

stérilet en général et le stérilet à , exerçant un effet local, semblent avoir la fiabilité

Contraception hormonale et inducteurs faibles

Topiramate (épitomax)• étude PK sur 12 F sous OP + TPM : effet inducteur au dessus de 200 mg/j• Chute EE de 30 à 40%

Felbamate (taloxa)• PK: diminution de l’AUC :EE 13%, gestodène:42%, mais pas d’ovulation (

Sabril:• PK sous CO-OP chez 18 FE: pas de changement globalement, mais 2 FE ont des taux AUC de

EE à - 40-50%

Pérampanel (fycompa):• Effet inducteurs sur les progestatifs à 1200mg/j (dose max)

Conduite à tenir• Si nécessaire: pilule progestative avec un taux de P à deux fois le taux inhibant

l’ovulation (60-70 microg/j) ? et EN CONTINU, +/

Contraception hormonale et inducteurs faibles

étude PK sur 12 F sous OP + TPM : effet inducteur au dessus de 200 mg/j

PK: diminution de l’AUC :EE 13%, gestodène:42%, mais pas d’ovulation (Saanov V. 1995)

OP chez 18 FE: pas de changement globalement, mais 2 FE ont des taux AUC de

Effet inducteurs sur les progestatifs à 1200mg/j (dose max)

pilule progestative avec un taux de P à deux fois le taux inhibant t EN CONTINU, +/- pilule OP normodosée

Contraception hormonale et

• La LMT a un effet légèrement inducteur (implication clinique?

• L’EE induit la glucuronidation de la • L’EE induit la glucuronidation de la > crise et surdosage à l’arrêt.

• Conduite à tenir: • pilule progestative bien dosée, en continu, ou pilule OP avec adaptation du dosage

de LMT• > en cas de saignement inattendu > préservatif et prévenir

Contraception hormonale et Lamictal

La LMT a un effet légèrement inducteur (-19%) sur le P (LVN) > pas d’ovulation >

induit la glucuronidation de la LMT : baisse des taux >>50% induit la glucuronidation de la LMT : baisse des taux >>50%

pilule progestative bien dosée, en continu, ou pilule OP avec adaptation du dosage

en cas de saignement inattendu > préservatif et prévenir

Contraception hormonale et

• Nécessité d’une contraception efficace

• La pilule OP

• augmente la clairance du VPA (-• augmente la clairance du VPA (-

• Pas de données solides sur les conséquences cliniques

• contraception hormonale recommandée

Contraception hormonale et dépakine

Nécessité d’une contraception efficace

- 20%) - 20%)

Pas de données solides sur les conséquences cliniques

contraception hormonale recommandée

Contraception

• Pas d’interaction entre la contraception hormonale et les autres AE• Levetiracetam (keppra),zonizamide (

(zarontin), BZD, gabapentin (neurontin

• Valerate d’oestradiol : • Valerate d’oestradiol : • pas d’étude sur son efficacité avec AE ??

• Fait chuter le taux de LMT

• Pas d’interaction avec la contraception mécanique, le DIU au cuivre

Contraception hormonale

Pas d’interaction entre la contraception hormonale et les autres AE( zonégran), ethusuccimide

neurontin), lacosamide (vimpat)

pas d’étude sur son efficacité avec AE ??

Pas d’interaction avec la contraception mécanique, le DIU au cuivre

Contraception en bref

• Nécessaire• Pas de contraception hormonale avec les inducteurs

esliCBZ) sauf DMPA et stérilet au LVN

• Pour les inducteurs faibles (TPM >200, FBM, VGB, éviter la contraception hormonale, si nécessaireéviter la contraception hormonale, si nécessaireprogestative bien dosée en continu

• Le taux de LMT chute sous EE > crises

• VPA et autres: pas d’interactions significatives

• Harden C. 2006 la contraception hormonale crises, globalement

Contraception en bref

Pas de contraception hormonale avec les inducteurs (PB PHT CBZ OCB

(TPM >200, FBM, VGB, pérampanel >1000): éviter la contraception hormonale, si nécessaire: contraception éviter la contraception hormonale, si nécessaire: contraception

> pilule progestative en continu

pas d’interactions significatives

contraception hormonale n’augmente pas le risque de


Wang H.2012 (Hollande) base de donnée nationale (500 000 pers.)• femmes avec au moins un AE +/- une contraception (OP 50microg EE, OP<50, DIU,

DMPA)

• 34% ont une contraception contre 41% de la pop.

• 45% ont un AE inducteur• 60 % ont une contraception OP (dont 15% à 50 EE)

• 33% ont un DIU ou de la progestérone injectable (contre 7,5% dans la population générale)

• 11% ont une OP à 50 EE (9% de patientes sans inducteur, 15% avec inducteur)


Wang H.2012 (Hollande) base de donnée nationale (500 000 pers.)une contraception (OP 50microg EE, OP<50, DIU,

ont une contraception contre 41% de la pop. Gen.

ont une contraception OP (dont 15% à 50 EE)

ont un DIU ou de la progestérone injectable (contre 7,5% dans la population générale)

ont une OP à 50 EE (9% de patientes sans inducteur, 15% avec inducteur)

La grossesseLa grossesse• Influence de la grossesse sur

l’épilepsie

• Influence de l’épilepsie sur la • Influence de l’épilepsie sur la grossesse

• Influence de la grossesse sur AE

• Influence des AE sur la grossesse et le fœtus

• Bénéfice risque mère/foetus

Grossesse: les données• La prévalence de l’épilepsie est estimée

1/250 grossesses sous AE

• Les complications liées à l’épilepsie et aux AE ont été étudiées depuis 40 ans, mais une nouvelle impulsion a été donnée par les résultats de vastes registres dédiés à l’épilepsie débutés dans les années 90, ou de bases de données de dédiés à l’épilepsie débutés dans les années 90, ou de bases de données de naissances nationales.

• North American Pregnancy Register established 1997

Grossesse: les donnéesLa prévalence de l’épilepsie est estimée à 0,3 à 0,7 % des grossesses,

Les complications liées à l’épilepsie et aux AE ont été étudiées depuis 40 ans, mais une nouvelle impulsion a été donnée par les résultats de vastes registres dédiés à l’épilepsie débutés dans les années 90, ou de bases de données de dédiés à l’épilepsie débutés dans les années 90, ou de bases de données de

North American Pregnancy Register established 1997

Grossesse: les données

1999

Grossesse: les données

Influence de la grossesse sur l’épilepsie

• Les crises (EURAP):• peuvent être plus fréquentes dans 30% (épilepsie focale)

liée à la fatigue, une mauvaise observance, la chute des taux thérapeutiques.

• L’absence de crise pendant les 9 mois précédent la grossesse est un facteur prédictif positif (84% à 92% reste sans crise)L’absence de crise pendant les 9 mois précédent la grossesse est un facteur prédictif positif (84% à 92% reste sans crise)

• La polythérapie est un facteur prédictif négatif

• Les états de mal sont rares 1,8%

• Le risque de crise est identique tout au long de la grossesse

LMG VPA

% libre de crises

58 75

% de CGTC 21 11


peuvent être plus fréquentes dans 30% (épilepsie focale)

liée à la fatigue, une mauvaise observance, la chute des taux thérapeutiques.

L’absence de crise pendant les 9 mois précédent la grossesse est un facteur prédictif positif (84% à 92% reste sans crise)L’absence de crise pendant les 9 mois précédent la grossesse est un facteur prédictif positif (84% à 92% reste sans crise)

est un facteur prédictif négatif

Le risque de crise est identique tout au long de la grossesse

OxC ! CBZ

42 ! 67

33% 12


• Mortalité

• Registre de UK Edey S 2014:

• suivi de 14000 grossesses FE :14 décès • suivi de 14000 grossesses FE :14 décès

• 9 pendant la grossesse et 5 en post

• 11 SUDEP, 1 noyade, 1 traumatisme sur crise, 1 hypoxie sur crise.

• taux de mortalité maternelle est 1/10000 (

• souvent associée à l’arrêt des AE


suivi de 14000 grossesses FE :14 décès liés à l’épilepsiesuivi de 14000 grossesses FE :14 décès liés à l’épilepsie

5 en post partum,

, 1 noyade, 1 traumatisme sur crise, 1 hypoxie sur crise.

taux de mortalité maternelle est 1/10000 (x10)

associée à l’arrêt des AE

Influence de l’épilepsie sur la grossesse• L’épilepsie ( sans crise, sans trt) en elle

grossesse

• Les crises:• Les crises partielles « monitorées »: pas d’impact

sauf accident• Les crises généralisées convulsives: Quelques études s’affranchissent du • Les crises généralisées convulsives: Quelques études s’affranchissent du

facteur traitement• Lima DC 2010: les rats issus de mère convulsant : montre des zones d’infarcies sur le

placenta, ont des troubles des conduites sociales et de la coordination

• Adab 2004: 80 enfants nés de mères épileptiques non traitées, trouve une significative si 5 crises GTC ou + se sont produites durant la grossesse

• Chen YH 2009: 1016 grossesses sans AE (registre chinois!): il existe une association entre la survenue de crises et une diminution de SGA et du poids de naissanceaugmentation du risque de prématurité

Influence de l’épilepsie sur la grossesse) en elle-même n’influence pas la

pas d’impact immédiat ou moyen terme;

: Quelques études s’affranchissent du : Quelques études s’affranchissent du

Lima DC 2010: les rats issus de mère convulsant : montre des zones d’infarcies sur le placenta, ont des troubles des conduites sociales et de la coordination

Adab 2004: 80 enfants nés de mères épileptiques non traitées, trouve une chute du QI se sont produites durant la grossesse

Chen YH 2009: 1016 grossesses sans AE (registre chinois!): il existe une association entre diminution de SGA et du poids de naissance, une

augmentation du risque de prématurité

Influence de l’épilepsie sur la grossesse

• Taux d’avortement spontané:

• 11 à 36%

• Harden C. 2009: pas de preuve suffisante pour dire que l’épilepsie augmente • Harden C. 2009: pas de preuve suffisante pour dire que l’épilepsie augmente le risque d’avortement spontané

• Facteur de risque: • ATCD avortement spontanée

• MCM chez les parents

• Age de la mère

• polythérapie

Influence de l’épilepsie sur la grossesse

Harden C. 2009: pas de preuve suffisante pour dire que l’épilepsie augmente Harden C. 2009: pas de preuve suffisante pour dire que l’épilepsie augmente

Influence de la grossesse sur les AE

> Diminution des taux plasmatiques

Antiepileptic drug treatment in pregnancy: Changes in drug dispositi on and theirimplications

Tomson, Cecilie Johannessen Landmark, Dina BattinoEpilepsia , 54(3) 405-414, 2013

PH, VPA, CBZ, LMT 55%, PB 50%

PH, CBZ, PBLMT, OxCBZ

LVT, GBP, LCS


> Diminution des taux plasmatiques

, CBZ, LMT 55%, PB 50%

(MonoHydroxyCBZ), +/- VPA, EsliCBZ

LVT, GBP, LCS


LMT VPA CBZ OxCBZ

baisse taux sériques%

50 à 80 < 30 10 30-40

Fraction Fraction libre stable

Les chutes de taux sériques sont corrélées à un risque accru de crises, et une augmentation des doses d’AE


LVT PH TPM PB

40-60 50-60 15-40 50

Fraction Fraction libre stable

Les chutes de taux sériques sont corrélées à un risque accru de crises, et une augmentation des doses d’AE

Influence des antiépileptiques sur le fœtus

malformations congénitales• La tératogénicité chez les femmes épileptiques est multifactorielle:

• Génétique, crise, hygiéno-diététique…

• Le facteur principal est l’exposition aux AE :• Fréquence des MCM: 2,2% pop. Générale, 2,8% pop. Épilepsie non traitée, 6% pop. Enfants

exposés aux AE in uteroexposés aux AE in utero

• Il existe:• Une littérature importante sur VPA, CBZ, LMT, PB, PH• Quelques données sur LVT, TPM• Presque rien sur les autres pour le moment

• Le VPA est le plus délétère

• La polythérapie augmente d’autant plus le risque qu’elle comprend du VPA

• Le risque de récurrence si on garde la même molécule et très élevée: 35% tout AE, 57% VPA


malformations congénitaleschez les femmes épileptiques est multifactorielle:

Le facteur principal est l’exposition aux AE :MCM: 2,2% pop. Générale, 2,8% pop. Épilepsie non traitée, 6% pop. Enfants

Une littérature importante sur VPA, CBZ, LMT, PB, PH

augmente d’autant plus le risque qu’elle comprend du VPA

Le risque de récurrence si on garde la même molécule et très élevée: 35% tout


malformations congénitalesPrévalence %

VPA 6 - 17

LMT 2 - 3 = pop générale

CBZ 2,2 - 8 récente =LMT

OxCBZ 2,4

PH PB 3 - 10 intermédiaire

LVT 2,7

TPM 4,8

polythérapie 6-10


malformations congénitalesType de malformation

Fermeture TN: OR12Septum atrialHypospadiasHypospadiasPolydactyliecraniosténose

3 = pop générale Fente labio-palatine ?

8 récente =LMT Spina bifida ?Malformation cardiaque

10 intermédiaire Malformation Cardiaque

Fente labio-palatine

Influence des antiépileptiques sur le fœtusmalformations congénitales

Influence des antiépileptiques sur le

malformations congénitales

>1000

Effet dose

<600

600-1000

<500

500

N=5206

500

500-1000

>1000

<200 200-400

>400

Influence des antiépileptiques sur le fœtusmalformations congénitales

L’acide folique ne protège pas de la

Influence des antiépileptiques sur le

malformations congénitales

L’acide folique ne protège pas de la tératogénicité liée aux AE


Risque de RCIU, hypotrophieIntrauterine growth retardation in foetuses of women•Seizure 28 (2015) 76-80•Anette Huuse Farmen, Jacob Grundt, Torbjörn TomsonMowinchel, Morten Lossius norvège(159 grossesses sous AE monothérapie)

We identified impaired intrauterine growth of foetusesWe identified impaired intrauterine growth of foetuses

Significantly higher risk of low ponderal index and

Exposure to anti epileptic drugs increased the risk

SGA and low ponderal index was most frequent in

In CBZ group, head circumference was significantly

3 TPM =-exposed newborns: mean birth weight 2,93 kg (3,45 ),


Risque de RCIU, hypotrophiewomen with epilepsy

Tomson, Karl Otto Nakken, Jakob Nakling, Pettergrossesses sous AE monothérapie)

foetuses in women with epilepsy.foetuses in women with epilepsy.

index and small for gestational age (SGA).

risk of SGA.

in Lamictal exposed infants.

significantly smaller 34,7 cm

2,93 kg (3,45 ), mean HC 33 cm (35)

Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Nov;75(11):1575-83.The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy.

1, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, Coyle


Devenir cognitif

, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, Coyle Fryer A, Gorry J, Gregg J, Mawer G, Nicolaides P, Pickering L,

Tunnicliffe L, Chadwick DW.RESULTS: A total of 249 children aged 6 and over were studied: 41 were exposed to sodium valproate, 52 to carbamazepine, 21 to phenytoin, 49 to polytherapy, and 80 were unexposed. Mean verbal IQ was significantly lower in the valproate group compared to unexposed and other monotherapy groups. Multiple regression analysis showed that both valproate exposure and frequent tonic-

seizures in pregnancy were significantly associated with a lower verbal IQ despite adjusting for other confounding factors. There was a significant negative correlation between dysmorphic features and verbal IQ in children exposed to valproate.


Devenir cognitif

Lancet Neurol. 2013 Mar; 12(3): 244–252. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at studyKimford J Meador, Gus A Baker, Nancy Browning, Morris J CohenKalayjian, Andres Kanner, Joyce D Liporace, Page B Pennell, Michael Group

Child IQ at 6 years, by exposure to maternal antiepileptic drug use and

LMT, CBZ, LVT: pas de différence entre eux ou avec des patientes non exposéesPH et PB: résultats variables, globalement intermédiaire

Le risque existe tout au long de la grossesse

at age 6 years (NEAD study): a prospective observational

Morris J Cohen, Rebecca L Bromley, Jill Clayton-Smith, Laura A Michael Privitera, and David W Loring*, for the NEAD Study

Child IQ at 6 years, by exposure to maternal antiepileptic drug use and periconceptional folate


Devenir cognitif


Devenir cognitif

4,42 %

Grossesse: en pratiqueInformation

• Une grossesse est possible, le plus souvent

• Risque lié à l’étiologie, rare ( SUL, hétérotopie en bande…)

• Risque lié aux crises généralisées, état de mal, • Risque lié aux crises généralisées, état de mal,

• Risques liés aux AE : malformatif, cognitif et autisme

• Nécessité de programmer la grossesse pour réduire les risques > contraception

• Eviter le VPA

Grossesse: en pratiqueInformation précoce

Une grossesse est possible, le plus souvent

Risque lié à l’étiologie, rare ( SUL, hétérotopie en bande…)

Risque lié aux crises généralisées, état de mal, SUDEPRisque lié aux crises généralisées, état de mal, SUDEP

: malformatif, cognitif et autisme

Nécessité de programmer la grossesse pour réduire les risques >

OUR LA PATIENTE/SON REPRÉSENTANT

CONFIRMATION PAR LE MÉDECIN PRESCRIPTEURVeuillez lire attentivement ce qui suit et cocher la case correspondante pour confirmer votre accord.FORMULAIRE D’ACCORD DE SOINSTRAITEMENT DES PATIENTES PAR VALPROATEDocument à remplir et à signerL’objectif de l’accord de soins est de garantir que les patien tes qui sont en âge ou vont être en âge d’être ence intes (en âge de procrépleinement informées et comprennent les risques de malformations congénitales et de troubles les enfants nés de femmes ayant pris du valproate pendant la grossesse.Cet accord de soins doit être complété par le médec in spécialiste et par chaque patiente, avant le déb ut de l’instauration devalproate et à chaque réévaluation de celui- ci (au minimum lors de chaque prescription annuelle ).Il doit être présenté à la pharmacie pour toute dél ivrance du médicament.

Nom du prescripteur : Date :Signature et tampon :■ Je confirme que la patiente susnommée présente une réponse insuffisante ou une intolérance aux autres traitements et que levalproate est la seule option thérapeutique.■ Les enfants nés de mères exposées au valproate pendant la grossesse, présentent un risque élevé de malformations congénitales(environ 10 %) et un large éventail de troubles neurodéveloppementaux dont des troubles du spectre autistique (jusqu’à 30 % à 40 %)susceptibles d’entraîner des troubles importants de l’apprentissage.■ La nécessité d’utiliser la dose minimale efficace.■ La nécessité d’une contraception effcace (si la patiente est en âge de procréer).■ La nécessité de réévaluer régulièrement le traitement, au moins une fois par an, et si la patiente envisage une grossesse.■ La nécessité de consulter en urgence si la patiente est enceinte ou pense l’être pendant le traitement.■ J’ai remis un exemplaire de la brochure d’information patient à la patiente elle-même/son représentant.*J’ai discuté des points suivants avec la patiente susnommée/son représentant* :

Informations sur la patienteNom : Prénom :Si patiente mineure et/ou protégée par la loi, nom de son représentant* :Je soussigné(e) comprends :■ Que le traitement par valproate m’est prescrit car je présente une réponse insuffisante ou une intolérance aux autres traitementset que le valproate est la seule option thérapeutique.■ Que les enfants nés de mères exposées au valproate pendant la grossesse présentent un risque élevé de malformations congénitales(environ 10 %) et de nombreux types de troubles neurodéveloppementaux dont des troubles du spectre autistique (jusqu’à 30 % à 40 %).■ Que si je suis en âge de procréer, je dois utiliser une contraception efficace .■ Que je n’envisage pas de grossesse .■ Que mon traitement sera réévalué régulièrement et au moins une fois par an.■ Que je dois demander une consultation AVANT d’envisager de concevoir un enfant.■ Qu’en cas de grossesse ou si je pense être enceinte pendant le traitement par valproate, je dois consulter Nom de la patiente/représentant* : Date :Signature :

*Ce document doit être conservé avec le dossier médi cal et une copie doit être remise à la patiente ou à son représentant léga

votre accord.

de l’accord de soins est de garantir que les patien tes qui sont en âge ou vont être en âge d’être ence intes (en âge de procré er) soientles risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez

Cet accord de soins doit être complété par le médec in spécialiste et par chaque patiente, avant le déb ut de l’instauration de son traitement parci (au minimum lors de chaque prescription annuelle ).

Je confirme que la patiente susnommée présente une réponse insuffisante ou une intolérance aux autres traitements et que le

pendant la grossesse, présentent un risque élevé de malformations congénitalesdont des troubles du spectre autistique (jusqu’à 30 % à 40 %)

La nécessité de réévaluer régulièrement le traitement, au moins une fois par an, et si la patiente envisage une grossesse.La nécessité de consulter en urgence si la patiente est enceinte ou pense l’être pendant le traitement.

même/son représentant.*

ou une intolérance aux autres traitements

pendant la grossesse présentent un risque élevé de malformations congénitalesdont des troubles du spectre autistique (jusqu’à 30 % à 40 %).

, je dois consulter immédiatement mon médecin.

Ce document doit être conservé avec le dossier médi cal et une copie doit être remise à la patiente ou à son représentant léga l.

Grossesse: en pratique Préparation de la grossesse

• 6 à12 mois

• Folate 0,4mg/j

• Adaptation thérapeutique idéale• Arrêt de l’AE• Arrêt de l’AE• Monothérapie, faible dose, molécule peu risquée

• Adaptation réaliste (bénéfice/risque)• Eviter les polythérapies (> 2)• Arrêt du VPA si possible ou baisse du dosage < 600 mg/j• Répartir les doses (LP, Fractionner)• Baisser les doses• Switchter vers des molécules moins risquées

• Nouveaux AE ???

• Agir sur les autres facteurs de risque: Tabac …

Grossesse: en pratique cliniquede la grossesse

Adaptation thérapeutique idéale

Monothérapie, faible dose, molécule peu risquée

Adaptation réaliste (bénéfice/risque)

Arrêt du VPA si possible ou baisse du dosage < 600 mg/j

vers des molécules moins risquées

Agir sur les autres facteurs de risque: Tabac …

Grossesse: en pratique cliniquePendant la grossesse:

• le neurologue:• Suivi rapproché surtout si crises

• Ajustement traitement:• Fonction type de crises et éventuelle dangerosité• Pas d’arrêt de traitement intempestif• éviter les switch• éviter les switch• Privilégier les BZD au premier trimestre

• Surveillance et adaptation des taux plasmatiques ( LMT,

• Le gynécologue • Dépistage échographique efficace des malformations • Surveillance staturo-pondérale• Risque modéré d’HTA, contraction prématurée• > neurologue

Grossesse: en pratique cliniquela grossesse:

type de crises et éventuelle dangerosité

les BZD au premier trimestre

Surveillance et adaptation des taux plasmatiques ( LMT, oxCBZ)

malformations (+ 18SA)

Risque modéré d’HTA, contraction prématurée

L’accouchementL’accouchement

L’accouchement: quels risques ?• Crise:

• Plus de 95% des accouchements par voie basse, se déroulent sans problème et sans crises dans les 24h, Les EGI sont les plus à risque (Cramer 2009),

• durant l’accouchement il survient des crises dans 3,4% (EURAP)

• HTA , Prééclampsie: • Harden L(2009): pas de preuve dans la littérature d’une augmentation de leur fréquence• Bortlen I (2015): augmentation modérée du risque, uniquement dans le groupe traité

• Naissance prématurée:• Bortlen I (2015): < 34 sa Le risque est augmenté uniquement • Harden L (2009): Le risque est augmenté uniquement

contrôle de fumeuses .

• Risque de césarienne• Augmentation de la fréquence des césariennes programmées et des déclenchements (très variable suivant les

pays)• Césarienne en urgence OR 1,4

• Risque d’extraction mécanique: discrètement augmenté

L’accouchement: quels risques ?Plus de 95% des accouchements par voie basse, se déroulent sans problème et sans crises dans les 24h, Les

durant l’accouchement il survient des crises dans 3,4% (EURAP)

Harden L(2009): pas de preuve dans la littérature d’une augmentation de leur fréquenceI (2015): augmentation modérée du risque, uniquement dans le groupe traité

I (2015): < 34 sa Le risque est augmenté uniquement dans le groupe traitéLe risque est augmenté uniquement pour les femmes épileptiques et qui fument/ groupe

Augmentation de la fréquence des césariennes programmées et des déclenchements (très variable suivant les

: discrètement augmenté

L’accouchement: quels risques ?• Léthargie ou Hyper-excitabilité du bébé: rare, BZD++ et

• Pas de surmortalité périnatale

• Saignement du post partum:

• Les AE inducteurs auraient un effet inhibiteur sur la synthèse de la Vit K et des facteurs de coagulation VitK dépendant. On préconisait un traitement par grossesse.

• Sveberg L (2015) comparent 109 patientes épileptiques traitées à 109 contrôles > pas de différence. différence.

Les enfants : 3 complications hémorragiques, dont 2 dans le groupe patient (1 grand

L’accouchement: quels risques ?du bébé: rare, BZD++ et PB

Les AE inducteurs auraient un effet inhibiteur sur la synthèse de la Vit K et des facteurs de dépendant. On préconisait un traitement par VitK durant le dernier mois de

L (2015) comparent 109 patientes épileptiques traitées à 109 contrôles > pas de

Les enfants : 3 complications hémorragiques, dont 2 dans le groupe patient (1 grand Préma > décès)

Accouchement : Recommandations

• L’accouchement par voie basse est préconisé en dehors de crises très fréquentes

• Pas de contre indication à la péridurale !

• Pas de prescription de VitK chez la mère, chez l’enfant dose habituelle (2 mg per os ou IM) +/- majorée ( 1 mg IM ou IV ?) si AE inducteur (PB)IM) +/- majorée ( 1 mg IM ou IV ?) si AE inducteur (PB)

• Ne pas arrêter les AE pendant l’accouchement

• examen soigneux de l’enfant à la naissance (malformations, hypotonie, hémorragie). Dans certain centres: prise de sang du cordon: dosage AE,

• Attention aux surdosages médicamenteux en post diplopie…). Baisser les AE, faire un dosage.

Accouchement : Recommandations

L’accouchement par voie basse est préconisé en dehors de crises très fréquentes

chez la mère, chez l’enfant dose habituelle (2 mg per os ou majorée ( 1 mg IM ou IV ?) si AE inducteur (PB)majorée ( 1 mg IM ou IV ?) si AE inducteur (PB)

Ne pas arrêter les AE pendant l’accouchement

examen soigneux de l’enfant à la naissance (malformations, hypotonie, hémorragie). prise de sang du cordon: dosage AE, coag, FNS, ca

en post partum (vertige, somnolence, nausée,

allaitementallaitementallaitementallaitement

Trouver un équilibre

• Bénéfices:• Nutritionnels …• Immunologiques• Psychologiques…

• Risques:• Fatigue, manque de sommeil• Crises pendant la tétée• Passage des AE dans le lait

• Imprégnation immédiate: hypotonie, somnolence, excitabilité• Développement cognitif à long terme

un équilibre

Imprégnation immédiate: hypotonie, somnolence, excitabilité

Evaluer l’imprégnation

mère lait

Molécules à risquepetit poids moléculaireLiposolubilité

RATIO Lait/ Sérum mater.

Quantité lait absorbéLiposolubilitéFraction libre importante

Taux sérique ( passage passif)

Quantité lait absorbé

Quantité AE absorbéeRègle des 10% / dose pédiatrique

Evaluer l’imprégnation

enfant

Lait/ Sérum mater.

Quantité lait absorbé

Immaturité des systèmes- Absorption- ÉliminationQuantité lait absorbé

Quantité AE absorbéeRègle des 10% / dose

- Élimination- Système enzymatique

- ! Prématurité- ! Demie vie longue

Molécules à risque• Risque faible

• VPA• CBZ• PHT

• Risque modéré• LMT: ratio 0,1>1,4 > taux sériques élevés• OxCBZ• OxCBZ• LVT: ratio 1, mais taux sériques bas • TPM: ratio 0,9 , conc sérique basse, diarrhée, perte de poids

• Risque élevé• PB• BZD • Felbamate, ethosuximide

• Risque inconnu: nouveaux AE

Molécules à risque

: ratio 0,1>1,4 > taux sériques élevés

: ratio 0,9 , conc sérique basse, diarrhée, perte de poids

Risque cognitif à long termeBreastfeeding in Children of Women Taking Antiepileptic DrugsCognitive Outcomes at Age 6 Years

Kimford J. Meador, MD and al, for the NeurodevelopmentalEffects of Antiepileptic Drugs (NEAD) Study Group

JAMA Pediatr. 2014 Aug 1; 168(8): 729–7

Compare le développement cognitif à 3,4 et 6 ans des enfants exposés à une monothérapie AE in utero, avec ou sans allaitement.

Les variables influençant le QI des enfants sont:

- Le QI maternel

- Les folates

- Le type AE

- L’allaitement: + 4 points au QI, verbal

Risque cognitif à long terme

Early Child Development and Exposure to Antiepileptic DrugsPrenatally and Through BreastfeedingA Prospective Cohort Study on Children ofWomenWith EpilepsyGyri Veiby, MD; Bernt A. Engelsen, MD, PhD; Nils Erik Gilhus, MD,

JAMA Neurol. 2013;70(11):1367-1374. doi:10.1001/jamaneurol.2013.4290doi:10.1001/jamaneurol.2013.4290Published online September 23, 2013

Registre de naissance norvégienCompare les compétences en motricité globale et fine et les compétences sociales d’enfants de 6, 18, 36 mois de femmes épileptiques exposées aux AE in utero, avec ou sans allaitement de +ou- 6 mois> Effet favorable de l’allaitement surtout si > 6 mois

Etudes préliminaires à confirmer

Allaitement, en pratique

• Information de la patiente

• Décision conjointe (patiente, obstétricien, pédiatre, neurologue) au cas par cas

• Il est recommandé sauf si:• Polythérapie lourde, AE à risque élevés• Polythérapie lourde, AE à risque élevés• Crises fréquentes et dangereuses• Prématurité• Nouveaux AE ???

• Éviter les pics plasmatiques (fractionner, forme LP, tétée avant prise si demie vie courte)

• Respecter le sommeil (mixte, tirer le lait)

• Certains recommandent un allaitement mixte les 14 premiers jours

• Surveillance: prise de poids, sédation, concentrations plasmatiques, devenir cognitif…

Allaitement, en pratique

Décision conjointe (patiente, obstétricien, pédiatre, neurologue) au cas par cas

Éviter les pics plasmatiques (fractionner, forme LP, tétée avant prise si demie vie courte)

Certains recommandent un allaitement mixte les 14 premiers jours

Surveillance: prise de poids, sédation, concentrations plasmatiques, devenir cognitif…

La MénopauseLa MénopauseLa MénopauseLa Ménopause

La Ménopause

• Peu d’étude

• Le taux de ménopause précoce varie entre 4

• La ménopause survient en moyenne 3 ans plus tôt • La ménopause survient en moyenne 3 ans plus tôt

• corrélé à la fréquence des crises, durée de l’épilepsie : action directe sur l’axe HH

• rôles des AE inducteurs: débattu

La Ménopause

varie entre 4-14% (1,5% pop. Gén)

La ménopause survient en moyenne 3 ans plus tôt La ménopause survient en moyenne 3 ans plus tôt

corrélé à la fréquence des crises, durée de l’épilepsie : action

rôles des AE inducteurs: débattu

• Étudie l’effet de la ménopause sur les crises

• 61 femmes épileptiques (15 péri,46 post)

• Effet de la ménopause: 20% (12/61) d’épilepsie débutant à la ménopause

49

[VALEUR]/8 crypto

3 sympto

pré péri post

Apparition épilepsie

Effet de la ménopause: 20% (12/61) d’épilepsie débutant à la ménopause

41

27

33

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

agravation améliorationpas de changement

% d

e p

atie

nte

Effet de l’hormonothérapie (HTS)

70

80

90

100

0

10

20

30

40

50

60

70

HTS (31) Oest (9) O/P(6)

% d

e p

atie

nt

Type de HTS

agravation amélioration pas de changement

• La ménopause est une période d’apparition des crises

• Pas de modifications significative de la fréquence des crises

• Faible effet aggravant de HTS

Harden C 1999: questionnaire

39 patientes en periménopause (38-55 ans)

42 patientes en post ménopause (41-

55 ans)

-86 ans) • Un groupe de patientes particulièrement sensibles aux ambiances O/P

Harden C 2006

Étudie l’influence de l HTS (CEE 0,625 mg/MP2,5) le plus utilisé aux USA

contre placébo, double aveugle, randomiséeaveugle, randomisée

Nombre limité: 22 sujets (45 et 62 an) !! interrompue

Risque de crise augmenté sous HTS (pour les crises les plus graves)

Progestatifs naturels ? Pas d’études ?

70

80

0

10

20

30

40

50

60

double dose (7) dose simple (8) placebo (6)

% d

e p

atie

nte

aggravation

Peu d’étude sur la pharmacocinétique des AE à la ménopauseEpilepsie and behavior 19(2010)86-88

CBZ

Peu d’étude sur la pharmacocinétique des AE à la ménopause

LMT

Ménopause: ostéoporose

• Augmentation de la fréquence de l’ostéopénie et l’ostéoporose dans la population épileptique .

• Lado F. groupe de 43ans+-12: 39%ostéopénie, 16%ostéoporose (pop 39%, 7,7%)

• Facteurs associés à une augmentation du risque• Facteurs associés à une augmentation du risque• Inducteur enzymatique (PHT, PB,CBZ) mais aussi • Durée de trt >25 ans• Femme, ménopause• Réduction de la mobilité

• Facteur supposé:• Réduction de l’exposition aux œstrogènes

• Risque de fracture : x2 -6 / études

Ménopause: ostéoporose

Augmentation de la fréquence de l’ostéopénie et l’ostéoporose dans la

12: 39%ostéopénie, 16%ostéoporose (pop gén. F >50 ans:

Facteurs associés à une augmentation du risqueFacteurs associés à une augmentation du risque(PHT, PB,CBZ) mais aussi VPA

Réduction de l’exposition aux œstrogènes : ménopause précoce, inducteurs

Ménopause: ostéoporose • Mécanisme des inducteurs

• Catabolisme hépatique de la vitamine D ++• absorption intestinal de calcium• réabsorption du calcium par le rein• Hyperparathyroïdie secondaire à l’hypocalcémie• Inhibition direct de la croissance osseuse• exposition aux œstrogènes

• CAT: prévention• Dépister: vit D, calcémie • Recommandation Cramer J: si pas d’inducteur 1000mg ca/400ui

1500/600• Ostéodensitométrie : > 50ans, avant si autres facteurs de risques• Soleil, alimentation, exercice physique• Éviter les inducteurs au delà de 50 ans• Hormonothérapie substitutive• Biphosphonate …

: ostéoporose

Catabolisme hépatique de la vitamine D ++

l’hypocalcémieInhibition direct de la croissance osseuse

Recommandation Cramer J: si pas d’inducteur 1000mg ca/400ui vitD/j, si inducteur

Ostéodensitométrie : > 50ans, avant si autres facteurs de risques

Ménopause en bref

• Ménopause précoce

• Crise:• Globalement stable• Globalement stable• épilepsie cataméniale

• HTS augmente un peu le risque de crise

• Augmentation du risque d’ostéoporose

Ménopause en bref

• Surveillance épilepsie cataméniale

• Éviter les inducteurs après 50 ans

Prévention et surveillance • Prévention et surveillance ostéoporose

• Hormonothérapie

CriseVasc…

• J’espère vous avoir convaincus de la nécessité d’une collaboration entre • J’espère vous avoir convaincus de la nécessité d’une collaboration entre nos deux spécialités, tout au long de la vie génitale de nos patientes communes

• EURAP

• Je vous remercie de votre attention

• Merci à Vanessa Fanuelle pour « la frise

spère vous avoir convaincus de la nécessité d’une collaboration entre spère vous avoir convaincus de la nécessité d’une collaboration entre nos deux spécialités, tout au long de la vie génitale de nos patientes

la frise »

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