Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par David TILLY

Contribution à l’étude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d’un gem-dialcoolate

dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho-directeur doublement chargé

Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine

David TILLY

CO2HSélectivité optionnelle de site

Etude du mécanisme de la métallation à distance

Travail de thèse

Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques

Structure biphényle clé pour l’industrie pharmaceutique

Losartan

Xénalepin

Alcaloïdes, agents physiologiquement actifs, cristaux liquides, ligands de catalyse homogène…

Teraryles

Fluorén-9-ones

Plan de l’exposé

1- Rappels bibliographiques

Métallations dirigées par CO2H

2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques

Métallations dirigées - généralités

Orthométallations

Métallations à distance

4- Conclusions et perspectives

3- Métallations – substitutions initiées par ajout

d’électrophiles

1- Rappel bibliographique

Métallations dirigées : généralitésOrthométallations

LiDMG*

* Groupe Directeur de Métallation

Principaux groupes directeurs

CONR2 OCONR2

CONHR NHCORCO2H NHCO2RCSNHR SO2NR2

SO2tBuP(O)Ph2

Bases utilisées

- alkyllithiums (pKa 45)≃n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi...

- Amidures de lithium (pKa≃36)

Diisopropylamidure de lithium

2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium

- LiCKOR

Le concept CIPE*

* Complex Induced Proximity Effect

pKa = 10R2N

NaH, DMSO, TA R2NO

Beak, P. ; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356.

s-BuLi

-78°Cs-BuLi, THF, -78 °C

Les différents mécanismes de lithiation

Mécanisme de coordination

Mécanisme acide-base

Métallations dirigées : généralitésMétallations à distance de biaryles

Déprotonations sur le cycle aromatique

Déprotonations latérales

X = O, SO2, P(O)Ph,NR2, C

1°) base2°) H2O

n =0, 1

1°) base2°) H2O

n =0, 1

X = O, SO2, P(O)Ph,NR2, C

GDM* = CONR2, OCONR2, CO2R, CO2H

* Groupe Directeur de Métallation

Groupe directeur CO2H – généralitésOrtholithiation de l’acide benzoïque

CO2H CO2Lii. s-BuLi/TMEDA THF, -90 °C Li

Mortier et coll J. Org. Chem. 1994, 59, 4042

Pouvoir directeur intermédiaire

Groupe directeur CO2H – généralitésConditions de déprotection des principaux groupes

directeurs

Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire

Métallation régiocontrôlable des acides carboxyliques aromatiques

Sélectivité optionnelle de site

Métallation des acides 3-halobenzoïques

i. 2,2 équiv. LTMPTHF, -50 °C ii. "EX", -50 °C

iii. HCl 4N (pH 1)

Y Y Y 38-86%

X = Cl, F, BrY = H, F

Gohier, F. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2030

X = FX = ClX = Br

addition de RLi

-LiX LTMP/HTMP

RLi ou LTMP

RLi ouLTMP

Thèse de doctorat de l’Université du Maine, Gohier, F. 2003

CO2Li CO2Li

D Me3Si

SiMe3D

X = FX = ClX = Br

réduction

Me3SiCl

-LiX LTMP

Gohier, F. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919

Orthométallations

Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

Base, T, THF

243D-24

253Li-24

Entrée Base Equiv. T ( °C) 3D-24 (%)

3H-24 (%)

25 (%)

1 LDA 2.2 -78 0 61 - 2 LiTMP/TMSCl 2.2 -78 0 70 - 3 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 0 64 - 4 n-BuLi 2.2 -78 0 39 40 5 s-BuLi 2.2 -78 16 36 38 6 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 56 12 7 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 34 23 36 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -100 30 35 30

3H-24 (%)

25 (%)

Base, T, THF

24 3D-24

253Li-24

3H-24 (%)

25 (%)

Base, T, THF

24 3D-24

253Li-24

1°) base, T, THF2°) D2O

4D-21 22

R = n-Bu, s-Bu, t-Bu, Ph

Entrée Base Equiv. T (°C) 4D-21 (%)

4H-21 (%)

22 (%)

1 n-BuLi 2.2 -78 0 54 46 2 s-BuLi 2.2 -78 0 62 34 3 t-BuLi 2.2 -78 0 59 32 5 LTMP 2.2 -78 0 45 - 6 LTMP/TMSCl 2.2 -78 0 30 - 7 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 85 11 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 88 12 9 n-BuLi/PMDTA 2.2 -78 0 83 0

10 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 28 42 0 11 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 puis TA 52 37 10

TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine

PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine

4D-21 22

4H-21 (%)

22 (%)

TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine

PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine

4D-21 22

4H-21 (%)

22 (%)

position non déprotonéedans les conditions testées

n-BuLi/t-BuOK, THF -78 °C à TA

Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Optimisation

CO2H CO2H

Me1°) RLi (n équiv), T, THF2°) MeI, T

8 3Me-8 9

CO2H CO2H

8 3Me-8 9

CO2H CO2H

8 3Me-8 9

E=Me: 80% E=MeS : 81%E= Et : 63% E=Me3Si 98%E= Cl : 72% E=Bu3Sn 65%E= Br : 71% E=CHO: 80%E= I : 73% E=PhCH(OH): 93%

7 R1 = H, R2 = OH8 R1 = Ph, R2 = H

5 (R = t-Bu)

CORCO 2H

E=Me: 95% E=MeS : 91%E= Et : 88% E=Me3Si 0%E= Cl : 82% E= Br : 96% E= I : 92%

CO2HCO2SnBu3

SnBu31°) PhI, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3xylène, reflux, 24h.2°) H3O+

s-BuLiTHF, -78 °C CO2Li

Lii. Electrophile "E+"

-78 °C à TA

ii. H3O+

8 a-j (63-98 %)

3a-f (82-96 %)

MsOH, 50-60 °C

Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Synthèse régiospecifique de

fluoren-9-ones 1-substituées

Métallation à distance. Mécanisme

Tamarix nilotica

OH OMe

Défucogilvocarcine V

Imélutéine

OHMeO R1

R1=OH, R2=Me (dengibsinine)

R1=R2=H (dengibsine)

Eupolauramine

B-lapachone

GymnopusineBulbophyllum gymnopus

OMeMeO

précurseur de prekinamycine etde stealthine

Whisler, M.C. ; MacNeil, S. ; Snieckus, V. ; Beak, P. Angew. Chem. Int Ed. 2004, 43, 2206

Depuis 1990, Snieckus utilise cette réaction comme étape clé de synthèses de molécules bioactives dans plus de 30 publications

Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA

COOH1°) LiCKORT°C, benzène.

2°) D2O

Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR

Les anions suivants sont présents avant hydrolyse

M=Li, K

Voie A: métallation du dialcoolate

n-BuLi/tBuOKbenzène, 60°C CO2M

n-BuLi/tBuOK

MO OM MO OMM

1 2'M-1 6 1D-31H-8M-6

Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation

des intermédiaires

2 équiv. n-BuLi

Et2O, -78 °C à TA

OLiLiO

1H-3 (86%)

OLiLiO

1H-8Li-6

s-BuLi/TMEDA (3 équiv.)

-78 °C à TA, 2h.

1D-3 (61%)

Etude de la voie A : C(OLi)2 premier GDM dichargé

Voie B: passage par un trianion

CO2H CO2M

n-BuLi/t-BuOKbenzène, 60°C

Mn-BuLi/t-BuOK

M MO OM D2O OD

1 3M-1 3M, 2'M-1 1H, 8Li-6 1D-3

Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation

des intermédiaires

1°) s-BuLi (2.2 équiv.)THF, -78 °C

H,DOLi

CO2Li CO2H

1°) n-BuLi/t-BuOK (3.5 équiv.)THF, -78 °C à TA

71 % (ratio D/H : 77/23) 28 % (ratio D/H : 71/29)1 3Li-1 3 1

2) D2O

Etude de la voie B

3Li-1 donne aussi 3

3H-2'M-1

LiCKORlent

LiCKOR lent

3M-2'M-1

HM OMMO

1H-8M-6

rapidevoie B

rapide

voie ALiCKOR

Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR- Mécanisme

proposé

Synthèse de fluorén-9-ones 1-substituées par métallation à distance - ortho métallation de 1

OMMO1) LiCKOR (3.5 équiv.)60°C, benzène, 1h 2) n-BuLi (2 équiv.), 2h

3) EX4) H3O+

M = Li, K

Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme de

Snieckus

N(iPr)2

CONEt2

Fu, J.-M.; Zhao, B.-P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1991, 56, 1683

Métallation à distance régiosélective et conséquence d’un effet CIPE « assisté par

d’autres facteurs »

L’ortholithiation régiosélective et conséquence d’un effet CIPE

Sharp, M.J.; Cheng, W.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5093

CONEt2

1°) LDA/TMSiCl (4 équiv.) -90°C à TA2°) H3O+

CONEt2

23Me3Si-2

CONEt2 CONEt2

2 3SMe-2

CONEt2

Stable à TA

1°) s-BuLi/TMEDA -78°C à TA

2°) (SMe)23°) H2O

CONEt2

CONEt2Li

3Li-2 2'Li-2

L’effet CIPE dirige régiosélectivement la métallation de l’amide 1 avec LDA en position C3

L’équilibre 3Li-2 2’Li-2 n’existe pas

Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme.

CONEt21°) LDA, 2.5 équiv.THF, 0°C à TA, 12h.

CONEt2Li

22'Li-2 3

LDA déprotone en position C2’

l’amide 1 entre 0 °C et TA

CONEt2

1°) +LDA (3 équiv.)- HDA, -78°C à TA O

CONEt2

CONEt2Li

NEt2LiO

rapide et irréversiblelentlent 2 2'Li-2

+HDA- LDA

1°) +LDA (3 équiv.)- HDA, -78°C à TA

+HDA- LDA

Mécanisme proposé : principe de Le Châtelier

3- Métallations – substitutions initiées

par ajout d’électrophiles

Réactivité des électrophiles avec les espèces lithiées

Electrophiles compatibles à –90 °C

Métallation dirigée – substitution : une réaction séquentielle

Cas particuliers

GDM GDM

Li1°) Base

E2°) EX

étape déterminante piégeage rapide des anions formésen première étape

ClMe3Si

1°) LiTMP/TMSiCl (2.2 équiv.)

-50 °C, THF

2°) H3O+

1°) LiTMP (2.2 équiv.)-50 °C, THF2°) D2O

Piégeage in situprincipe de Le Châtelier

Avec LiTMP

Bu3SnCl, HgCl2, Me3SiCl, Me2Cl2Si, (MeO)3B, (iPrO)3B, (CF3)2C=O

Avec n-BuLi

Me3SiCl

Gohier, F. ; Castanet, A.S. ; Mortier, J.

Org. Lett. 2003, 5(11), 1919

Réactivité des électrophiles dans les métallations – substitutions

Certaines métallations – substitutions ne sont pas des réactions séquentielles : l’ajout d’électrophiles au milieu

réactionnel peut initier les métallations.

Exemple 1 : Echange halogène – lithium / méthylation. Me2SO4 initie une métallation

Mécanisme séquentiel proposé : n-BuLi réagit plus vite avec 57 qu’avec Me2SO4

Nwokogu, G.C.; Hart, H. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5725

6 équiv. LTMP, THF-50 °C, 3 h

3E-643E,5E-64

a E = Db E = CO2H

c E = Id E = MeSe E = PhCH(OH)

Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie

une seconde métallation

Comment expliquer la formation de produit disubstitué?Thèse de doctorat, Université du Maine, Gohier, F. 2003

45 LiTMP réagit plus vite avec 3E-64 qu’avec Me2S2 ou I2

Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie

une seconde métallation

Exemple 3 : métallation/carboxylation de la benzodioxine. L’électrophile initie une seconde

métallation

t-BuLi réagit plus rapidement avec 1CO2Li-67 qu’avec CO2

Palmer, B.D. ; Boyd, M. ; Denny, W.A. J. Org. Chem. 1990, 55, 438

1°) n-BuLi (2.5 équiv.)TA, Et2O2°) EX (-70 °C à TA) E = DMF, N,N-diméthylbenzamide

N,N-diméthyl-4-méthoxybenzamide CO2, RCO2Li (R = Me, Et, Ph)

E = RCOCl seul l'amide est formé

Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation

Casadevall, E. et coll. Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, 1049. Martin, A. et coll. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 433

E = D2O (90 %) ; E = Me (75 %)

E = Et (68 %) ; E = CO2 (58 %)

E = PhCH(OH) (91 %)

Katritzky, A.R. et coll. Synthesis, 1988, 215

Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation

Métallation/carboxylation du 2-aminobiphényle. L’électrophile initie la métallation

Narasimhan, N. S.; Alurhar, R. H. Indian J. Chem. 1969, 7, 1280

Narasimhan, N. S.; Chandrachood, P. S.; Shete, N. R. Tetrahedron 1981, 37, 825

X = O, S, NH

Réactivité similaire

R, R’ = Me, D

Mélange de produits non identifiables

Métallations – substitutionsinitiées par l’ajout d’électrophiles : Quasi-Dianion

Complex (QUADAC)

Application des Quadacs aux ortholithiations

Conclusion

Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques

s-BuLi/TMEDATHF, - 78 °C

n-BuLi/t-BuOKTHF, -78 °C à TA

s-BuLi, THF, -78 °C

n-BuLi/t-BuOKbenzène, 60 °C

Description des premiers mécanismes de métallation à distance

Exemple de l’acide 2-biphénylcarboxyliqueExemple du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide

Nouvelles voies de synthèse de fluorénones substituées

par voie acide

par voie basique

Introduction des QuaDacs aux ortholithiations

Perspectives

Etude du groupe directeur de métallation gem-dialcoolate dimétallique C(OM)2

Etude de la réactivité des électrophiles dans les réactions de métallation – substitution

Application des métallations régiosélectives à la synthèse de molécules bioactives

Merci pour votre attention

CO2SnBu3

1°) s-BuLi/TMEDA 1: 12.2 équiv., THF, -90 °C2°) Bu3SnCl, 2.5 équiv., -78 °C CO2H

Pd(PPh3)2Cl2, 5mol%PPh3, 10mol%

2 équiv., xylène, reflux

X=I, BrR1, R2= H, Me, OMe

OMeCO2H

44% 40%33%56%

Synthèse d’acides 2-biphénylcarboxyliques polysubstitués par ortholithiation – Couplage

de Stille

Synthèse de fluorén-9-ones polysubstituéespar cyclisation anionique des acides

polysubstitués

CO2HCl

1°) LiCKOR, benzène, 60 °C2°) H2O

CO2HCl

1°) LiTMP, 0 à TA, THF2°) H2O

CO2HCl

42%32%

6Cl-3'OMe-1

1°) LiCKOR, benzène, 60 °C2°) H2O

CONEt2

1°) LDA (3équiv.), 0°C à TA, THF2°) n-BuLi, 3 équiv., TA3°)D2O

CONEt2

OLiEt2N

3Li-2 1-Li-24

LiCONEt2

2'Li-2

CONEt2

1°) LDA (3équiv.), 0°C à TA2°)H2O

ratio D/H : 21.7/78.3

1H/D-3

Confirmation du mécanisme par expériences de deutériolyse

Expérience 1

Les anions suivants sont absents du milieu réactionnel avant hydrolyse

Expérience 2

Comme 1Li-3 n’est pas présent dans le milieu réactionnel 1H-3 provient de la cyclisation de 3H-1

CONEt2

OLiEt2N D DO

CONEt2

OLiEt2N H HO

rapide

1°)+LDA2°)-HDAlent

1°)+HDA2°)-LDAlent

1°)+LDA2°)-DDArapide

1D-3 18%

1H-3 65%

3D-22'Li,3D-2 1D-24

1H-242'Li-3H-23H-2

Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme

proposé.

La métallation de 2 par LDA est non régiosélective (C2’et C3). Un effet CIPE n’est pas exclu. L’étape rapide et irréversible de cyclisation de 2’Li-2 en 24 est la force motrice de la formation de fluorén-9-one 3 (principe de Le Châtelier)

Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par David TILLY

Documents

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