Présentation de la grande famille des P450 - HUGLes interactions médicamenteuses Présentation de...

Les interactions médicamenteuses Présentation de la grande famille des P450

Dr. Pascal BONNABRY, PDPharmacien-chef

Hôpitaux Universitaires de Genève

Société de Pharmacie du Canton de Genève

automne 2001

Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG

� Elimination des médicaments� Généralités sur les cytochromes P450� Variabilité interindividuelle� Détermination de l’interaction

entre une substance et les P450� Raisonnements semi-quantitatifs� Influence de l’environnement� Conclusions

PLAN - COURS 2

QUESTION

� Les cytochromes P450: qu’est-ce que c’est ???

ELIMINATION DESMEDICAMENTS

ELIMINATION DES MEDICAMENTS

� Biotransformation hépatique– augmentation de la solubilité– participation d’autres organes

� Excrétion rénale– élimination de l’organisme– substances hydrophiles– filtration, sécrétion, réabsorption

ENZYMES DE FONCTIONNALISATION(PHASE I)

Oxydation Réduction HydrolyseCytochromes P450 Céto-réductases EstérasesFlavine monooxygénases Amidases(FMO)Monoamine oxydases (MAO) Epoxyde-hydrolasesXanthine-oxydaseAlcool et aldéhydedeshydrogénases

ENZYMES DE CONJUGAISON(PHASE II)

Type de conjugaison Transférase Donneur endogène

Glucuronidation UDP-glucuronyltransférases Acide UDP-glucuronique

Acétylation N-acétyltransférases Acétyl-CoAConjugaison au glutathion Glutathion-S-transférases GlutathionConjugaison à la glycine Acyl-CoA glycine transférases GlycineSulfatation Sulfotransférases Phosphoadénosyl

phosphosulfateMéthylation Méthyltransférases S-adénosyl-méthionine

PARCOURS D’UN MEDICAMENT

R R-OH R-O-GluP450

Elimination rénale

Foie(phase I)

Foie(phase II)

Hydrophilie

ACTIVITE DES METABOLITESInactifs Actifs Toxiques

propranololimipraminediazépam

codéinecortisoneprednisoneazathioprine

paracétamolsulfamidéshalothane

morphinehydrocortisoneprednisolonemercaptopurine

4-hydroxypropranololdesmethylimipraminenordiazépam

dérivé hydroxylédérivés acétylésacide trifluoroacétique

GENERALITES SUR LESCYTOCHROMES P450

HISTORIQUE

� Découverte dans les années 40� Identifié en 1964 comme étant une hémoprotéine

(Omura et Sato)� Nom attribué au pic d’absorption à 450 nm de la

forme réduite avec le monoxyde de carbone� Multiplicité et ubiquité ensuite mise en évidence

dans le monde animal et végétal

CYTOCHROMES P450 ET CO

LONGUEUR D'ONDE [nm]

450 650600550500400

Omura T, J Biol Chem 1964;239:2370

LOCALISATION CELLULAIREPigment situé dans le réticulum endoplasmique

Nebert D, Ann Rev Biochem 1987;56:945

SITE ACTIF

Pessayre D, Therapie 1993;48:537

CYCLECATALYTIQUE

Guengerich F, Amer Sci 1993;81:440

PRINCIPALES FONCTIONS

Catalyse de nombreuses biotransformations

� Substrats endogènes (haute spécificité)– synthèse des stéroïdes, des acides gras, des

prostaglandines� Substrats exogènes (faible spécificité)

– biotransformation des xénobiotiques, en vue d’uneélimination de l’organisme (détoxification)

PRINCIPALES REACTIONS

� Hydroxylations aliphatiques et aromatiques� N-, O- et S-désalkylations� Désaminations oxydatives� Formation de sulfoxydes� N-hydroxylation� deshalogénation

LOCALISATION� FOIE: principal organe de biotransformation

= haute concentration de P450� Intestin: activité du CYP3A4 démontrée� Poumons: induction du CYP1A1 par la fumée de

cigarette

� Peau, reins, cerveau, … : P450 identifiés, mais faiblesconcentrations et participation dans lesbiotransformations pas très bien définie

INTESTINS ET P450� Instillation duodénale de ciclosporine durant la

phase anhépatique d’une transplantation

Kolars J, Lancet 1991;338:1488

Concentrations Ciclosporine M1 + M21 % metab.portales (ng/ml) (ng/ml)

Patient A (60 min) 124 42 25%

Patient B (120 min) 22 23 51%

MULTIPLICITE DES P450� Famille d’enzymes constituée de plus de

500 gènes� Plus de 50 gènes chez l’homme, dont

seuls une douzaine métabolisent lesmédicaments

� 6 isoenzymes sont responsable de laquasi-totalité des voies métaboliquesP450-dépendantes

� L’abondance dans le foie de chaqueisoenzyme est très différente

CYP3A4

CYP2D6

CYP2C9

CYP2C19

CYP1A2

CYP2E1

NOMENCLATURE

CYP2C9Cytochrome P450

Famille> 40% d’homologie

Sous-famille> 55% d’homologie

Numérotationdu gène

NOMENCLATURE

Information à jour sur la nomenclature et lesisoenzymes identifiés:

� Cytochrome P450 homepagehttp://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html

� Directory of P450-containing systemshttp://www.icgeb.trieste.it/~p450srv/

ABONDANCE RELATIVE DES P450

Pelkonen O, Xenobiotica 1998;28:1203

IMPORTANCE FONCTIONNELLE

Smith DA, Xenobiotica 1998;28:1095

LA SPECIFICITE DESCYTOCHROMES P450

Gonzalez FJ, TiPS 1992;13:346

VARIABILITEINTERINDIVIDUELLE

VARIABILITE DU CONTENU EN P450

� Environnementale– quantité d’enzyme– impact inhibiteur ou

inducteur des� médicaments� nutriments� polluants

� Génétique– types d’allèles présents

(mutations?)– efficacité métabolique– homo ou hétérozygote– nombre d’allèles

CONSEQUENCES

� Variabilité dans la pharmacocinétique desmédicaments ➨ individualisation des posologies

� Variabilité dans l’impact des inhibiteurs(inhibition réversible concentration-dépendante) ➨ individualisation de la gestion des interactions

médicamenteuses

VARIABILITE D’ORIGINE GENETIQUE

� Polymorphisme génétiqueMutation génétique conduisant à la distinction d’au moinsdeux populations présentant des phénotypes distincts(p.ex. métaboliseurs rapides et lents), le gène rare ayantune incidence de plus de 1%

� Déficience génétique rareMutation génétique d’incidence inférieure à 1%Distinction de deux populations difficile ou impossible

IMPACT CLINIQUE D’UNE DEFICIENCEGENETIQUE DU METABOLISME

� Toxicité aiguë si fort premier passage hépatique� Accumulation toxique si métabolisme lent� Effets secondaires inhabituels dus à la formation

augmentée de métabolites secondaires par blocage de lavoie usuelle de dégradation

� Résistance au traitement par blocage de l’activation d’unpré-médicament

� Interactions médicamenteuses par inhibition plusmarquée dose-dépendante de P450

POLYMORPHISME GENETIQUE

� CYP2D6– Découvert à la fin des années 70 pour la débrisoquine

et la spartéine– Fréquence de la déficience:

� 5-10% de la population caucasienne– Nombreux médicaments concernés, impact majeur– Phénotypage par le test au dextrométhorphane

POLYMORPHISMEGENETIQUE

� CYP2D6Distribution du rapportdextrométhorphane/dextrorphane dansl’urine (0-8h)de 268 volontaires

Schmid B, Clin Pharmacol Ther 1985;38:618

� CYP2D6: génotype– Plus d’une dizaine de mutations identifiées à ce jour– Large étendue de l’activité, en fonction du patrimoine

génétique:� nulle (2 allèles déficients)� intermédiaire (1 allèle déficient)� normale (2 allèles normaux)� ultrarapide (duplication ou amplification du gène)

� CYP2D6Production demorphine à partirde codéine:impact du statut demétaboliseuret de la quinidine

Desmeules J, Doul & Analg 1991;4:79

VARIABILITE GENETIQUE� CYP2D6

Impact de la déficiencesur les concentrationsplasmatiquesd’un inhibiteur(fluvoxamine)

Carrillo JA, Clin Pharmacol Ther 1996;60:183

POLYMORPHISME GENETIQUE� CYP2C19

– Découvert au début des années 90 pour laS-méphénytoïne

– Fréquence de la déficience:� 2-5% de la population caucasienne� 13-23% dans les populations asiatiques

– Faible nombre de médicaments concernés, impactmodéré

– Deux mutations génétiques ont été identifiées

POLYMORPHISMEGENETIQUE� CYP2C19

Impact de la déficiencesur le rapport urinaire (0-8h)S/R-méphénytoïneCorrélation avec lavitesse de métabolisationdu diazépam et del’oméprazole

Andersson T, Ther Drug Monit 1990;12:415

VARIABILITE GENETIQUE DESAUTRES PRINCIPAUX P450

� CYP2C9– déficience génétique rare identifiée

� CYP2E1– déficience génétique rare identifiée

� CYP3A4– pas de déficience génétique identifiée,

mais large variabilité interindividuelle

INDIVIDUALISATION� Objectif

– Définir la posologie optimale pour chaque patient,de manière individualisée

� Méthode– Phénotypage du patient pour les principaux

isoenzymes = empreinte métabolique du patient X àun moment Y

� utilisation de substrats tests� mise au point de «cocktails» en cours

DETERMINATION DEL’INTERACTION ENTRE

UNE SUBSTANCEET LES P450

QUESTION

� Quelles sources d’information spécifiques auxP450 connaissez-vous?

QUALITE DE L’INFORMATIONPhysician’s desk reference 1996:

� Moins de 30% des monographies donnent desinformations sur les voies de métabolisme

� Moins de 50% des monographies proposentdes ajustements de dosage sur la base desdonnées d’interaction

Spyker DA, Clin Pharmacol Ther 1997;61:166

OUTILS D’ETUDES

Organisme

Organe perfusé

Tranches d ’organe

Hépatocytes

Microsomes

Enzymes

INTERACTIONS AVEC LES ENZYMES Substrat Inhibiteur Inducteur A 0 0 0 A ou A A A ou A A B ou B A A et B ou A et B A A et A

RELATION STRUCTURE-ACTIVITE� CYP2D6

� substances azotées� chargées positivement au pH physiologique� liaison ionique sur acide aminé aspartate

� CYP2C9� substances possédant une fonction acide� distance entre site acide et site d’oxydation assez constant

� CYP3A4� lipophiles et neutres au pH physiologique� liaisons hydrophobes

Pharma-Flash 2000;27:5

ciclosporinecisaprideclomipramineergotamineethinylestradiolfluoxétineoméprazolesévofluranetramadol

Substrats CY

amiodaroneclarithromycinefluoxétinefluvoxaminekétoconazoleméthadone

Inhibiteurs

LES TABLEAUX DE CASES

rifabutinerifampicine

Inducteurs

INFORMATION SUR LES VOIESMETABOLIQUES

� Bonnabry P, Pharma-Flash 2000;27:5-8= Tableaux de cases HUG

� De Luca A, Gysling E, Pharma-Kritik, Zytochrome,Infomed-Verlags AG, Wil, 2000

� Bertz RJ, Clin Pharmacokinetics 1997;32:210-58

� Flockhart D, Cytochrome P450 drug interaction tablehttp://medicine.iupui.edu/flockhart/index.html

LA SITUATION IDEALE

� Pour toute substance médicamenteuse, unecartographie de ses interactions avec les 6principaux isoenzymes devrait exister(substrat, inhibiteur, inducteur)

� Les autorités d’enregistrement sont de plus enplus exigeantes à cet égard pour les nouvellessubstances

RAISONNEMENTSSEMI-QUANTITATIFS

QUESTION

� Comment validez-vous une ordonnance en ce quiconcerne les interactions au niveau des P450?

CAS CLINIQUE

� Pour les inhibitions réversibles, la durée del’inhibition dépend directement de lademi-vie de l’inhibiteur(en incluant les métabolites si nécessaire)

� Si le substrat et l’inhibiteur ont de courtesdemi-vies, l’inhibition peut être évitée endécalant les moments d’administration

DEMI-VIE

VITESSE D’APPARITIONET DE DISPARITION

Apparition Disparition

Inhibitionréversible rapide dépend de t1/2

(graduelle si t1/2 élevé)

irréversible rapide lente

Induction lente, graduelle lente

VITESSE DE DISPARITION: EXEMPLES Demi-vie Disparition

(4 x t1/2)

� fluvastatine 2 h 8 h� amiodarone 42 j 168 j

(20 - 100 j)� fluoxétine 48 h (180 h !!) 720 h = 30 j� érythromycine 2.5 h inhibition

irréversible!

DEMI-VIE DE L’INHIBITEUR

0 12 24Temps (h)

’inhi

Courte demi-vie (2h)

Longue demi-vie (24h)

Modèle le plus simple

Ki = 1 µMCmax = 10 µMfu = 0.1

Simulation sur la base des modèles Q-DIPS

ELIMINATIONDEL’AMIODARONE

Holt DW, Am Heart J 1983;106:840

� L’impact d’une inhibition compétitive estdirectement dépendant de la dose d’inhibiteuradministrée

� L’impact clinique des inhibiteurs doit êtreétudié dans des études à doses multiples, afinde prendre en considération l’accumulationnormale du médicament

DOSE DE L’INHIBITEUR

� Exemple:fluconazoleet CYP3A4

DOSE DE L’INHIBITEUR

Temps (h)

’inhi

50 mg/j100 mg/j

200 mg/j

400 mg/j

0 12 24

FluconazoleCYP3A4Modèle le plus simple

Simulation sur la base des modèles Q-DIPS

INFLUENCE DEL’ENVIRONNEMENT

QUESTION

� Connaissez-vous des composants del’environnement qui peuvent modifier lemétabolisme des médicaments?

LES ALIMENTS� Jus de grapefruit

– inhibition du CYP3A4– autres agrumes (citron, orange,…)

sans effet– augmentation des concentrations

plasmatiques:� antagonistes du calcium� ciclosporine� cisapride� ...

LES ALIMENTS� Jus de grapefruit

– impact sur lapharmacocinétiquede la félodipine

Bailey DG, Br J Clin Pharmacol 1998;46:101

LA CIGARETTE� Induction des CYP1A1 (absent chez les non-fumeurs),

CYP1A2 et CYP3A4� Action médiée par les goudrons du tabac� Réduction des concentrations

plasmatiques des substratsdes isoenzymes induites

� Relation possible avec ledéveloppement des cancersdu poumon (?)

LA CIGARETTE

– Impact sur lesconcentrationsplasmatiques dethéophylline(CYP1A2)

Grygiel J, Clin Pharmacol Ther1981;30:491

LES PLANTES

� Millepertuis (herbe de St-Jean)– induction du CYP3A4– abaissement des concentrations

plasmatiques:� ciclosporine� indinavir� contraceptifs oraux

– automédication !

LES PLANTES

� Millepertuis(herbe de St-Jean)– impact sur la

pharmacocinétiquede la ciclosporine

Ruschitzka F, The Lancet 2000;355:548

CONCLUSIONS

� Une étude systématique des interactions avec lesisoenzymes du cytochrome P450 doit être entreprise pourchaque médicament

� Le potentiel d’interaction doit être évalué en utilisant desdocuments de synthèse simples, d’abordqualitativement, puis semi-quantitativement, en prenanten compte quelques paramètres simples (p.ex. puissancede l’interaction, importance de la voie, demi-vie)

� Les produits de l’environnement doivent également êtreconsidérés

CONCLUSIONS

LA PROCHAINE SEANCE...

� Passons à la pratique…

avec quelques situationscliniques qui nous permettronsde raisonner ensemble

Bonne fin de soirée...

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