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Présentation et prise en charge des principaux lymphomes T
périphériques (NOS, AITL) Dr Richard Delarue
Service d’hématologie adultes
Hôpital Necker – Enfants malades
75015 PARIS
richard.delarue@aphp.fr
Un algorithme pour cliniciens
Lymphome T Non lymphoblastique
Cutané MF
cALCL
Leucémique T-PLL LGL ATLL
Non cutané
Nodal PTCL NOS
AITL ALCL
Extra-nodal
EATL MEATL HSTL
Panniculite
Lymphoblastique
Epidémiologie
PTCL NOS 69%
ALCL, Alk+ 7%
ALCL, Alk- 11%
AILT 6%
SPTCL 2%
EATL 5%
PTCL NOS 28%
ALCL, Alk+ 9% ALCL, Alk-
9%
AILT 38%
SPTCL 0%
EATL 4%
HSTCL 1%
TCL, NC 11%
N=842
Savage et al Ann Oncol 2004
Parrens et al. ASH 2012
N=199
Epidémiologie
• Des différences géographiques importantes • US : plus d’ALCL (Alk +/-), moins d’AITL • Asie : plus de T/NK, plus d’ATLL (lymphome T associé à HTLV1), moins d’AITL
• Mais disparité géographique : beaucoup d’ATLL au Japon, quasiment pas en Corée
• Incidence : • Entre 8 et 10% des cas de lymphome en Europe (hors cutané) • Environ 1400 cas par an en France (INVS)
• Quelques causes • HTLV1 • Maladie favorisante : maladie cœliaque dans sa forme réfractaire au RSG
(sprue réfractaire)
Circonstances de découverte
• Touche tous les âges mais avec hétérogénéité de répartition (Ex : Alkome)
• Touche un peu plus souvent les hommes
• Clinique : • Stade étendu dans la majorité des cas, rare masse bulky, très rare cas de maladie
localisée nodale • Quelques atteintes extra-nodales plus fréquentes : peau… • Signes généraux • Syndrome d’activation macrophagique
• Biologie : • Anémie (hémolytique ?) • Hypergammaglobulinémie polyclonale • Eosinophilie
Quel bilan particulier ?
• Sérologie HTLV1
• Bilan si lymphome T angio-immunoblastique
• Bilan maladie cœliaque si EATL
• Place de la TEP ? • Pas de recommandation claire • Les PTCL NOS et AITL sont FDG-avides • Impact pronostique du volume tumoral • Impact pronostique probable de la TEP intérimaire (plusieurs séries) • Impact pronostique probable de la TEP fin de traitement
• Pas de PL (?)
Selon les formes : PTCL-NOS
• La principale sous-entité dans le monde
• Groupe très hétérogène : clinique, biologie • Histologie (importance d’une relecture+++)
• CD4+ dans la majorité des cas, trou phénotypique, parfois CD30
• Moléculaire : TFH-like versus autre, autres (cytotoxiques…)
• Age médian au diagnostic : 60 ans
• Stades : I-II 1/3 ; III-IV 2/3
• BOM positive initialement : # 25%
Selon les formes : AITL / clinique
• Age médian : 59 – 65 ans • Ratio homme / femme : 1/2 voire 1/3 • Souvent un début aigu/subaigu : « tableau systémique » • Rarement de forte masse tumorale / masse bulky
• Plutôt multiples adénopathies dans toutes les aires ganglionnaires
• Hépatomégalie et splénomégalie fréquents • Stade III-IV dans plus de 90% des cas • Environ 25-30% d’atteintes extra-nodales
• Atteinte cutanée (preuve histologique présence de cellules tumorales TFH sur la biopsie cutanée)
• Épanchements • Arthralgies… tableau de maladie systémique
Selon les formes : AITL / biologie
• Cytopénies auto-immunes • Anémie hémolytique, test de Coombs direct positif isolé
• Thrombopénie
• Erythroblastopénie
• Hyperéosinophilie
• Lymphopénie, parfois lymphocytose ( typage)
• Hypergammaglobulinémie polyclonale
• Autoimmunité • FAN, anti-muscle lisse, FR, cryoglobulinémie, agglutinines froides…
Diagnostic différentiel
• Non tumoral • Maladie systémique non étiquetée
• Des patients parfois traités longtemps par des immunosuppresseurs, corticoïdes…
• Infection
• Tumoral • Syndrome lymphoprolifératif B EBV+
• Lymphome diffus à grandes cellules
• Hodgkin pour les PTCL NOS CD30+ (et sALCL…)
Pronostic
• Les lymphomes T ont un moins bon pronostic que les lymphomes B agressifs • Mais ils sont souvent
plus graves au diagnostic
• Mais le caractère T versus B est significatif en multivarié
Pronostic
• Parmi les lymphomes T, les ALCL-Alk+ ont un meilleur pronostic • Lié à la maladie et/ou aux caractéristiques initiales
Schmitz et al. Blood 2010
Pronostic
• Scores pronostiques utilisés • IPI
• PIT : LDH, PS, âge et BM (PTCL-NOS)
• IPT : âge, PS, plaquettes (PTCL et AITL)
• PIAI : âge, PS, ENS, signes B, plaquettes (AITL)
Impact des scores pronostiques
Guttierez-Garcia et al. Ann Oncol 2011
Pronostic moléculaire (exemple)
Iqbal et al. Blood 2010
Pronostic sous traitement
Survie globale
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14
Médiane de SG : 25,7 mois (IC95 : 21,2-31,1) SG à 5 ans : 38 % (IC95 : 35-42)
Années depuis le diagnostic
Survie sans événement
0
20
40
60
80
100
0 24 48 72 96 120 144
Mois depuis le diagnostic
64 % d’événements dans les premiers 24 mois
36 % sans événement à 24 mois
• La survie médiane après progression de ces patients est de 11,7 mois
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12
Survie estimée (population multinationale) Survie des LNH T périphériques
Médiane de SG : 4,9 mois SMR = 46,4 ; IC95 : 41,8-51,3
Années
SG des patients en rechute avant 24 mois
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12
Années
Survie estimée à 5 ans : 92 % Survie observée à 5 ans : 78 % SMR = 3,16 ; IC95 : 2,48-3,98
SG des patients sans rechute à 24 mois
Pronostic à la rechute
Pronostic global
• Médianes • PFS : # 1 an
• OS : # 2 ans
• A 5 ans • PFS : 15 – 20%
• OS : 30%
• La règle des 3/3 : • 1/3 de réfractaires primaires
• 1/3 de rechute (précoce)
• 1/3 de guéri (??) Réfractaire Rechute Guéri ?
Traitement
• La base : CHOP
• Standard faute de mieux
• Efficacité : survie globale à 5 ans : +/- 30% quelles que soient les situations
• Avantages • Toxicité connue, gérable (y compris en CHOP14) • Accepté par (presque) tous comme un standard : médecins, agences,
autorités…
• Inconvénients • Efficacité limité
Méta-analyse CHOP 1ère ligne
• Analyse de 31 études (13 prospectives et 18 retrospectives) et 2815 patients
• Taux de réponse globale : 50%
• Survie à 5 ans : 37%
Comment améliorer les résultats ?
• CHOP à forte dose : COPADM, ACVBP…
• Autres chimiothérapies sans anthracyclines
• CHOP + X : chimiothérapie, traitement ciblé…
• Autogreffe de cellules souches périphériques
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
High dose CHOP
• Méta-analyse et protocoles comparant CHOP et CHOP à fortes doses montre des résultats identiques ou moins bons1,2
• Quelques exemples
• Dose dense (COPADM-CYVE)3
• Patients <60 ans, IPI ≥ 1 (ALCL Alk+ exclus), N = 88 (73 évaluables)
• CR + u = 51% • EFS médiane = 8 mois, OS médiane = 26 mois
• Dose intense : étude rétrospective ACVBP4
• N=108 patients • CR : 72% • OS médiane : 42 mois
EFS, aaIPI=2,3, <60 ans
1. Schmitz et al. Blood 2010 2. AbouYabis et al. ISRN Hematology 2011 3. Delmer et al. ASH 2003 4. Coiffier et al. Ann Oncol 1990
Combinaisons sans anthracyclines
• ESHAP • N=77 patients > 60 ans (ALCL Alk+ exclus) • CR+u: 33% • EFS à 2 ans : 21% • OS à 2 ans : 36%
• Cisplatin, Etoposide, Gemcitabine, SoluMedrol (PEGS SWOG S0350) • N=33 patients, âge médian 60 ans • PTCL: NOS 45%, AITL 18% • PFS à 2 ans : 12% • OS à 2 ans 31%
• Un effet différentiel dans certains sous-types ? (HSTL)
1. Bouabdallah et al. ASH 2005 2. Mahadevan et al. Cancer 2012
CHOP + X : autre chimiothérapie
• Etoposide: NHL-B1 german study1 (autres : CycloBEAP2…)
NHL B1 ou MegaCHOEP, < 60 ans, EFS
Patients < 60 ans, toutes histologies Patients < 60 ans, ALCL Alk+
1. Schmitz et al. Blood 2010 2. Niitsu et al. BJH 2010
DI-CHOPlike + Etoposide + Cisplatin
• Seule étude randomisée à ce jour publiée dans le domaine du PTCL (!) • VIP/rABVD versus
CHOP21
• Aucune différence EFS/OS
• Toxicité +/- acceptable
• Difficile d’en faire un standard
Simon et at. BJH 2010
EFS
OS
CHOP + X : autres molécules
• Nombreux exemples : denileukin diftitox, bortezomib, everolimus, vorinostat …
• Par exemple : alemtuzumab
Trumper et al. ASCO 2016
Quels standards en 1ère ligne ?
• Patient jeune, pouvant bénéficier d’une intensification thérapeutique • CHO(E)P (14 plus que 21 ?) pour 6 cycles • Autogreffe BEAM… (?)
• Patient âgé et/ou ne pouvant recevoir une intensification thérapeutique • CHOP21 pour 6-8 cycles
• Peu / pas d’indication à la radiothérapie
• Pas de différence aujourd’hui en fonction des sous-types histologiques et/ou des cibles mises en évidence par l’anatomopathologie
• Recommandations ESMO
Traitement de rechute
• Aucun n’est enregistré en France dans l’indication : « lymphome T en rechute » (sauf le Brentuximab vedotin pour les patients avec un ALCL)
• La greffe de moelle, à chaque fois que possible
• Il n’y au aucune chimiothérapie « classique » standard
Efficacité des chimiothérapies en rechute
• Première rechute de PTCL
• 89 patients, monocentrique, rétrospectif
• ORR 77%, CR+u : 51%
Mak et a. J Clin Oncol 2013
Gemcitabine
• Le plus petit commun dénominateur ? • Aucune étude concluante, en particulier pas de phase 2 de puissance raisonnable • Seule ? Association ? (corticoïdes ? Oxaliplatine ?) • Avantage : facilité d’utilisation, toxicité connue et faible (donc associations possibles),
coût raisonnable
• Gemcitabine1
• R/R PTCL NOS, n=20 • ORR 55%, CR+u 30% • Durée médiane de réponse (patients en RC) : 34 mois • Toxicités : surtout hématologiques, gérables • Effet marginal de l’association aux sels de platine • Cohorte LUMIERE : ORR : 35% (n=20 patients)2
1. Zinzani et al. Ann Oncol 2010 2. O’Connor et al. ASH meeting 2015
Bendamustine
• Facile à faire • Efficacité : environ 30% (40% ?) de réponse, des réponses complètes (10 à
20%)
• PFS médiane : 4 mois
• Toxicité non négligeables (hématologique), associations difficiles
• Bendamustine1
• N=60, AITL+PTCL NOS 91%
• ORR 50%, CR+u 28% (mise à jour : ORR 32%)2
• PFS médiane : 3.6 mois, OS médiane : 6.3 mois
• Toxicités : surtout hématologiques
1. Damaj et al. J Clin Oncol 2012 2. Reboursiere et al. ASH meeting 2015
Pralatrexate
• Disponible uniquement aux US
• Analogue du MTX
• Voie IV
• 30 mg/m² (5 minutes) une fois par semaine pendant 6 semaines consécutives, cycles de 7 semaines
• Toxicités principales : hématologique, muqueuse
• Prétraitement par • Vitamine B12 1 mg toutes les 8 à 10 semaines • Vitamine B9 1 à 1;25 mg par jour PO • Si élévation de MMA ou homocystéine, administration au moins 10 jours avant la
première perfusion
Pralatrexate
Pralatrexate
ORR 30% CR 10%
Romidepsine
• Inhibiteur des HDAC
• Voie IV, 4 heures de perfusion
• 14 mg/m² une fois par semaine J1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours
• Monothérapie, quelques études d’association (phase 3 CHOP versus Ro-CHOP)
• Toxicités principales : hématologiques, digestives, QTc
• Efficacité (PTCL en R/R) : • ORR : 30%, CR 15%
• PFS médiane : 4 mois
Romidepsine
• ORR: 25%
• CR+u: 15%
Coiffier et al. J Clin Oncol 2012
Belinostat
• Monothérapie • N=120 patients
• R/R PTCL
• PTCL NOS 64%
• ORR 26%
• CR+u 11%
• Durée médiane de réponse : 8.3 months
• PFS médiane : 1.6 months
• OS médiane : 7.9 months
• Phase 1b avec CHOP • Phase 3 en cours
Belinostat 1000mg/m2
J1-5 tous les 21 jours
Belinostat Jusqu’à progression ou toxicité
Arrêt
PD CR, PR, SD
R/R PTCL
O’Connor et al. J Clin Oncol 2015
Anticorps monoclonaux
• Zonolimumab (anti-CD4) • N=21 patients avec R/R PTCL • ORR 24%, CR 10% • Toxicité gérable
• Mogamulizumab (anti-CCR4) • R/R PTCL : ORR 11% • Toxicités : peau, reaction aux perfusions, hépatotoxicité, lymphopénie et autres
cytopénies
• Denileukin diftitox (anti-CD25 avec toxine diphtérique) • Alemtuzumab
• Expression hétérogène du CD52 dans les PTCL (NOS +/- 40%, ALCL 0%) • Efficacité limitée en monothérapie • Toxicité : infections opportunistes… -> diminution des doses
Alisertib
• N=17 patients with R/R PTCL
• Alisertib versus BIC (pralatrexate/romidepsin/gemcitabine)
• N=238 patients
• ORR : 43%, CR : 25%
• Pas de différence par rapport au comparateur
Friedberg et al. J Clin Oncol 2013
Autres médicaments
• Lenalidomide1 • N=54 patients R/R PTCL
• ORR 22%, CR+u 11%
• PFS médiane : 2.5 mois
• Aussi une publication chez ATLL
• Bortezomib • Avec CHOP1: pas mieux que CHOP seul
• Avec ACVBP2: pas mieux que ACVBP seul
• Avec Gemcitabine3 • 16 patients R/R PTCL
• Gemcitabine 800 mg/m², Bortezomib 1.6 mg/m², J1&8 tous les 28 jours
• ORR 36%, CR 27%
1. Morschhauser et al. Eur J Cancer 2013
Nouveaux traitements ciblés
• Inhibiteurs d’IDH2 • AITL : 40% de mutations d’IDH2
• Hypométhylants • Patients mutés TET2 ? AITL ?
• Brentuximab vedotin • PTCL non ALCL CD30+
Quelques perspectives
Faut-il traiter tous les patients de la même manière ?
Pour
• Les lymphomes T sont rares
• Impossible d’envisager une étude à large échelle par sous-type
• Pas de preuve d’une efficacité différente des traitements en fonction du sous-type ou de caractéristiques particulières • CD30 ?
Contre
• Ce sont des maladies très hétérogènes
• Il existe des prises en charge spécifiques : ATLL, NK-T… peut-être d’autres (EATL…)
• A l’ère de la génomique et des thérapies ciblées • Crizotinib…
Différences entre 1ère ligne et rechute ?
Améliorer les résultats
• Diminuer les réfractaires primaires et les rechutes précoces • CHOP versus X-CHOP
• Echelon-2 : BV-CHP versus CHOP • sALCL et PTCL CD30+
• RoCHOP : Romidepsine-CHOP versus CHOP • Tout PTCL
• Greffe de consolidation…
• Traiter les rechutes Réfractaire Rechute Guéri ?
Rechute ou progression après N lignes
Anomalie X1
Traitement 1
RC/RP/SD
PD
Anomalie X2
Traitement 2
RC/RP/SD
PD
Anomalie X3
Traitement 3
RC/RP/SD
PD
Anomalie X4
Traitement 4
RC/RP/SD
PD
Choix des cibles : - Fréquence
- Rareté mais traitement associé - Opportunités
Design : - choose the winner - modèle statistique
adapté
Analyse à chaque
progression ?
Inclusions de nouveaux bras en fonction des
opportunités
Patients sans
cibles ?
Intérêt des industriels ?
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