Lymphomes et Infection HIV

Eric Oksenhendler

Novembre 2006

Lymphomes et Infection HIV

La Tumeur ?

Le Patient ?

Le Risque ?

Le Traitement ?

Le Pronostic ?

La Prise en charge ?

Lymphomes et Infection HIV- La tumeur -

Burkitt

PEL

Immunoblastique

Différenciation plasmocytaire

Burkittvariant

Grandes cellules

Anaplasique

Hodgkin

Plasmablastique

Polymorphisme ++

Formes classiques ganglionnaires

Une ou plusieurs adénopathies peuvent révéler un lymphome. A fortiori s’il s’agit d’adénopathies:- asymétriques- volumineuses- dures- non inflammatoires

L’étude cytologique en ponction peut parfois suffire au diagnostic…La biopsie reste l’examen de référence.

Formes digestivesFréquentes. La symptomatologie dépend du site de la tumeur:- dysphagie- syndrome obstructif- anémie, rectorragie, moelena- péritonite par perforation

L’endoscopie digestive ou la biopsie chirurgicale permettent le diagnostic. Parfois l’intervention avec résection ou dérivation est nécessaire.

Formes neurologiquesLymphome primitif cérébralPatients très immunodéprimé (CD4 < 100):- troubles de la conscience- syndrome déficitaire- crise comitiale

Diagnostic parfois difficile (toxoplasmose, tuberculome)

En faveur du lymphome:- taille > 3 cm- franchissement ligne médiane (corps calleux)- aspect polylobé

Atteinte bilatérale du V

Formes neurologiques

Paires crâniennesLes atteintes du trijumeau (signe de la houppe du menton) et des occulo-moteurs sont les plus fréquentes.

EpiduriteCompression médullaire.LCR : hyperprotéinorachie et méningite lymphocytaire. Mise en évidence de cellules lymphomateuses inconstante. La PCR EBV aurait une bonne valeur prédictive positive.

Méningite blastiqueParticulièrement fréquente au cours des lymphomes de Burkitt avec atteinte médullaire.

Atteinte occulaireAtteinte du II, de la rétine ou de la chambre antérieure.

Formes pulmonairesSouvent peu symptomatiques: toux, crachats hémoptoïques, et considérées initialement comme des infections à mycobactéries.Nodules multiples, parfois excavés, dont le diagnostic est difficile (fibroscopie, ponction sous scanner, abord chirurgical).

Formes musculaires et cutanéesDéveloppement d’une masse parfois nécrotique.

Le diagnostic en règle facile (biopsie).

Formes osseusesElles peuvent toucher n’importe quel segment osseux.Parfois ostéolytiques pures, parfois associées à un envahissement des parties molles.

Formes ORL et stomatologiquesLes symptômes ORL sont souvent peu spécifiques: « sinusite ».Le diagnostic des lésions intra-buccales est facile (biopsie).

Autres atteintes …Tous les organes peuvent être atteints:Foie, rate, pancréas, testicules, thyroïde, ovaires, …

Lymphome de l’ovaire

Lymphome de Burkitt

Atteinte viscérale par extension rapide ( x2 en 48 h) hépatique, splénique, médullaire et neurologique (PC et/ou méningite)

Syndrome de lyse:- insuffisance rénale- hypocalcémie, hyperphosphorémie- hyperuricémie- LDH > 10N Plusieurs présentations possibles:- masse axillaire, cervicale ou inguinale- masse abdominale : douleurs ou occlusion- pancytopénie fébrile ou hyperleucocytose (leucémie)- atteinte d’une paire crânienne (V3: hypoesthésie mentonnière)- tumeur testiculaire- insuffisance rénale

-> diagnostic en urgence, si possible par un examen cytologique, parallèlement à une prise en charge rapide en milieu spécialisé.

Lymphome de Burkitt

Le myélogramme permet le diagnostic des formes disséminées (LAL 3)

Le traitement débute par une corticothérapie qui peut à elle seule entraîner une disparition de la masse en quelques jours.

Une chimiothérapie intensive reste nécessaire pour assurer une rémission de bonne qualité.

Les rechutes après 18 mois sont exceptionnelles.

Lymphome primitif des séreuses et/ou associé au HHV-8 Le virus associé à la maladie de Kaposi (HHV-8) a été impliqué dans la physiopathologie de certains lymphomes des séreuses.

Ces lymphomes sont responsables de - pleurésies, - d’ascites - de péricardites. Les cellules tumorales sont le plus souvent co-infectées EBV et HHV-8. .

Le pronostic de ces lymphomes est très sombre, avec une médiane de survie le plus souvent inférieure à 6 mois.

• Morphologie• IHC• Virus• Cytogénétique• Clonalité

Lymphomes et Infection HIV- La tumeur -

CD4 Non associée à EBV

Induite par EBV

Associée à EBV

• Le plus souvent– Non traité– En échec– CD4 < 100

• Mais proportion importante de patients avec– Réplication virale < 50 copies– Restauration immunitaire

Lymphomes et Infection HIV- Le patient -

Naïfs

Traités HIV RNA

< 2.7 log

Traités HIV RNA

> 2.7 log

7268

58

Saint-Louis (96 - 03)29 %

• Sortie des années noires …

• Le traitement de « référence » doit être celui proposé aux patients HIV-

• Base: CHOP / R-CHOP / HD-CHOP

• IPI et Histologie redeviennent pronostiques

– Traitements intensifs

– Intérêt de certaines drogues

– Auto-greffe

Lymphomes et Infection HIV- Le traitement -

Lymphomes et Infection HIV- Le traitement -

None

Low dose

Standard

Intensive

Immuno

CR : 52 % CR : 70 %

Pre - HAARTn = 164

Post - HAARTn = 199

• Evaluation initiale

– Tumeur

– Patient

• Respect de la Dose-Intensité (dose/semaine)

• Place du Rituximab® ?– R-CHOP = CHOP … (L. Kaplan, NEJM)

– Intérêt sur taux de RC ?

– Surmortalité infectieuse …

Lymphomes et Infection HIV- Le traitement -

Evaluation préthérapeutique

Parallèlement au choix de l’examen diagnostique, il est nécessaire d’évaluer :

- l’extension du lymphome, - le retentissement clinique et immunologique de l’infection VIH - l’état général du patient.

Ce bilan doit être réalisé rapidement, sans retarder le début du traitement et doit se limiter aux examens susceptibles d’influencer les choix thérapeutiques.

Evaluation préthérapeutiqueEtat général : score ECOG

0 : activité normale1 : symptômes ne limitant pas l’activité2 : alité moins de 50 % du temps3 : alité plus de 50 % du temps4 : alité en permanence

Signes généraux: Fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes

Le lymphome– Examen clinique– NFS, plaquettes– Bilan hépatique, EP, LDH, Iono sang, uricémie, calcémie– Hémostase– Radiographie de thorax– Tomodensitométrie thoracique et abdominale– Imagerie et endoscopie orientées (sans multiplier les examens)-- Biopsie ganglionnaire ou d’un organe– Cytologie d’un épanchement ou d’un organe– Biopsie ostéomédullaire– Ponction lombaire

L’infection VIH– Histoire clinique– Traitements reçus (antirétroviraux, prophylaxies)– Sous-populations lymphocytaires (CD4, CD8)– Charge virale VIH

– Possibilités ultérieures de traitement

couché / debout

Choix thérapeutiques

Patients en bon état général et déficit immunitaire modéré > polychimiothérapie classique Patients avec T CD4 est < 100/mm3 > chimiothérapie modérée « à la carte » et/ou une radiothérapie localisée, symptomatique (masse volumineuse, douleur, compression…). mais … Si le lymphome est diagnostiqué chez un patient naïf de traitement et Si il est possible de lui proposer un traitement antirétroviral efficace, > chimiothérapie conventionnelle même si déficit immunitaire sévère.

Le taux de mise en rémission complète augmente avec l’intensité du traitement et conditionne la survie à « long terme » :

> 40 % à deux ans si T CD4+ > 100/mm3.

Principales chimiothérapies (IV) dans le traitement des lymphomes

Chimiothérapie Poso (mg/m2) Avantages Toxicité

Doxorubicine 25-75 efficacité ++ cytopénie + (Adriblastine®) cœur

Cyclophosphamide 300-1200 efficacité + cytopénie+ (Endoxan®)

Vincristine 1,4 non nerf  (Oncovin®) cytopéniant

Vindésine 2 peu nerf  (Eldisine®) cytopéniant

Vinblastine 4-6 nerf  (Velbé®)

Etoposide 100-300 cytopéniant (Vépéside®)

Bléomycine 6-10 non peau, (Bléomycine®) cytopéniant poumon

 

Méthotrexate 200-3000 pénétration rein,  (Méthotrexate®) SNC muqueuse

antidote : acide folinique

Chimiothérapie classique d’induction des lymphomes : CHOP

Cyclophosphamide* 750 j1Doxorubicine* 50 j1Vincristine* 1,4 j1Prednisone (mg/j) 60 j1 à j5

* Les posologies sont exprimées en mg/m2.

• Diminution nette de l’incidence des LNH

Lymphomes et Infection HIV- Le risque -

1988-1995 1996-2000

NHL / 1000 pt.y 29.6 6.5

Systemic NHL 21.2 5.4

CNS NHL 8.4 1.1

C. Diamond, 2005 - California / 537 AIDS-NHL

• La diminution de l’incidence est surtout liée à la diminution du nombre de patients très immunodéprimés (C. Besson, 2001)

• Le facteur de risque principal reste le taux de CD4 (< 100)

Lymphomes et Infection HIV- Le risque -

/10,000 pt.y

0 20 40 60 80 100

> 350

200-350

100-199

50-99

<50

All

CD4

93-94

97-98

0 10 20 30

> 350

200-350

100-199

50-99

<50

All

/10,000 pt.y

93-94

97-98

CD4

LNH systémiques

LNH cérébraux

• La mise sous HAART diminue le risque de LNH• Cette « protection » n’est pas immédiate

• Et reste incomplète …

Lymphomes et Infection HIV- Le risque -

• Délais sous trithérapie

• Avant trithérapie 12.9 / 1000 pt.y

• ≤ 12 mois de trithérapie 8.8

• > 24 mois de trithérapie 4.5

• Réponse à la trithérapie

• Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500) 2.4

• Non répondeurs 9.9

• Taux des CD4

• < 50 vs >350 -> risque x 20

90 – 96n = 51

96 – 03n = 63

CD4 médiane 171 201

HIV-RNA < 2.7 log - 45 %

Lymphomes et Infection HIV- Le risque -

L’incidence du Lymphome de Hodgkin ne diminue pas …… et ne semble pas influencée par le contrôle de la réplication virale

Maladie de Hodgkin

• Non reconnue comme une manifestation du SIDA.

• Incidence accrue ( x 5-10) en augmentation ?

• Médiane des CD4 au diagnostic : 200 /mm3

• Stade IV: 60% vs 15%• Le traitement repose sur la chimiothérapie (MOPP, ABVD ou

MOPP/ABV) et la radiothérapie.

• Assez mauvais pronostic• La maladie de Hodgkin reste la première cause de décès chez ces

patients, le plus souvent par pancytopénie fébrile et ictérique.

Maladie de Castleman multicentrique

Présentation clinique proche de celle d’un lymphome. Mise en évidence de la responsabilité directe du virus HHV-8. Le diagnostic histologique repose sur:

- hyperplasie angio-folliculaire - couronne lymphocytaire dense en « bulbe d’oignon » autour des centres germinatifs  - intense hyperplasie plasmocytaire interfolliculaire- parfois petits foyers de maladie de Kaposi.

• Symptômes

* Adénopathies 96%

* Symptômes "B" 96%

* Splénomégalie 84%

* Hépatomégalie 70%

* Signes respiratoires 57%

* Oedème, sérite 34%

* SNC 15%

Maladie de Castleman et infection VIH

• Maladie de Kaposi associée

* KS avant MCD 31 (44%)

• Biologie

* Cytopénie

* CRP, fibrine

* Gammaglobulines > 20g/l

* Albumine < 30g/l

* Cholestase

– peu hématotoxique– neurotoxique

– Voie orale – Hématotoxique

Maladie de Castleman et infection VIHTraitement

• Vinblastine (VLB)– 6 - 10 mg / 15j

• Etoposide (VP16)– 150 - 200 mg / 15j (IV)– 150 - 200 mg / 7j (p.os)

• Splénectomie

Rémission incomplète

Correction cytopénie

Incidence des Tumeurs non classantes DMI.2 - 62 hôpitaux - 332 000 pt.années

Herida M. J Clin Oncol 2004

Hommes Femmes

92/95 96/99 92/95 96/99

CD4 med 64 183 82 240

Pt.années 68275 95000 24150 35900

SIR global 2.36 1.91 1.19 1.06

MdH 22.75 31.66 9.62 14.29

Poumon 1.13 2.12 1.08 6.59

Sein 0.25 0.43

Transformé depuis HAART: Probabilité de Survie: + 20%

Lymphomes et Infection HIV- Le pronostic -

Survie globale - St-Louis (90-96 / 96-03)

P = 0.0001

Mois

0

,2

,4

,6

,8

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Post-HAART n=200

Pre-HAART n=165

P = 0.020

,2

,4

,6

,8

1

0 20 40 60 80 100 120 140

Post-HAART n=63

Pre-HAART n=51

LNH et infection HIV MdH et infection HIV

• Hématologie– Liaison avec anatomo-pathologie expérimentée

– Expérience des molécules de chimiothérapie

– Respect de la Dose-Intensité

– Prise en charge des complications de l’aplasie

– Réactivité/décision

– Modification/intensification du schéma

• Infectiologie– ARVx : maintien, optimisation, introduction

– Gestion des interactions

– Aspect psychologique / équipe référente

Lymphomes et Infection HIV- La prise en charge -