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Psychotropes et grossesse
Christine Damase-Michel
Unité de renseignements « Médicaments, Reproduction, Grossesse et Allaitement »
Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance et d’Informations sur le médicament
Service de Pharmacologie, CHU Toulouse05 61 25 51 12
medrepro@cict.fr
2èmes journées nationales du PIC 20 Juin 2008
• Les femmes enceintes sont elles exposées aux psychotropes?
• Quelle information sur psychotropes et grossesse?
• Comment évaluer le risque de la prise de médicaments pendant la grossesse?
Les femmes enceintes sont elles exposées aux
psychotropes?
PRESCRIPTION DE PSYCHOTROPES PRESCRIPTION DE PSYCHOTROPES PENDANT LA GROSSESSE PENDANT LA GROSSESSE
EN HAUTE-GARONNE?EN HAUTE-GARONNE?
• Étude de prescriptionÉtude de prescription sur 23 516 femmes enceintes et 69 150 femmes non enceintes (témoins)
• 819 766 lignes de prescription (CPAM de la Haute-Garonne)
• ObjectifObjectif : décrire et comparer les prescriptions de médicaments psychotropes, d’un point de vue quantitatif et qualitatif
Nombre de spécialités prescrites Nombre de spécialités prescrites pendant la grossessependant la grossesse
Nombre moyen de spécialités :Enceintes 8.8 7.6 [0 – 105]Témoins : 5.7 8.3 [0 – 217]
Répartition par classesRépartition par classes
Répartition des psychotropesRépartition des psychotropes
Catégories de risque des médicaments prescrits : enquête sur 1000 grossesses en Haute-Garonne
79,1
94,786,1
59,3
1,6
78,9
0
20
40
60
80
100
A B C D X I
catégorie de risque
pour
cent
age
de fe
mm
es
expo
sées
I. Lacroix, C. Damase-Michel, M. Lapeyre-Mestre, J.L. Montastruc. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet, 2000, 356: 1735-6.
Evaluation du médicament chez la femme enceinte
Le cercle vicieux de l’évaluation
Centre de CPAM PMI Diagnostic
anténatal
Recueil de données Recueil de données concernant la mère concernant le nouveau-né
Anonymisation desDonnées par le CESSI (CNAMTS)
1ere étude de faisabilité en Haute-Garonne EFEMERIS
Constitution de la base de données par croisement des données
107 IMG 13 769 nouveau-nés
13 217certificats 8°
jour
10 441certificats 9°
mois
Protection Maternelle et Infantile
Centre de diagnostic anténatal
10 144 naissances + 30 IMG
CPAM
11 500 femmes enceintes
11,3 ± 8,3 [0 à 76].Projet : 30 000
EFEMERIS
Prescription de médicaments psychotropes
EFFECTIF %F. Marchetti,
1993
EFFECTIF TOTAL 10008 100% 14 778
PSYCHOTROPES 600 6,0% 3,5%
Antipsychotiques (N05A) 77 0,8% 0,6%
Antidépresseurs (N06A) 197 2,0% 0,1%
Anxiolytiques / Hypnotiques
Benzodiazépines (N05BA, N05CD) 335 3,3% 3,0%
Autres (N05BB, N05BC, N05BD, N05BE, N05BX) 130 1,3%
hydroxyzine 96 1,0%
étifoxine 24 0,2%
méprobamate 14 0,1%
buspirone 1 0,0%
captodiame 1 0,0%
Antipsychotiques EFFECTIF %
Antipsychotiques (N05A) 77 0,8%chlorpromazine 28 0,3%
sulpiride 26 0,3%
halopéridol 11 0,1%
cyamémazine 7 0,1%
amisulpride 3 0,0%
olanzapine 3 0,0%
lithium 2 0,0%
risperidone 2 0,0%
zuclopenthixol 2 0,0%
loxapine 1 0,0%
pipotiazine 1 0,0%
tiapride 1 0,0%
veralipride 1 0,0%
Antidépresseurs EFFECTIF %
Antidépresseurs 197 2,0%paroxétine 49 0,5%
citalopram 44 0,4%
fluoxétine 32 0,3%
amitriptyline 31 0,3%
sertraline 18 0,2%
venlafaxine 10 0,1%
clomipramine 9 0,1%
miansérine 5 0,0%
tianeptine 5 0,0%
mirtazapine 3 0,0%
fluvoxamine 2 0,0%
milnacipran 2 0,0%
trimipramine 2 0,0%
dosulepine 1 0,0%
imipramine 1 0,0%
maprotiline 1 0,0%
Benzodiazépines EFFECTIF %
Benzodiazépines 335 3,3%
bromazépam 165 1,6%
alprazolam 57 0,6%
prazépam 36 0,4%
diazépam 32 0,3%
clorazépate potassique 26 0,3%
oxazépam 16 0,2%
lorazépam 12 0,1%
lormetazépam 8 0,1%
clobazam 7 0,1%
nordazépam 6 0,1%
clotiazépam 5 0,0%
loflazépate d’éthyle 4 0,0%
loprazolam 4 0,0%
flunitrazépam 3 0,0%
Périodes de grossesse
Trimestre 1 Trimestre 2 Trimestre 3
Effectif % Effectif % Effectif %
PSYCHOTROPES 373 3,7% 228 2,3% 168 1,7%
Antipsychotiques 65 0,6% 24 0,2% 11 0,1%
Benzodiazépines 179 1,8% 137 1,4% 93 0,9%
Antidépresseurs 166 1,7% 64 0,6% 35 0,3%
Périodes de grossesse
Trimestre 1 Trimestre 2 Trimestre 3
Effectif % Effectif % Effectif %
Benzodiazépines (N05BA, N05CD) 179 1,8% 137 1,% 93 0,9%
bromazépam 81 0,8% 64 0,6% 43 0,4%
alprazolam 43 0,4% 16 0,2% 8 0,1%
prazépam 19 0,2% 16 0,2% 10 0,1%
clorazépate potassique 16 0,2% 11 0,1% 5 0,0%
lorazépam 7 0,1% 7 0,1% 3 0,0%
lormetazépam 7 0,1% 3 0,0% 2 0,0%
diazépam 6 0,1% 14 0,1% 18 0,2%
clobazam 5 0,0% 4 0,0% 3 0,0%
nordazépam 5 0,0% 1 0,0% 0 0,0%
oxazépam 4 0,0% 6 0,1% 9 0,1%
Loflazépate d’éthyle 4 0,0% 1 0,0% 0 0,0%
clotiazépam 3 0,0% 1 0,0% 1 0,0%
loprazolam 3 0,0% 1 0,0% 0 0,0%
flunitrazépam 2 0,0% 2 0,0% 0 0,0%
Quelle information sur psychotropes et grossesse?
Quel libellé pour la rubrique «grossesse» du Vidal?
• Absence de libellé
• Libellé proposé par le laboratoire
• Libellé revu par le groupe « reproduction, grossesse et allaitement » de l’AFSSAPS
Contre-indiqué DéconseilléPréférable, par prudence, d’éviter Envisageable Peut être utilisé
E0 EM (ou E?)
HO(+) I(+) I(+)HO(-) I(-) IIH ? II III
HM(+/-) III IIIHM(+) IV IV
• Contre-indiqué : Effet malformatif ou foetotoxique prouvé dans l’espèce humaine
• Déconseillé : suspicion d’effet nocif à confirmer ou infirmer• Préférable, par prudence, d’éviter : Absence d’éléments
inquiétants : données parcellaires• Envisageable : utilisation possible au vue de la qualité des
données humaines• Peut être utilisé : niveau d’utilisation le plus sûr
Comment évaluer le risque de la prise de médicaments pendant la grossesse?
Risque
Naturel Médicament
Pathologie
Exposition
Durée d’exposition Durée de Prise
Embryopathie due à l ’exposition aux rétinoïdes
isotretinoine (Roaccutane®) : contraception pendant et 1 mois après arrêt
acitrétine (Soriatane®) : contraception pendant et 2 ans après arrêt
J 12
J 60
J 0
J 240
Périodes de Risque
J 12
J 60
J 0
J 240
Périodes de Risque
J 12
J 60
J 0
J 240
Périodes de Risque
Grossesse• Valproate :
• DEPAKINE®, DEPAKOTE®, DEPAMIDE®, MICROPAKINE®
Risque malformatif x2 à 5 /population générale
2% à 3% des casFacteur de risque : dose>1g/jPériode critique : 4 à 6SA
Embryopathie au Valproate Dysmorphie faciale
• Hypoplasie de l’étage moyen: 60%• Narines antéversées avec ensellure
nasale large ou plate: 50%• Anomalies modérées des oreilles
(46%)• Philtrum long et convexe (43%)• Epicanthus (30%)• Bosses frontales marquées et
rapprochées (17%)
J 12
J 60
J 0
J 240
Périodes de Risque
Adab, N, 75 2004 pp 1575-1583 The longer term outcome of children born to
mothers with epilepsy
Figure 1. Distribution of VIQ according to monotherapy drug exposure in utero compared to the expected score in the general population. The WISC is an age standardised test which has been administered to a large representative sample of the UK general population, allowing norms to be determined from the results. The scales have a mean of 100 and SD of 15, and the expected distribution in the normal population is shown at the far left.
Acide valproïque DEPAKINE
J 240
Périodes de Risque
J 60
J 0
- Toxicité néonatale par accumulation- Syndrome de sevrage
Toxicité directe
J 240
Périodes de Risque
J 60
J 0
- Toxicité néonatale par accumulation- Syndrome de sevrage
Toxicité directe
• Insuffisance rénale fœtale et/ou néonatale, transitoire ou définitive pouvant entraîner la mort
• Constriction in utero du canal artériel pouvant entraîner : – une mort fœtale in utero– une insuffisance cardiaque et/une hypertension
artérielle pulmonaire parfois mortelle
Toxicité DirecteAINS fin de grossesse
CI à partir du 6ème mois de grossesse
Ce médicament est-il anti-
inflammatoire?
0
50
100
150
200
250
OUINON
Une majorité de femmes ne considère pas aspirine et ibuprofène comme des anti-inflammatoires
Possibilité de prise au 3ème trimestre
0
50
100
150
200
250 OUINONne sait pas
13% 11% 6%
Plus d ’une femme enceinte sur 10 ne sait pas qu’il ne faut pas utiliser aspirine ou ibuprofène en fin de grossesse
J 240
Périodes de Risque
J 60
J 0
- Toxicité néonatale par accumulation- Syndrome de sevrage
Toxicité directe
Syndrome d’imprégnation (1):
• Sédatifs : – benzodiazépines « floppy infant syndrom »
Forme modérée• Hypotonie axiale, baisse de réactivité• Somnolence• Troubles de la succion• Mauvaise courbe pondérale• Troubles de la thermorégulation
• Forme sévère• Dépression respiratoire• Apnée
“NENUPHAR”• 55 nouveau-nés inclus de Juin 2000 à Decembre 2002 au CHU de
Toulouse
54,5 52,7
40
21,8 20
14,5 12,7 12,7
7,3 5,5 5,5 3,60
0
10
20
30
40
50
60
Drugs
Perc
enta
ge o
f new
born
s
Lacroix I, Hurault C, Saivin S, Raoul V, Berrebi A, Souchet E, Desboeuf K, Montastruc JL, Damase-Michel C. Prenatal exposure to psychoactive substances: results of NENUPHAR study, Therapie. 62 : 177-83, 2007.
“NENUPHAR”
• Nouveau-nés exposés aux benzodiazepines:
• 50% des nouveau-nés exposés aux benzodiazepines ont des signes respiratoires.
63,3
5046,7
43,340
36,7
23,3
13,3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Symptoms
Per
cen
tage
of
new
bor
ns
Syndrome d’imprégnation(2):
• Antidépresseurs : – IRS : hyperexcitabilité et de troubles du tonus.
souvent transitoire, peu sévère et de courte durée, dans les premiers jours de vie.
– Imipraminiques : symptômes néonatals, le plus souvent transitoires et peu sévères, dans les premiers jours de vie : détresse respiratoire, hyperexcitabilité, troubles du tonus, ralentissement du transit et/ou d’une sédation du nouveau-né
Syndrome d’imprégnation(3):
• Neuroleptiques : – symptômes de type extrapyramidal et/ou
atropinique dans les premiers jours de vie : hypertonie, trémulations, troubles respiratoires, distension abdominale.
Syndrome d’imprégnation(4)
• Valproate :– Thrombopénies, diminution du fibrinogène,
hypoglycémies
• Phenobarbital, carbamazepine, phenitoïne: – hémorragies néonatales précoces, dues à
l’effet inducteur enzymatique qui diminue les facteurs vitamine K-dépendants du nouveau-né
J 240
Périodes de Risque
J 60
J 0
- Toxicité néonatale par accumulation- Syndrome de sevrage
Toxicité directe
Substances concernées
• Opiacés:– Héroïne, Méthadone, Subutex°, Codéine…
• Cocaïne• Barbituriques• Benzodiazépines• Alcool
Principalement celles qui entraînent des pharmacodépendances
Syndrome de sevrage néonatal Signes cliniques
• Troubles neurologiquesPleurs importants, Cris aigus, Hyperactivité, Hypertonie, Tremblements, Convulsions, Insomnies…
• Troubles digestifs Troubles succion, Diarrhées, Vomissements
risque de déshydratation, perte de poids
• Troubles respiratoiresTachypnée, Apnées, Cyanose
• Troubles générauxFièvre, Hypersudation, Bâillement, Eternuements
Syndrome de sevrage néonatal
• Facteurs modifiant l’apparition ou l’intensité du syndrome de sevrage
– Polytoxicomanie ou polymédicamentation• Benzodiazépines: le risque, la sévérité,
retarde le syndrome de sevrage• Alcool: risque de convulsions
– Prématurés• Symptômes moins sévères car élimination plus
lente
Diagnostic
• Association signes neurologiques, digestifs et respiratoires.
• Alternance sommeil/pleurs
Recherche toxiques urinaires
Utilisation de scores
Score de Finnegan
Traitement de substitution pendant la grossesse: effets de la
buprénorphine (Subutex°) sur la femme enceinte et le
nouveau-né.I. Lacroix1, A. Berrebi2, D. Garipuy3, L. Schmitt4, M. Lapeyre-
Mestre1, J.L. Montastruc1, C. Damase-Michel1.(1) CEIP de Toulouse, Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Hôpitaux de
Toulouse(2) Service de gynécologie-Obstétrique, CHU de Toulouse(3) Centre de soins aux toxicomanes « Passage », Toulouse(4) Centre de soins aux toxicomanes, CHU de Toulouse
Lacroix I., Chaumerliac C., Berrebi A., Lapeyre-Mestre M., Montastruc J.L., Damase-Michel C. Buprenorphine in pregnant opioid-dependent women : first results of a prospective study. Addiction, 99 : 209-14, 2004.
Objectifs
• Comparer les effets du Subutex° à ceux de la Méthadone° sur le nouveau-né (hypotrophie, malformations, pathologies néonatales …).
• Comparer les évènements obstétricaux survenant en cours de grossesse (IVG, IMG, MAP, mort in utero …).
Méthode • Participants:
– Maternité La Grave, CHU de Toulouse.– Maternité, Hôpital Jeanne de Flandre, CHU de
Lille.– Centres de soins aux toxicomanes de la région
Midi-Pyrénées (Centre Dide à Toulouse, Centres de Cahors, Albi, Auch et Montauban).
– Réseau ville-Hôpital « Passages », Toulouse.
• Population:
– Femmes enceintes traitées par Subutex° ou Méthadone° (inclusion avant la fin du huitième mois de grossesse).
Résultats
• Nombre de femmes incluses entre 2000 et 2006:– 90 femmes sous Subutex°– 45 femmes sous Méthadone°
• Age moyen:– Subutex° 30 ± 4,5 ans [20-42] – Méthadone° 31,9 ± 4,8 ans [22-43]
Consommations au cours de la grossesse
PRODUITS GROUPE « MÉTHADONE »
NOMBRE DE FEMMES (%)
GROUPE « SUBUTEX »NOMBRE DE FEMMES
(%)
p
CANNABIS
HEROINE
ALCOOL +++
COCAINE
ECSTASY, AMPHETAMINE
LSD
26 (57,8%)
20 (44,4%)
6 (13,3%)
5 (11,1%)
2 (4,4%)
1 (2,2%)
38 (42,2%)
15 (16,7%)
15 (16,7%)
3 (3,3%)
2 (2,2%)
1 (1,1%)
NS
0,0005
NS
NS
NS
NS
Consommations au cours de la grossesse
• Médicaments psychotropes
CLASSE DE MEDICAMENTS
GROUPE « MÉTHADONE »
NOMBRE DE FEMMES (%)
GROUPE « SUBUTEX »
NOMBRE DE FEMMES (%)
BENZODIAZEPINES
ANTIDEPRESSEURS
NEUROLEPTIQUES
ANTIEPILEPTIQUES
25 (55,6%)
3 (6,7%)
3 (6,7%)
3 (6,7%)
45 (50%)
6 (6,6%)
5 (5,6%)
3 (3,3%)
Déroulement de la grossesse• Complications obstétricales plus fréquentes dans le
groupe « Subutex° » (50% des femmes versus 29%, p=0,02).
COMPLICATIONS OBSTETRICALES LES PLUS FREQUENTES
GROUPE « METHADONE° »
NOMBRE DE FEMMES
GROUPE « SUBUTEX° »
NOMBRE DE FEMMES Menace d’accouchement prématuré Retard de Croissance Intra-utérin Métrorragies Hypertension artérielle
3 (6,7%)
3 (6,7%)
2 (4,4%)
0
13 (14,4%)
3 (3,3%)
3 (3,3%)
2 (2,2%)
Issues de grossesse
ISSUE GROUPE « METHADONE° »
NOMBRE/45
GROUPE « SUBUTEX° » NOMBRE/90
Naissance enfant(s) vivant(s)
Fausse Couche Spontanée
Interruption Volontaire de Grossesse
Interruption Médicale de
Grossesse
Mort Intra-utérine (MIU)
40
1 1 1 2
85 (1 grossesse
gémellaire) 2 2 1 1
Nouveau-nésSEXE GROUPE
« METHADONE° » POURCENTAGE
(NOMBRE)
GROUPE « SUBUTEX° »
POURCENTAGE (NOMBRE)
F
M
52,5% (21)
47,5% (19)
49,4% (42)
50,6% (43)
GROUPE
« METHADONE° » GROUPE
« SUBUTEX° » Poids (g) Taille (cm) Périmètre crânien (cm) Prématurés nbre (%)
2892 ± 506 [1440-3920]
47,6 ± 2,5 [39-51]
33,3 ± 1,9
4 (10%)
2731 ± 634 [1200-3940]
47,1 ± 3 [38-52]
33,1 ± 1,9
16 (18,8%)
Malformations
• Méthadone° 2 cas (4,4%)– Polymalformation– Achondroplasie (MIU)
• Subutex° 5 cas (5,7%)– Déviation de la cloison nasale + cou court – Appendice prétragien – Malformation faciale – Laparoschisis – Anomalies majeures des 4 membres et de l’appareil
urinaire (IMG)
Syndrome de sevrage
• Fréquence : « plus élevée sous méthadone »
– Méthadone°: 25/40 (62,5%)– Subutex°: 35/85 (41,2%)
• Délai d’apparition:– Méthadone°: 2 ± 1,8 jours (qq heures à 8 jours)
– Subutex°: 2,8 ± 1,9 jours (qq heures à 7 jours)
• Nécessité d’un traitement:« plus fréquente sous méthadone »
– Méthadone°: 21/25 (84%)– Subutex°: 20/35 (57%)
}p=0,03
}p=0,03
Syndrome de sevrage
• Substances consommées en fin de grossesse:
AUTRES SUBSTANCES
SYNDROME DE SEVRAGENON OUI
p
ALCOOL
CANNABIS
HEROINE
BENZODIAZEPINE
6 5
14 21
5 19
15 16
NS
NS
0,0007
NS
Plus de consommation d’héroïne dans le groupe Méthadone°
Conclusion
• Importance de la consultation préconceptionnelle
• Privilégier la monothérapie si possible
• Prévenir l’équipe pédiatrique pour améliorer la prise en charge du nouveau né
• Evaluation du risque– Données intrinséques :
• Les données cliniques évoluent avec le temps
– Données extrinséques : • Chaque cas est particulier…
– Utiliser des sources d’informations fiables
05 61 25 51 12
medrepro@cict.fr
www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr
www.bip31.fr
Unité « médicament grossesse et allaitement » CRPV Midi-Pyrénées
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