Réactions paradoxales aux anti TNF: mieux comprendre et mieux … · 2018. 11. 22. ·...

Michel Gilliet, MD

Service de Dermatologie 

CHUV, Lausanne, Suisse

Michel Gilliet, MD

Service de Dermatologie 

CHUV, Lausanne, Suisse

Réactions paradoxales aux anti‐TNF: mieux comprendre et mieux prendre en charge

Réactions paradoxales aux anti‐TNF: mieux comprendre et mieux prendre en charge

• Je n’ai aucun conflit d’intérêts en lien avec cette présentation

• Fonds educationnels: Novartis, Abbvie, Amgen, Celgene, Lilly, Galderma, La Roche-Posay,

• Fonds de recherche: Galderma, Abbvie, Amgen, Roche, Nogra

• Consultant: Medimmune, Abbvie, Amgen, Celgene, Novartis, Roche

• Royalties: Genentech

Déclarations

Psoriasis en plaque (PASI 19)

Traitement anti‐TNF (Adalimumab) aboutit à une bonne réponse 

(PASI 2 à semaine 16) 

Mais après 6 mois, …

Patiente de 29 ans

Niveaux d’Adalimumab: 5.09mg/ml 

Anticorps Anti‐Adalimumab : 

indétectable

1. Des lésions cutanées psoriasiformes se développent malgré une réponse initiale aux anti‐TNF 

2. 5% des patients traités aux anti‐TNF

3. Effet secondaire de tous les anti‐TNF

4. Indépendant d’une maladie sous‐jacente (psoriasis, maladie de Crohn, arthrite rhumatoïde, spondylarthrite)

5. Aucune rechute

Psoriasis Paradoxal

Caractéristiques cliniques et pathologiques

Quel est le mécanisme pathogénique

sous‐jacent du psoriasis paradoxal ?

Pathogénèse du psoriasis

TNF‐ IL‐23

Th17Th17

Th17Th17

AMPs

chimiokines

Hyperproliferationkératinocytaire

IL‐17A/F IL‐22

Th17Th17

Th17Th17

pDC

pDC

IL‐17A/F IL‐22

TNF‐

IFN‐

Phase chroniquePhase chronique

Phase aiguëPhase aiguë

Développement du Psoriasis

IL‐23

Psoriasis paradoxal

Conrad‐C and Gilliet‐M. Nat Commun 2018: 2;9(1):25

Cellules dendritiques plasmacytoïdes

TLR9TLR7

pDC

ADN et ARN viral

IFN‐IFN‐Immunité anti‐virale

Inflammation cutanée

Lande et al. Nature 449:564 (2007)

Complexes ADN‐peptide AMP

TLR9

pDC pDC

TNF‐

TLR9

pDC

TNF‐

IFN‐ IFN‐

Bloqueur de TNF

Les anti‐TNF favorisent la production d’IFN‐in‐vitro

ETAPE 1

ETAPE 2

SeulementETAPE 1

Activation Activation

maturation pDC

Le Yin‐Yang IFN‐TNF

Conrad‐C and Gilliet‐M. Nat Commun 2018: 2;9(1):25

d1 d2 d3

Les anti‐TNF favorisent la production d’IFN‐ in‐vivo

Conrad‐C and Gilliet‐M. Nat Commun 2018: 2;9(1):25

Anti‐TNFs (J7)

↑ IFN‐ conduit au psoriasis paradoxalAnti‐TNFs (J7)+ blocage IFN

Conrad‐C and Gilliet‐M. Nat Commun 2018: 2;9(1):25

Quelle est la difference entre le psoriasis classique et paradoxal ?

Th17Th17

Th17Th17

pDC

pDC

IL‐17A/F IL‐22

TNF‐

IFN‐

Phase chroniquePhase chronique

Phase aiguëPhase aiguë

Psoriasis classique

HLA‐Cw6

CD8

CD8

K17 LL‐37

CD8

CD8

CD8

?

ADAMTSL5

melanocyte

CD8

keratinocyte keratinocyte

CD8

HLA‐Cw6

CD8

HLA‐C*06:02HLA‐Cw6

Protéine M de Streptocoquesdans les AMYGDALES

DC stimulées par le LL‐37dans la PEAU Lande R, et al. Nat Commun 2014;5:5621;

Arakawa A, et al. J Exp Med 2015;212:2203–12

PSORIASIS | Autoantigènes des lymphocytes T

Lymphocytes T CD8 dans l’épiderme

f

Pas de lymphocytes T pathogéniquesdans le psoriasis paradoxal

Psoriasis ParadoxalPsoriasis Classique

IFN‐

TNF‐ TNF‐

IFN‐

Anti‐TNFTNF‐ TNF‐

‐ Dépendant des lymphocytes T‐Mémoire de la maladie

‐ Indépendant des lymphocytes T‐ Pas de mémoire‐ Entraîné par l’IFN

PSORIAS

IS 

CLAS

SIQUE

PSORIAS

ISPA

RADO

XAL

Th17Th17

Th17Th17

pDC

pDC

IL‐17A/F IL‐22

TNF‐

IFN‐

Psoriasis Paradoxal

Anti‐TNF

TNF‐

pDC

pDC

IFN‐

IFNite induite par les anti‐TNF

Anti‐TNF

‐ Growth factors by non‐hematopoietic cells (EGF, FGF2, FGF7, VEGF)‐ ILC3 ?

IFNite dans5% des patients: Hypothèse

• Polymorphisme de gènes liés à l’ induction de l’ IFN ou sa signalisation (IFIH1, EXOC2, ELMO1, DDX58, TYK2)

• Taux de l’ anti‐TNF (blocage complet)

Th17Th17

Th17Th17

pDC

pDC

IL‐17A/F IL‐22

TNF‐

IFN‐

IL‐23

IFIH1EXOC2ELMO1DDX58TYK2

IL23AIL23R

TNFAIP3RELTN1P1NFKBIA

HLA‐Cw6ERAP1/ZAP70ETS1SOCS1TNFRSF9

La génétique du Psoriasis

Quelles sont les implications cliniques ?

ARRETER les anti‐TNF dès que possible

Gestion du psoriasis paradoxal

Immunology 2003, 108(3): 321

‐ Cyclosporine (psoriasis aigu)

TLR9TLR7

pDCIFN‐IFN‐

CsA

‐ Phototherapie (UV) déplète les pDC de la peau Br J Derm 2011, 165(4): 962

‐ Stéroïdes topiques et analogues de la Vitamine D inhibent la function des pDC

Nature 2014, 465(7300): 937J Invest Derm 2014, 134(5): 1255

Ciblage thérapeutique des pDC

Anti‐IFN‐ (Sifalimumab) Medimmune Phase 2 psoriasis, lupusAnti‐IFNR (Anifrolumab) Medimmune Phase 2 lupusTYK2 inhibitor (BMS‐986165) BMS Phase 2 psoriasis

Anti‐BDCA2 Biogen Idec Phase 1, lupusAnti‐ILT‐7  Medimmune Phase 1, dermatomyosite

IMO‐8400 Idera Pharmaceuticals Phase 2, psoriasis

Ciblage des pDC:

Inhibiteurs de TLR7/9 :

Ciblage de la signalisation IFN:

Le future du ciblage pDC‐IFN

Conclusions1. Effet secondaire transitoire du blocage TNF

2. Lésions cutanées déclenchées par une voie inflammatoire alternative 

basée sur l’expression soutenue d’IFN de type I

3. Pas un psoriasis, indépendant des lymphocytes T, pas de mémoire de la 

maladie

4. Les pDC et l’IFN de type I représentent une cible thérapeutique 

(traitement classique et nouveaux développement thérapeutiques)

Psoriasis paradoxal

IFNite (induite par les anti‐TNF)