Biothérapies anti-TNF

L3 UE II. B Stratégies thérapeutiques et immunointervention2017-18

23 novembre 2017

Benjamin Bertin

Biothérapies anti-TNF

1. Le TNF : découverte, rôles biologiques, signalisation

2. Preuve du concept du ciblage du TNF comme traitement des MAI/inflammatoires

3. Les différentes biothérapies ciblant le TNF : présentation, indications, posologie et EI

Objectifs et plan du cours

• Régression de tumeurs après infections bactériennes (Burns P. 1868;Coley WB 1891)

• Caractérisation du lipopolysaccharides (LPS) comme responsable de larégression des tumeurs (Shear MJ et al. 1944)

• Les propriétés anti-tumorales du LPS sont indirectes et passent parl’induction d’un facteur sérique : le tumour necrosis factor (TNF) (CarswellEA. 1975)

• 1984: clonage et séquençage de l’ADNc codant le TNFa

Le Tumor Necrosis Factor (TNF) : découverte

20 molécules (ligands) identifiés (avec une homologie pour le TNFa) et 29 récepteurs différents…!!

TNFa TNF

TNFb LT (lymphotoxine)

Avant Maintenant

LigandsRécepteurs

Le TNF: une super-famille de molécules…

Aggarwal BB (2003) Nat rev Immunol Vol. 3, 745-756

Le TNF : rôles biologiques (1)

Synthétisé et libéré par de nombreuses cellules : macrophages, cellules NK,lymphocytes B et T, fibroblastes, kératinocytes, cellules musculaires, neurones.

TNFUne épée à double tranchant

Protection contre infections

microbiennes

Immunitée innée – réaction

inflammatoire

Régression tumeurs

Régulation du système immunitaire

(apoptose)

TumorigenèseInduction métastase

Diabètes de type II

Maladie de Crohn

Maladie d’Alzheimer

Polyarthrite rhumatoïde

Choc septique

Fièvre

Modifié d’après

Aggarwal BB (2003) Nat rev Immunol Vol. 3, 745-756

TACE : TNF-alpha converting enzyme

tmTNF : transmembrane TNF ; sTNF : soluble TNF

TNFR1 : TNF receptor 1; TNFR2 : TNF receptor 2

Le TNF : signalisation et récepteurs

Tracey D et al. Pharmacology & Therapeutics 117 (2008): 244-279

Début des années 1990 – Polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est unrhumatisme inflammatoire chroniqueavec une composante autoimmune.

maladie articulaire qui s’accompagne d’une inflammation de la synoviale

Smolen JS et al. Nat Rev Drug Disco 2003 Jun;2(6):473-88

Articulation normale Articulation PR

Déformations articulations

Inhibition du TNF comme traitement des maladies inflammatoires / autoimmunes:La preuve du concept

• TNF présent en grande concentration dans le liquide synoviale des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

• TNF est un élément moteur de l’arthrite dans les modèles animaux – son blocage améliore les symptômes

• Des souris transgéniques exprimant de fort taux de TNF développe une arthrite spontanée

• En 1993 et 1994, les premiers essais cliniques chez l’homme démontrent l’efficacité thérapeutique de l’inhibition du TNF chez les patients atteints de PR (Elliot et al. Arthritis Rheum 1993; 36, 1681-90 ; Elliot et al. Lancet 1994; 344, 1105-10)

Début des années 1990 – Polyarthrite rhumatoïde

Inhibition du TNF comme traitement des maladies inflammatoires / autoimmunes:La preuve du concept

Synthèse

Diminution de la production –bloquage de la synthèseThalidomide, Glucocorticoïdes

Neutraliser le TNF après sa productionAc monoclonauxRécepteur soluble

Les antagonistes du TNF (1)

Tracey D et al. Pharmacology & Therapeutics 117 (2008): 244-279

Les antagonistes du TNF (2) : les biologics

Remicade®

Remsima®

Inflectra®

Flixabi®

Humira®

Amgevita®

Solymbic®

Imraldi®

Cyltezo®

Simponi®

Les anticorps monoclonaux (AcM)

Cimzia®

Fragment Fab (Fab)

Enbrel®

Benepali®

Protéine de fusion (PF)

Erelzi®

Lifmior®

Liaison de forte affinité avec les formes solubles et membranaires du TNF

Les biologics anti-TNF : Modes d’action

C1q

Cytotoxicité

CYTOTOXICITÉ DÉPENDANTE DU COMPLÉMENT

(AcM, PF)

tmTNF

ADCC(AcM, PF)

Cytotoxicité

FcgR

tmTNF

NEUTRALISATION(AcM, Fab, PF)

sTNF

TNFR

NEUTRALISATION(AcM, Fab, PF)

tmTNF

TNFR

• Polyarthrite rhumatoïde : en association avec le methotrexate (immunosuppresseur)

• Spondylarthrite ankylosanteLa spondylarthrite est un rhumatisme inflammatoire douloureux qui se caractérise par sa localisationpréférentielle à la colonne vertébrale et aux articulations sacro-iliaques du bassin, avec un risque au cours del'évolution de survenue d'un enraidissement progressif.

• Maladie de Crohn et rectocolite hémorragiqueMaladie de Crohn et rectocolite hémorragique sont des maladies Inflammatoires Chronique de l’Intestin (MICI)d’étiologie inconnue qui se caractérisent par l’inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif (liée à unehyperactivité du système immunitaire digestif), source de lésions destructrices (ulcérations).

• PsoriasisMaladie autoimmune, inflammatoire et chronique de la peau d’étiologie mal déterminée.

• Rhumatisme psoriasiqueDans 5 à 7% des cas le psoriasis peut être accompagné d’une atteinte articulaire appartenant au groupe desspondylarthropathies. Le rhumatisme psoriasique est un rhumatisme inflammatoire touchant les articulationspériphériques (arthrites) et parfois la colonne vertébrale (ou atteinte axiale) ainsi que l’insertion des tendons (ouenthéses).

Les biologics anti-TNF : indications

• Polyarthrite rhumatoïde : en association avec le methotrexate (immunosuppresseur)

• Spondylarthrite ankylosanteLa spondylarthrite est un rhumatisme inflammatoire douloureux qui se caractérise par sa localisationpréférentielle à la colonne vertébrale et aux articulations sacro-iliaques du bassin, avec un risque au cours del'évolution de survenue d'un enraidissement progressif.

• Maladie de Crohn et rectocolite hémorragiqueMaladie de Crohn et rectocolite hémorragique sont des maladies Inflammatoires Chronique de l’Intestin (MICI)d’étiologie inconnue qui se caractérisent par l’inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif (liée à unehyperactivité du système immunitaire digestif), source de lésions destructrices (ulcérations).

• PsoriasisMaladie autoimmune, inflammatoire et chronique de la peau d’étiologie mal déterminée.

• Rhumatisme psoriasiqueDans 5 à 7% des cas le psoriasis peut être accompagné d’une atteinte articulaire appartenant au groupe desspondylarthropathies. Le rhumatisme psoriasique est un rhumatisme inflammatoire touchant les articulationspériphériques (arthrites) et parfois la colonne vertébrale (ou atteinte axiale) ainsi que l’insertion des tendons (ouenthéses).

Les biologics anti-TNF : indications

• Usage hospitalier uniquement

• Injection IV (perfusion) sur deux heures

• Posologie : 3-5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines(traitement d’entretien toutes les 8 semaines)

• ½ vie : 8 à 10 jours

• Détection dans le sérum 8 à 12 semaines après la dernière injection (en fonction de la dose)

• 382,275 euros pour 100mg (≈ 800 euros la perfusion pour un patient de 70kg à la dose de 3mg/kg)

Infliximab

• Anticorps monoclonal chimérique (75% humain/25%murin) de type IgG1

• Anticorps monoclonal IgG1 100% humain

• Injection sous-cutanée : 40mg toutes les 2 semaines814,25 euros la boite de 2 seringues ou 2 stylos

Adalimumab

• ½ vie ≈ 10-14 jours

• Disponible à l’officine

• Anticorps monoclonal IgG1 100% humain (AMM

plus récente (avril 2009 USA, octobre 2009 UE)

• Injection sous-cutanée : 50mg une fois par mois880,46 euros la boite de 1 seringue

Golimumab (Simponi®)

• Indications plus restreintes : Polyarthrite rhumatoïde, Spondylarthrite ankylosante, Rhumatisme psoriasique, RCHPas d’avantage démontré par rapport aux autres anti-TNF dans ces indications

• Disponible à l’officine

Certolizumab (Cimzia®)

• Fragment Fab 100% humain pégyléLa pegylation augmente la ½ vie (15 jours).

• Indications : Polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique (en association avec le méthotrexate), Spondylarthropathie

• Injection sous-cutanée : 400mg aux semaines 0, 2, 4, puis 200mg en traitement d’entretien toutes les 2 semaines773,41 euros la boite de 2 seringues de 200mg

• Disponible à l’officine

Etanercept

• Protéine de fusionFusion entre le domaine extracellulaire du récepteur TNFR2et le domaine Fc (CH2 et CH3) de l’IgG1 humaine

• Injection sous-cutanée : 50mg/semaine(Posologie à adapter quand population pédiatrique)791,87 euros 1 boite de 4 seringues de 50mg (Enbrel)678,42 euros 1 boite de 4 seringues de 50mg (Benepali)

• Disponible à l’officine

• Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité- Chocs anaphylactiques, réaction d’hypersensibilité retardée- Réactions au site d’injection, œdème, douleur.

• Formation d’Anticorps anti-biologics- associés à une augmentation de la fréquence des réactions liées à la perfusion. - Perte d’efficacité du traitement

• InfectionsTraitement anti-TNF = immunosuppression

- Infections virales (grippe, herpès) et bactériennes fréquentes- Réactivation de tuberculose- Vaccins atténués vivants contre-indiqués

• Syndromes lymphoprolifératifs

Les biologics anti-TNF : Effets indésirables

Une énorme réussite industrielle !Business : 26 milliards de dollars de chiffre d’affaire en 2015(Humira + Remicade + Enbrel)

Accompagnement du patient à l’hôpital et à l’officineEn France, plus de 124 000 patients ont été traités par un anti-TNF en 2015 (Source SNIIRAM et PMSI 2015)

Le pharmacien et les anti-TNF

Accompagnement et suivi des patients sous anti-TNF:• Conditions de conservation du traitement• Si le patient oubli son injection…?• Règles pratiques sous anti-TNF pour éviter les infections• Anti-TNF et vaccination ?• Anti-TNF et voyage ?• …