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RHUMATISMES INFLAMMATOIRES
CHRONIQUES ET EMPLOI
Dr Grégoire CORMIER, rhumatologue, CHD Vendée
Jeudi 2 Avril 2015
I/ LA PHASE DOULOUREUSE
• Les arthrites sont douloureuses en phase aigüe essentiellement …
• Les synovites, les enthésites aussi
�Avec un retentissement physique : douleur, limitation fonctionnelle, asthénie …
� mais aussi psychologique (associé à une non reconnaissance des symptômes par l’entourage) : dévalorisation, repli sur soi …
La Polyarthrite Rhumatoïde
• Pathologie typique de « rhumatisme inflammatoire chronique », la plus fréquente en France, la mieux comprise au niveau physiopath’
• 1800; Beauvais: « goutte asthénique primitive » (1° description par Hippocrate)
• MAI• Fréquence = 0.5 %• Femme de 35 à 50 ans
Pourquoi et comment la PR
• Facteurs hormonaux : 4F/1H; pdt grossesse; pdt allaitement; hypoandrogénie ? CO et THS retarde
• Facteurs génétiques : type HLA DRB1 01 tjs retrouvé si sévère
• Facteurs environnementaux : agents infectieux, tabac; mode de vie ?
Membrane synoviale
Liquide synovial
Polyarthrite rhumatoïde
Inflammation de la membrane synoviale
Etat normal
Cartilage
Capsule
Pannus
Neutrophiles en quantité majoritaire
Majoritairement:
- lymphocytes T
- macrophages de la membrane synoviale
Minoritairement:
- Fibroblastes
- Cellules plasmatiques, endothéliales, dendritiques
Physiopathologie de la PRPhysiopathologie de la PR
– clinique : � début de la maladie à un âge jeune
� importance et diffusion de l’atteinte inflammatoire articulaire
� handicap fonctionnel élevé d’emblée
� signes extra-articulaires précoces
– biologique :� CRP et/ou VS très élevé,
� facteurs rhumatoïdes présents précocement et à titre élevé
� présence d’Ac anti-CCP +++
– radiologique : érosions articulaires précoces +++
– socio-économique : défavorisé, niveau d’études faible
Attention aussi aux atteintes extra articulaires
• par atteintes spécifiques : péricardite, par exemple
• augmentation du risque de lymphome de 2 à 3 fois par rapport à la population générale (corrélée à l’activité de la PR)
• véritable risque cardio-vasculaire indépendant dans la PR : artériosclérose, coronaropathie
• augmentation de la mortalité d’environ 2 fois par rapport à la population générale, surtout liée aux complications cardio-vasculaires
• handicap fonctionnel :– 4 à 15 fois / population générale– 25 % auront au moins une prothèse– perte d’emploi
� 35 à 50 % après 10 ans� 50 à 75 % après 20 ans
– corrélé au statut inflammatoire dans les 3 1ère années d’évolution, aux destructions articulaires après 8 ans d’évolution
• lésions articulaires radiologiques irréversibles apparaissent rapidement :– 40 % des patients < 6 mois ++++– 70 % des patients < 2 ans
Coût individuel et social
Inflammation Atteinte structuraleTemps
Handicap fonctionnel
PR et impact socio-professionnel
HAS. Guide ALD PR évolutive grave.
12
Travail à temps partiel
Travail à temps plein
Incapacité à travailler
Survenue d’une incapacité à travailler dans une cohorte de 148 patients présentant une PR, suivi 15 ans
Incapacité au travail liée à la PR (Eberhart, 2007)
• Taux d’incapacité à travailler :
- 30% des patients à 3 ans
- 40% des patients à 10 ans
- 60–90% des patients à 15-20
ans
100
20
60
0
80
40
90
10
30
50
70
1 2 3 4 5 6 157 8 9 10 11 12 13 140
Lacaille D. J Rheumatol 2005; 32 (72): 42-45. Puolakka K. Arthritis Rheum 2005; 52 (1): 36-41. Eberhardt K et al. J Rheumatol 2007; 34 (3): 481- 487.
13
Incapacité au travail liée à la PR : Revue (Burton, 2006)
Une médiane de 66% des sujets employés soufrant de PR ont subi une perte de productivité au travail liée à la PR dans les 12 derniers mois
La durée entre le diagnostiqc de PR et la probabilité de 50% d’être inapte au travail varient de 4,5 à22 ans.
Burton W, Morrison A, Maclean R, Ruderman E. Systematic review of studies of productivity loss due to rheumatoid arthritis. Occup Med (Lond). 2006 Jan;56(1):18-27. Epub 2005 Nov 11. Review.
14
Productivité au travail et PR
Auteur Critères évaluésMéthode de valorisation
(Capital humain)Résultats
A.Maetzel et al., 2004, Canada
Absentéisme [nombre d’heures de travail perdues] x [salaire horaire moyen]
$ canadiens 2004 : 2 098 $/6 mois 44,9% des coûts de la PR
E.Hallert et al., 2004, Suède
Absentéisme [N jours manqués eq. temps pleins] x [salaire journalier brut moyen temps plein]
€ 2004 : 8 726€/mois 70% des coûts totaux
K.Puolakka et al., 2006, Finlande
Absentéisme Capital humain € 2002 : 7 217 €/patient/an- 6 477€ pour les femmes - 8 443€ pour les hommes
J.Ruof et al., 2003, Allemagne
Absentéisme [N journées d’absence] x [salaire moyen brut] €2003 :11 193€/patient/an
PUOLAKKA K, KAUTIAINEN H, PEKURINEN M et al.: Monetary value of lost productivity over a five year follow up in early rheumatoid arthritis estimated on the basis of official register data on patients’ sickness absence and gross income: experience from the FINRACo trial. Ann Rheum Dis 2006; 65: 899-904.MAETZEL A, LI LC, PENCHARZ J, TOMLINSON G, BOMBARDIER C: The economic burden associated with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and hypertension: a comparative study. Ann Rheum Dis 2004; 63: 395- 401.HALLERT E, HUSBERG M, JONSSON D, SKOGH T: Rheumatoid arthritis is already expensive during the first year of the disease (the Swedish TIRA project). Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 1374-82.RUOF J, HULSEMANN JL, MITTENDORF T et al.: Costs of rheumatoid arthritis in Germany: a micro-costing approach based on healthcare payer’s data sources. Ann Rheum Dis 2003; 62: 544-9.
Les SPONDYLOARTHRITES
tendon
Fibrocartilage
Tissu osseux
Moëlle osseuse
Manifestations extra-articulaires
Manifestations extra-articulaires
� Manifestations oculaires : uvéite antérieure unilatérale
(jusqu’à 40%) - HLA B27+
pouvant se compliquer d’une baisse de l’acuité visuelle
� Manifestations digestivesInflammation asymptomatique
Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique
� Manifestations cutanées: psoriasis
Plus rarement: � Manifestations cardiovasculaires
• Insuffisance aortique
• Troubles de la conduction (bloc auriculo-ventriculaire)
� Manifestations pulmonaires• Fibrose apicale
• Insuffisance respiratoire restrictive
L’emploi chez les patients atteints de SpA
Boonen A, van der Linden S. J Rheumatol Suppl. 2006 Sep;78:4-11
Données recueillies à partir de 14 études transversales☐ représente les données d’une étude rapportant 2 points de suivi fonction de la durée de la maladie
Pourcentage de patients avec un emploi en fonction de la durée de la maladie
Durée de la maladie (années)
% d
e pa
tient
s av
ec u
n em
ploi
F
f
L’influence du type de profession sur le non emploi des patients atteints de SpA Ax
Comparaison des courbes du taux de patients en empl oi pour une profession manuelle versus non manuelle
21Boonen A, et al. Ann Rheum Dis 2001;60:1033-9
Profession non manuelle
Profession manuelle
% d
e pa
tient
s re
stan
t en
activ
ité
Années d’activité professionnelle après le diagnosti c
Participation du travailleur avec SpA axiale Comparaison avec le reste de la population
• Employés : 1,1 - 1,3 x moins
que dans la population
• Incapacité au travail : 3,0 x
plus que dans la population
Statut professionnel
Arrêts de travail
Présentéisme
• Episode : 15-50%/an/travailleur (pop. 6-10%)• Jours : 6-22/an/travailleur (pop. 9-12)
• Diminution de la productivité de 8% (WLQ)• 1,9 heures toutes les 2 semaines pour
compenser
Boonen A. Nat Clin Pract Rheumatl 2006;2:546-53; Mau W, et al. J Rheumatol 2005;32:721-8 ; Boonen A, et al. Ann Rheum Dis
2010;69:1123-8
Les variables associées de façon indépendante à l’augmentation de la mortalité dans la SpA
Bakland G, et al. Ann Rheum Dis 2011 Nov;70(11):1921-5
OR p IC 95% OR
Augmentation CRP 2,68 <0,001 1,774 - 4,048
Utilisation peu fréquente AINS 4,35 0,002 1,753 - 10,771
Retard de diagnostic 1,05 0,026 1,006 -1,101
Incapacité de travail 3,65 0,008 1,400 - 9,506
II/ LES DEFORMATIONS SEQUELLAIRES
• Difficulté potentielle de maintien de l’emploi
• Adaptation de postes éventuelle
• Diminution du temps de travail
III/ LES RISQUES LIES AUX TRAITEMENTS
• Essentiellement des immuno-suppresseurs ou immuno-modulateurs;
• Que ce soient les corticoïdes, les DMARD (Methotrexate, Arava, Salazopyrine) ou les biothérapies (Anti TNF, Anti LT, LB, IL6, IL12 …)
Evolution spontanée de la PR
• Nécessité d’un diagnostic et de l’institution très précoce d’un traitement de fond à effet structural
• au stade initial (< 3 à 6 mois), la synovite inflammatoire est réversible et accessible au traitement de fond.
• Les intérêts d’un traitement de fond précoce sont multiples :diminue les symptômes cliniques rapidement
est efficace pour limiter la dégradation ostéo-cartilagineuse dès les 1er mois de la maladie
diminue l’handicap fonctionnel et la gravité àmoyen et long terme de la PR
diminue le sur-risque de mortalité
• Traitements de « fond » conventionnels (DMARDs)Méthotrexate (Novatrex, Imeth) : traitement de référenceEfficacité clinique et structurale ; diminue le risque cardio-vasculaire PO ou SC EI : digestifs, ins rénale, cutané, pulmonaire, infectieux
Léflunomide (ARAVA) : efficacité et EI comparables
Sulfasalazine (SZP) : efficacité et EI comparables
Réponse immune : innée (archaïque), puis adaptative (moderne)
Innée : immédiate (0 à 4h) mais rustique
reconnaissance de l’agent infectieuxpar Mf, polynucléaires, mastocytes, complément, NK
Adaptative : fine mais retardée (après 96h)reconnaissance des Ags par T et B naïves, présentés par dendritique (DC)� prolifération des T et B naïves dans les GGs
Entre 4h et 96h les ‘suspects’sont ‘rabattus’ vers les ganglions
Via complexes-immuns ou Monocytes
Via lymphocytes B
Via © dendritiques +++
• AG sur CPA � LT (CPA = φ, CD, LB)
• AG sur MHC II ( 80 % HLA DR1et/ou DR4)
• 2nd signal (cd 80/86-CD 28) / � CTLA 4
CTLA 4 + affin pour CD80 et CD 86
• LT reg CD 25+ CD 4+/ FOX P3
LT reg ↓ / PR
• LT →↑ IL2 et INFγ →↑ TH 1
• LB (CD20 / CD22)
• Plasmocytes ↑ Ig G FR + IgG citrulliné
citrulliné : ( vimentine, fibrinogène, cp, rA 33kd )
• AC →↑ TNFα (si AC +++ PR + sévère)
• LB = CPA ↔LT
• Costimulation LT help/ LB par TACI, Baff,
April
• Néovascul
• x SynoFibroLike →↑ MP et PG
• Destruction : MP, envahissement et ↑ OC /
cathepsine K
• TNF α,IL 1et IL 6 →↑Ig LB , x LT, φ, OC
et Foie
• M° adhésion vasc et chemokines (cxcl, ckl)
• Chemok = modification signalisation / jak
• → gène
Biothérapies : Structure des anticorps monoclonaux
humaine
Biothérapies : Structure des anticorps monoclonaux
humaine
• Protéines recombinantes : conception de protéines hybrides • Anticorps monoclonaux : les mab
– Remicade (Infliximab)
– Humira (Adalimumab)
– Cimzia (Certolizumab)
– Simponi (Golimumab)
– Mabthera (Rituximab)
– Roactemra (Tocilizumab)
• Protéines de fusion : les cept
– Enbrel (Etanercept)
– Orencia (Abatacept)
Efficacitéclinique
Efficacité
structurale
Un petit mot valant mieux qu’un long discours …
Souvenez vous les PR d’avant …:Alors qu’aujourd’hui, nos patientes vont beaucoup mieux !!!
• EI sérieux : Tendance à moindre risque pour Aba et IL1Ra
• Mettre scan p19
Revue Cochrane 2011 : par rapport au placebo
L
L
Revue Cochrane 2011 : par rapport au placebo
•Infections sévères : CTZ pegol : augmentation du risque OR = 3,51
•Tendance à l’augmentation avec TZC et à la diminution avec Aba
TUBERCULOSERisque réactivation tuberculose latente plutôt avec Ac
Souvent premiers mois
Formes extra-pulmonaires graves
Recherche antécédents tuberculose et traitement; exposition ; contage ; vaccination
Radio thorax
Tubertest : si > 5mm, traitement prophylactique
Rifam + Isoniazide 3 mois 3 semaines avant anti-TNFα
résultats ( ↘ 75% tuberculoses déclarées)
fréquence trt ( 30 % ?)
Observatoire RATIO 68% cas de BK avaient IDR <5mm
Quantiféron
Risque retrouvé dans tous les pays:–Suède: RR x 4–Corée du sud: RR x 30 si infliximab par rapport à la population générale (x 9 si PR sans anti-TNF)–Espagne: incidence TB•Pop générale: 21/100 000•PR sans anti-TNF: 95/100 000•PR avec infliximab: 1 893 / 100 000
Askling, Arthritis rheum, 2005. Seong, J Rheumatol, 2007. Gomez-Reino, Arthritis rheum, 2003.
Tubach, Arthritis rheum, 2009.
En France, observatoire RATIO publié en 2009 : 69 cas de tuberculoses:•61% formes extra-pulmonaires•41% disséminées•Microbiologie +: 63%•2 décès
Infections
• Varicelle dans l’enfance +/- sérologie
• Herpès récurrent / cystite / PNP …
• Penser aux infections opportunistes : bactériennes (listériose, nocardiose, salmonellose …), virales (zona, varicelle, CMV …), fongiques (Pneumocystose, aspergillose, cryptococcose …) voire parasitaire
Registre Français (Ratio):
- 27 cas de légionellose (25 % en réanimation) RR X 28– 4 listerioses– 4 nocardioses– 4 mycobactéries non tuberculeuses– 5 pneumocystoses– 3 aspergilloses– 2 cryptococcoses– 2 leishmanioses
Risque surtout avec infliximab et adalimumab vs etanercept: OR 13,3 et 17,1
Cf Thèse Vincent Guilloton sur risque infectieux / anti TNF / exposition professionnelle
Vaccins
• A vérifier au diagnostic de PR (ou SPA)
• Fièvre jaune à faire tôt ou arrêt Ttt
• Grippe tous les ans
• Rappel DTP / 10 ans
• Pneumocoque fortement recommandé par Prévenar 13 puis, à 8 semaines, Pneumo 23
Délais d’arrêt
Chirurgie Vaccins vivants atténués
IFX 4-8 semaines 1 mois ½ (et 3-4 semaines)
ADA 4-8 semaines 2 mois (et 3-4 semaines)
ETA 2-4 semaines 3 semaines (3-4 semaines)
RITUX 6 mois 6 mois (et 3-4 semaines)
ABA 2 mois 3 mois (et 3-4 semaines)
TOCI 1 mois 2 mois ½ (et 3-4 semaines)
Désir de procréation
Homme Femme
MTX 3 mois 1 mois
ARAVA Pas d’arrêt Au moins 4 mois
Anti TNF Aucun arrêtArrêt à la confirmation de la grossesse
RITUX 6 mois 6 mois
ABA 4 mois 4 mois
TOCI 3 mois 3 mois
CRAT - Centre de Référence sur les Agents Tératogènes
Impact d’adalimumab sur la perte de productivité dans la SpA Ax
Maksymowych W, et al. J Rheumatol 2010;37:385-92
Biothérapies / RIC / Travail
• Effet bénéfique des biothérapies sur le travail dans les RIC avec
– une baisse de l’absentéisme,
– une amélioration de la productivité,
– une possible diminution de la perte d’emploi
• Hétérogénéité des données
Biological treatment Control Mean Difference Mean Diff erence
Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Ra ndom, 95% CI IV, Random, 95% CI
Kavanaugh 2013 2.77 2.8 292 5.22 2.8 113 37.2% -2.45 [-3.06, -1.84]
Van der Heijde 2006 3.6 2.8 94 4.9 2.7 28 28.5% -1.30 [-2.45, -0,15]
Van Vollenhoven 2010 1.26 3.3 130 2.14 3.04 110 34.2% -0.88 [-1.68, -0.08]
Total (95% CI) 516 251 100.0% -1.58 [-2.66, -0.51]
Heterogeneity: Tau2 = 0.72; Chi2 = 10.16, df = 2 (P = 0.006); I2 = 80%
Test for overall effect: Z = 2.88 (P = 0.004)-4 0 4-2 2
Favours biologicals Favours control
Tubery A, et al. ACR 2014, poster 2526 et SFR 2014, poster Lu.04
Le tabac
• Augmentation de l’activité de la maladie• Altération fonctionnelle plus importante• Qualité de vie plus médiocre• Plus de lésions radiographiques• Probablement associé au statut HLA B27• Moindre réponse aux Ttt ?, élévation de
l’inflammation ?, activation aberrante des voies Wint ? …
• Mais amélioration de la maladie si arrêt du tabac ?
Ciurea et al. Joint Bone Spine 2013; 80:234-5
En CONCLUSION
• Risque de modification dans l’emploi (absence, perte, présentéïsme, temps partiel non voulu) net, réel, augmenté au fil des années.
• Liées aux douleurs puis aux séquelles.
• Amélioration grâce aux nouveaux traitements
• Mais risque infectieux à prendre en considération sous ces Ttt
Certaines professions étant de toute façon plus à risque
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