Stress, hormones et dépression...Stress • Réponse au stress (aussi appelée stress) n’est pas...

Stress et Homéostasie

NeuroclubJean-michel Aubry

Novembre 2009

Stress

• Hans Selye, 1936• Terminologie empruntée à la physique pour décrire

un état ou l’organisme est sous la contrainte de diverses forces

• Constellation de manifestations psychologiques et physiologiques lors de stress prolongé, dénommée « syndrome général d’adaptation »

• Hypothèse d’une réaction stéréotypée

LES TROIS STADES DU SYNDROMEGENERAL D’ADAPTATION

PHASE DE RESISTANCE

REACTION D’ALARME

Niveau de résistance normal

PHASE D’EPUISEMENT

LES TROIS STADES DE LAREACTION DE STRESS

Hans SELYE

LA PHASE D’ALERTEURGENCE

LA PHASE DE RESISTANCEENDURANCE

LA PHASE D’EPUISEMENT« BURN-OUT »

Stress

• Facteur de stress = tout stimulus, imaginaire ou réel, qui menace l’intégrité ou l’équilibre de l’organisme et qui perturber l’homéostase.

• La réponse au stress est l’ensemble des réactions de l’organisme, physiologiques, psychologiques et comportementales.

• Le stress est l’état de l’organisme pendant ces réactions.

Stress• Réponse au stress (aussi appelée stress) n’est pas

stéréotypée mais va dépendre:• du type de stimulus, • de son intensité et de sa durée, • ainsi que de l’état dans lequel se trouve

l’organisme qui doit y faire face.• Réponse au stress dépend du background

génétique et des expériences lors des premières années de vie.

Contrôle de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) par rétroaction négative

Hippocampe

BNST

PVN

Hypophyse

Cortico-surrénale

Cortico-stéroïdes

ACTH

CRH AVP

GR

GR

GRMR

Afférences

excitatrices

BHE

Hypothalamus

Actions périphériques

Stress multiples, médiateurs multiples

Joels et al, Nature Reviews Neuroscience 2009

Profil temporel de la réponse au stress

Joels et al, Nature Reviews Neuroscience, 2009

Le concept d’allostasie

• L’allostasie correspond aux processus d’adaptation engendrés par le stress psychologique et/ou physique.

Sterling et Eyer 1988

Le concept d’allostasie

Les médiateurs de l’adaptation aux stress de la vie quotidienne comprennent:

• le système neuroendocrine• Le sytème nerveux autonome• Le sytème immunitaire

Hormones et allostase

• En situation de stress aigu, les principaux médiateurs du stress (glucocorticoides et catécholamines) sont indispensables et ont des effets bénéfiques pour l’adaptation (allostasie) et le maintien de l’homéostase.

Sterling et Eyer 1988

Charge allostatique

• Si la réponse au stress se prolonge ou se répète, la recherche d’un nouvel état d’équilibre se fait au prix d’une consommation importante de ressources énergétiques.

• Le prix de cette adaptation s’appelle la charge allostatique

McEwen, 1998

Charge allostatique

• Lorsque la charge allostatique est importante et/ou prolongée, elle peut provoquer ou accélérer le développement d’un état pathologique, somatique et/ou psychique

• Effets sur système digestif (ulcères, syndrome colon irritable) et cardiovasculaire. Cancers ?

McEwen B Protective and damaging effects of stress mediators. NEJM 338 (3), 171-179, 1998

McEwen B Protective and damaging effects of stress mediators. NEJM 338 (3), 171-179, 1998

Concept de « coping »

• Capacité à faire face et à maîtriser une situation, dont le résultat concret et mesurable est la réponse biologique diminuée

• Résultat de l’apprentissage• Avec stratégies de coping efficace, réponse

au stress réduite

Stress, dépression et axe HHS

Glande surrénale

Cortisol

HIPPOCAMPE

Hypophyse HYPOTHALAMUSSTRESS

AXE HHS

Dépression et axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Modifications paramètres biologiques:

• Hypercortisolémie (Sachar et al. 1970).S’accompagne d’une modification rythme circadien de cortisol avec avance de phase, et augmentation du nombre (7 à 9) et de la longueur des pics sécrétoires.

CORTISOL

Glande surrénale

Hypothalamus

Hippocampe

Hypophyse

ÉPISODE DÉPRESSIF MAJEUR

Stress chronique

Dépression et axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Modifications paramètres biologiques:

• Hypercortisolurie (urines de 24 hrs)• Augmentation du CRH dans le LCR de

patients dépressifs ayant fait une tentaive de suicide (Nemeroff et al. 1984)

Dépression et axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Modifications paramètres morphologiques:• Hyperplasie des surrénales. Détectable c/o

env. 1/3 des dépressifs (CT ou RMN).Augmentation d’env. 60% comparé aux témoins.Résulte de la sécrétion basale d’ACTH augmentée + autres mécanismes.

Dépression et axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Modifications paramètres morphologiques:• Augmentation du volume de l’hypophyse.

Concerne env 1/3 des dépressifs.Augmentation moyenne de 25% comparé aux témoins.

• Diminution taille de l’hippocampe.

Exploration de l’axe hypothalamo-surrénalien chez

les patients dépressifs

Rythme circadien du cortisolplasmatique chez l’homme

Purnell et al., J Clin Endocrinol Metab 89 (1), 281-287 (2004)

19-41 ans 54-70 ans

Rythme circadien de la corticostérone plasmatique chez le rat mâle adulte

(Steimer et al., données non-publiées)

0

50

100

150

200

8 12 16 20 24 4 8Heure

[CO

RT]

(ng/

mL)

Test de suppression par la dexaméthasone (DEX)[Dexamethasone Suppression Test, DST]

Hippocampe

BNST

PVN

Hypophyse

Cortico-surrénale

ACTH

CRH AVP

GR

GR

GRMR

BHEDEX

Cortico-stéroïdes

Test de freination à la dexaméthasone (DST)

• Dexaméthasone 1 mg à 23h00 suivie par mesure cortisol plasmatique à 16h00 le jour d’après. Non-freination si cortisol > 137 nmol/l

• Chez 30-50% des patients avec dépression sévère, l’hypercortisolémie est non-freinable par le DST (Caroll, 1981)

Test de freination à la dexaméthasone (DST)

• Relativement sensible (env. 50%), mais manque de spécificité (non-freination également lors d’alcolisme, d’anorexie, démence)

Test de freination à la dexaméthasone (DST)

• Méta-analyse avec 144 études pour évaluer la validité du DST comme prédicteur de l’évolution et du risque de rechute (Ribeiro et al 1993)

1. DST réalisé avant le début du traitement ne permet pas de prédire la réponse au traitement antidépresseur, ou l’évolution après la fin de l’hospitalisation

Test de freination à la dexaméthasone (DST)

2. Non-freination constatée avant le début du traitement associée avec réponse placebo plus faible

3. Non-freination persistente après traitement est associée avec rechute précoce et évolution défavorable

Test combiné DEX/CRH

Hippocampe

BNST

PVN

Hypophyse

Cortico-surrénale

ACTH

CRH AVP

GR

GR

GRMR

BHEDEXCRH

Cortico-stéroïdes

Test Dexaméthasone/CRH combiné

• Dexaméthasone 1,5 mg à 23h00, suivie par injection i.v. de 100 μg de CRH à 15h00

• Réponse « paradoxale » avec taux d’ACTH et de cortisol plus élevé que chez sujets contrôles.

• Sensibilité d’environ 90% pour la dépression

Von Bardeleben et Holsboer 1989

Test Dexaméthasone/CRH combiné

• Chez des patients dépressifs hospitalisés, sécrétion d’ACTH et de cortisol plus élevée que chez sujets contrôles

• Sensibilité d’environ 90% pour la dépression (Von Bardeleben et Holsboer 1989)

• Test DEX/CRH combiné comme prédicteur du risque de rechute à court terme (6 mois)

Zobel et al. 1999, 2001

Test Dexaméthasone/CRH combiné

• Chez les sujets sains qui ont une histoire familiale de dépression, les résultats du test sont intermédiaires entre sujets contrôles et patients dépressifs (Holsboer et al.1995, Modell et al. 1998)

• Test DEX/CRH combiné comme prédicteur du risque de rechute à court terme (6 mois)

Zobel et al. 1999, 2001

TEST DEX / CRF

Holsboer, 2000

But de l’étude

• Evaluer la validité du test DEX/CRH chez des patients ambulatoires avec un épisode dépressif sévère (MADRS > 25) comparé à un groupe contrôle

• Test réalisé avant l’introduction d’un antidépresseur

Patients with majordepressive episode(MADRS > 25)

Remission(MADRS < 8)

Geneva Outpatients Depression Study-part 1 (GODS-1)

DEX/CRH

Follow-up1 year

DEX/CRH

Patientsn=36Controlsn=20

Time [pm]

Cor

tisol

val

ues

[nm

ol/l]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

2.45 3.00 3.30 3.45 4.00 4.15 4.30

CRH

Test DEX/CRH chez patients dépressifs versus contrôle

Gervasoni et al., 2005

Controlsn=20Patients with 0 or 1prev.episodes (n=22)Pat. with 2 or moreprev.episodes (n=13)

Time [pm]

Cor

tisol

val

ues

[nm

ol/l]

0

20

40

60

80

100

120

140

2.45 3.00 3.30 3.45 4.00 4.15 4.30

CRH

Test DEX/CRH chez patients dépressifs en fonction du nombre d’épisodes versus sujets contrôles

Gervasoni et al., 2005

Remission(MADRS < 8)

Geneva Outpatients Depression Study-part 2 (GODS-2)

DEX/CRH

Patients with major depressive episode

(MADRS > 25)

Follow-up1 year

DEX/CRH

(FNS 2001-2004)

DEX/CRH test in remitted depressive patients before starting a one year follow-up

Aubry et al., J Psychiatr Res. 2007, 41; 290-4

Points clés

• Au cours d’un épisode dépressif, le dysfonctionnement de l’axe HHS dépend du nombre d’épisodes dépressifs antérieurs

• La capacité prédictive de rechute du test DEX/CRH n’est pas assez sensible avec des patients ambulatoires pour déterminer un cut-off prédictif d’un risque élevé de récidive

Quels sont les effets du stress sur le cerveau et l’organisme?

Hippocampe et dépression

• Diminution du volume hippocampal semble liée à la durée de l’épisode dépressif et au nombre d’épisodes

• Chez des patients avec 1er épisode de dépression, pas de modification. Mais, diminution du volume lors du suivi sur plusieurs années. (Mac Queen et al 2003)

Dépression et hippocampe• Deux méta-analyses récentes concluent à une réduction de taille de l’hippocampe

chez les patients dépressifs: – Campbell et al. AJP 2004, 161:4– Videbech et al. AJP 2004, 161:11

• Conséquence ou facteur prédisposant ?

Gauche Droite

Conclusions: Forte corrélation entre le nombre d’épisodes dépressifs et l’hypotrophie hippocampale

Etude de Mcqueen et al. (PNAS, 2003)

Points clés• Lors de dépression, la charge allostatique va

s’accompagner de changements biologiques et morphologiques au niveau central et périphérique

• L’atrophie hippocampale a des implications importantes en raison de son rôle dans les fonctions cognitives et dans le contrôle de l’axe HHS

Effets du stress aigu et chronique sur les neurones du noyau baso-latéral de l’amygdale

Roozendaal et al, Nature Reviews Neuroscience 2009

Stress et changements structurels

Roozendaal et al, Nature Reviews Neuroscience 2009

Mécanismes épigénétiques de la réponse au stress

Feder et al, Nature Reviews Neuroscience, 2009

Effets du stress au cours de la vie

Lupien et al, Nature Reviews Neuroscience, 2009

Dépression et système cardiovasculaire

• La dépression est associée avec des changements physiologiques tels que:

activation système sympathique, changements paramètres de la coagulationchangements paramètres de l’inflammation

Joynt et al 2003

Dépression et système cardiovasculaire

• Patients dépressifs ont un risque 2-4 X plus élevé de développer un trouble cardiovasculaire.

• Idem concernant le risque de mortalité après un infarctus

(Smith et Ruiz 2002)

GESTION DU STRESS

(POUR LA PREVENTION DU BURNOUT)

A. Action sur les stresseurs… souvent difficile !

B. Augmentation de la résistance au stress

C. Action sur la réaction de stress

B. AUGMENTATION DE LA RESISTANCE AU STRESS

Les modérateurs du stress

• Les comportements de santé et d’hygiène de vie

• Les activités de loisirs et de plaisir• Le soutien social

physiologique

comportementale psychologique

C. ACTION SUR LA REACTION DE STRESS

LES 3 COMPOSANTES DE LA REACTION DE STRESS

ACTION SUR LA REACTION DE STRESS:

GESTION DU STRESS

physiologique

comportementale psychologique

1. LA RELAXATION

2. - L’AFFIRMATION DE SOI- LA RESOLUTION DE

PROBLEMES

3. - LA RESTRUCTURATION COGNITIVE

- LA MINDFULNESS