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Suivi de l’hémostase pendant les procédures d’hémodialyse et d’ECMO
Pr Claire POUPLARD
Namur, 21 Mars 2019
Unité d’hémostase clinique et biologique EA 7501- Equipe « Anticorps, récepteurs Fc et réponse clinique »
Hôpital Trousseau (CHU de Tours) et Université François Rabelais - Tours
Suivi de l’hémostase pendant l’hémodialyse
Hypercoagulabilité induite par l’hémodialyse
Contact du sang avec des surfaces synthétiques
Activation de la phase ‘contact’ (FXII, PK)
Activation des cellules sanguines : plaquettes,
monocytes
Première cause d’arrêt prématuré d’une séance Augmente le coût Augmente la charge en soins Réduit l’efficacité de l’épuration extra‐rénale
Thrombose du circuit de dialyse :
Le patient hémodialysé : à risque hémorragique
Comorbidité cardio vasculaire Traitement anti-plaquettaire, anticoagulants oraux
Dysfonction plaquettaire: défaut de secrétion
Dysfonction endothéliale: modification des multimères de VWF, augmentation de NO et PGI2
Anémie
Un équilibre difficile à trouver ….
L’anticoagulation en hémodialyse (systémique) habituelle:
Soit HNF: 25 UI/kg la 1ère heure puis 12,5 UI/kg/heure avec arrêt possible 30 à 60 min avant la fin de la dialyse (si dialyse < 4h)
Soit HBPM: environ 50 UI/kg en début de séance…. A préférer selon les Recommandations européennes +++*
PAS DE SURVEILLANCE du TCA ou de l’héparinémie !!
Estimation de la quantité d’héparine moyenne calculée chez le patient HDC: 1 MUI / AN
* ERBP Nephrol Dial Transplant 2002
Et les plaquettes ?
TIH en dialyse
• Délai: 5 à 10 jours après le début d’utilisation d’héparine (NFS plaquettes à la 3ème séance de prise en charge à ne pas oublier!!)
• Prévalence TIH: 0,2% à 5% chez les patients en hémodialyse chronique Dut Clin Kidney J 2013
• Prévalence d’Ac anti PF4: est importante de 17% chez les patients hémodialysés Shen AJKD 2012
• Plusieurs études ont montré que la présence d’AC anti PF4 (avec ou sans thrombopénie) augmente de 2 à 7 fois la morbi-mortalité des dialysés Murebee Surgery 2004 , Carier kidney Int 2008, Krane Clin J Am Nephrol 2010
Quelle surveillance des plaquettes ?
• Epuration extra rénale sous HNF : risque élevé
• Epuration extra rénale sous HBPM: risque faible
NFS avant et après chaque séance
Pas de contrôle systématique de la numération des plaquettes
69/212 (32,5%) patients développent des Ac anti FP4/H Avec DO > 1 : 5,2% de patients
Pas d’association avec l’évolution de la numération plaquettaire et les évènements thrombotiques
Dialyses sous HNF 212 patients
La TIH en hémodialyse est très rare
JJ Young; Sem in Dialysis 2006
TIH en hémodialyse au CHU de Tours : présentations cliniques
Recueil entre 1997 et 2018 de TIH chez le patient dialysé
(service de néphrologie et réanimation médicale du CHU de Tours)
Sur 12 années, seulement 12 cas de TIH = Très Rare
• Utilisation HBPM pour anticoagulation du circuit
• Age médian: 69 ans
• Délai médian d’apparition de la thrombopénie = 8 jours
• Délai médian entre l’initiation de la dialyse et le diagnostic = 14 jours
• 6 patients avaient un contexte septique
• Nadir médian de plaquettes = 39 G/L
Mémoire de DES de Néphrologie 2013 Dr Salmon Gandonnière
TIH et dialyse : une présentation parfois atypique
• Biologie: Diminution des plaquettes d’environ 50% dans les 5-10 jours après avoir commencer l’héparine
• Le plus souvent asymptomatique sur le plan clinique
• Coagulation prématurée du circuit de dialyse (Attention: le reflexe c’est
d’augmenter la dose d’anticoagulant!)
• Thrombose de l’abord vasculaire (40% Etude monocentrique Mureebe surgery 2004)
• Forme sévère, rare, à type de réaction anaphylactoïde ( 5 à 30 min après l’injection d’héparine) jusqu’à l’arrêt cardio-respiratoire Matsuo Thrombosis
Research 2012
Fréq
ue
nte
s
Score des 4T’s difficile à réaliser dans ce contexte clinique
Suivi de l’hémostase pendant l’ECMO
Activation de la phase ‘contact’ (FXII, PK) Contact du sang avec des surfaces
artificielles : adhésion fibrinogène, VWF
Adhésion des plaquettes, activation du Willebrand par les forces de cisaillement
Activation de la coagulation,
Activation de GpIIbIIa plaquettaire
Activation de la coagulation et ECMO
Utilisation systématique d’une anticoagulation par HNF : 50 à 100 UI/Kg
Pompes centrifugeuses : effet vortex qui aspire le sang et l’éjecte en périphérie
Circuit hépariné
Centrifugeuse
Oxygénateur
Un équilibre encore difficile
Au moment de la pose de l’ECMO: hémodilution lors de l’amorçage du
circuit (700 ml de cristalloïde)
Consommation des facteurs de la coagulation
Traitement par HNF
Perte des Multimères de haut poids moléculaires du VWF
Thrombopénie
Risque de saignements
Willebrand acquis et ECMO 2018
Perte rapide des multimères de haut poids moléculaire lors de la pose de l’ECMO Impact du type assistance
M Mazeffi, 2018
2018
Doit on évaluer le VWF durant l’ECMO?
• Pas de façon systématique
• Uniquement si saignement
• PFA® ? : Anémie + Thrombopénie = pas de PFA
• Multimères? : non disponible en routine
• Ratio vWFRCo/VWF Ag
• Ratio CBA/VWFAg
Surveillance de l’hémostase durant l’ECMO • Paramètres au laboratoire
– TP
– TCA
– Anti Xa
– NFS
– Ddi
– AT
• Biologie délocalisée : POC
– ACT
– ROTEM®/TEG®
– Whole Blood Platelet aggregometry (Multiplate®)
Ped Crit Care Med, 2013
Enquête de pratique
97% des centres réalisent un ACT
94 % des centres réalisent un TP/TCA
97 % des centres réalisent un dosage du Fibrinogène
37 % des centres réalisent régulièrement le dosage des DDi
100 % des centres réalisent une NFS
ACT – TCA - Anti Xa : quel test privilégier ?
L’ACT semble peu sensible aux variations posologiques en HNF ….
S Atallah et al, 2014; Transfusion
C Delmas et al, 2018; J Int Care med
25,6% de résultats concordants
Le taux de discordance TCA vs Anti Xa est plus élevé quand l’INR et l’hémolyse augmentent
Cibles anti Xa : 0,3 – 0,7 U anti Xa Cibles basse : 0,15 – 0,35 U Anti Xa si risque saignements
Un test est il meilleur qu’un autre ?
• Pour mesurer la concentration d’HNF?
– Anti Xa : OUI mais n’évalue pas l’effet anti-IIa
– Impact des C° circulantes d’AT sur l’activité Anti-Xa
• L’ACT
– N’est pas sensible aux variations de C° d’HNF
– Renseigne de façon globale : impact de la C° des facteurs de la coagulation, du taux de Fg, numération plaquettaire, l’hémodilution.
Une subtilité à connaître sur la mesure de l’activité Anti-Xa
HNF + AT =
Anti Xa
FXa purifié +
Substrat Chromogène
du Fxa*
[FXa - AntiXa] Fxa libre en excès
+
Substrat
Si déficit en AT du patient : Activité Anti Xa sous estimée avec risque de sur-prescription de l’héparine. Mais reflète mieux l’activité de l’héparine in vivo Certains réactifs apportent de l’AT : résultat uniquement dépendant de la C° en héparine circulante
TEG® Thromboélastographie
ROTEM® Thromboélastométrie
Caillot
CT R
CFT K
MCF MA
A5 A10
LI 30 LY30
ROTEM® TEG®
initiation cinétique stabilisation fibrinolyse
CT R
CFT K MCF
MA
LI 30 LY30
Tests visco-élastiques (TVE) Et les tests Globaux ?
ROTEM Sigma® Un vrai POC Simplicité d’utilisation +++ Coût +++
Les Réactifs pour des Tests ROTEM® Ciblés
Référent : vpi
Test global: voie intrinsèque
Test global: voie extrinsèque
Test discriminatoire: sans plaquettes
(uniquement caillot de fibrine, à comparer avec EXTEM)
Test discriminatoire: avec héparinase
(à comparer avec INTEM)
Test discriminatoire: avec antifibrinolytique pour
détecter fibrinolyse (à comparer avec EXTEM)
INTEM
EXTEM
FIBTEM
HEPTEM
APTEM
TCA
TP
Fg
EXTEM, FIBTEM et APTEM : contiennent un inhibiteur de l’héparine qui est neutralisée jusqu’à 5 UI/ml
J Cardiothoracic and vascular Anesthesia, 2014
Série de 10 patients Durée de l’ECMO : 10 jours [5- 14]
Le ROTEM pourrait avoir un intérêt : relation entre la Solidité du caillot (MCF) et saignement
Des résultats fiables peuvent être obtenus en 10 minutes
ECMO VV et utilisation du TEG (paramètre K)
Plus faible administration d’héparine dans le groupe suivi avec le TEG Sans différence d’évènements indésirables
Panigana et al Ann Int Care 2018 42 patients
57 patients
Le multiplate®
• Très peu ou pas de littérature dans cette indication • Ce n’est pas un POC • Sensible aux dysfonctions plaquettaires • Sensible aux taux de VWF
Agrégation plaquettaire sur sang total
Surveillance des plaquettes ou
cours de l’ECMO :
TIH, Yes or No?
• Un risque de TIH encore mal estimé
– Laverdure F Intensive care medicine. 2016 : 4%
– Sokolovic M Critical care medicine 2016 : 8,3%
– Kimmoun A Intensive care medicine. 2018 : 0,36%
Frequency and clinical impact of platelet factor 4-specific antibodies in patients undergoing extracorporeal membrane oxygenation C Vayne, MA May, T Bourguignon, E Lemoine, EA Guery, J Rollin, Y Gruel, C Pouplard Article en révision : Thrombosis and Haemostasis
• Objectifs: Evaluation prospective monocentrique (Réanimation CCV CHRU Tours)
de la fréquence des anticorps anti-FP4/H sous ECMO veino-artérielle
de leur impact sur la numération plaquettaire et l’évolution clinique
Février 2014 Janvier 2018 90 adultes avec pose d’ECMO V/A
ECMO < 5 jours exclusion (n= 24)
Pas d’échantillon disponible exclusion (n= 9)
inclusion finale (n= 57)
• Evaluation de la pathogénicité des anti-FP4/H (Ac activateurs)
(Test de libération de sérotonine radiomarquée, SRA)
Avant ECMO
J1 J2 J3 Jn Fin ECMO
• Recherche d’IgG anti-FP4/H (ELISA HAT45G, Immucor)
- - - + + -
• Recueil des données clinico-biologiques: • numération plaquettaire
• sepsis
• thrombose
• survie
• Méthodes:
Les anticorps anti-FP4/H sont fréquents au cours de l’ECMO
• La moitié des patients se sont immunisés dans
les 5-6 premiers jours de l’ECMO, et 95%
d’entre-eux dans les 10 jours
before ECMO
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 260
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% p
ati
en
ts im
mu
nis
és
15 15 15 15 35 40 60 75 9060 95 100 %
patients ayant développé des IgG anti-FP4/H
avant ECM
O avant ECMO fin ECMO
0
1
2
3
Ig
G a
nti
-PF
4/H
p < 0. 0001
Détection d’IgG anti-FP4/H
• Avant l’ECMO: 5% des patients ( )
• A la fin de l’ECMO: 35% des patients
Seuil positivité
Seuls 3 patients (5%) ont développé des IgG anti-PF4/H activateurs des plaquettes (SRA +, ), et
présentaient des titres élevés d’anticorps (> 1,5)
mais sont majoritairement non-pathogènes
Les anticorps anti-FP4/H non-activateurs n’impactent pas l’évolution clinico-biologique des patients sous ECMO
• Absence d’impact des anticorps anti-FP4/H
non-activateurs sur la survenue de
thrombose et la survie des patients (données
non-présentées)
before ECMO
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140
50
100
150
200
250
300
nu
mérati
on
pla
qu
ett
air
e (
G/L
)
patients non-immunisés (n=37)
patients avec Ac anti-FP4/H non-activateurs (n= 17)
• Chute précoce de la numération plaquettaire
(NP) avec stabilisation à J5-J6, suivie d’une
remontée lente
médiane +/- écart interquartile
jours d’ECMO avant ECMO
before ECMO
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 200
50
100
150
200
250
300
Patient 1
Patient 3
Patient 2
Patients avec Ac anti-PF4/H
activateurs:
• P1: baisse de la NP à J8
• P2: baisse de la NP à J6
• P3: NP stable
Diagnostic TIH Arrêt HNF argatroban
Pas de diagnostic TIH, décès
3 patients avec des Ac anti-FP4/H activateurs dont 2 TIH+
Messages clés sur la TIH sous ECMO
• Les anticorps anti-FP4/H sont fréquents au cours de
l’ECMO mais majoritairement non-pathogènes
• Ces Ac ne sont pas associés à une évolution plus critique
• Un test immunologique positif doit toujours être associé
à un test fonctionnel afin de confirmer le diagnostic
• Un titre élevé d’anticorps anti-FP4/H (DO >2) est en faveur
du diagnostic de TIH
• Une chute de la numération plaquettaire ou une absence
de correction après J5-J6 doivent faire suspecter une TIH
et nécessitent la recherche d’anticorps anti-FP4/H
Conclusion • Grande hétérogénéité clinique des patients :
conditionne le traitement anticoagulant
• Grande hétérogénéité des circuits : les conclusions des études ne sont pas toujours applications à toutes les situations
• Hémodynamique perturbée des patients
• L’expertise de l’équipe médicale est primordiale
Pas de prise en charge biologique universelle
Une certitude cependant N’oubliez pas de surveiller le circuit !!!
Remerciements
Caroline Vayne AHU Service d’Hématologie Hémostase CHU Tours
Dr Marc Antoine May Anesthésiste Chir Cardiaque CHUTours
Pr Yves Gruel Service d’Hématologie Hémostase CHU Tours
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