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Système immunitaire et tabagisme

JP Van Vooren Hôpital Erasme - ULB

Défenses de l’organisme Barrières protectrices : voies respiratoires, digestives et uro-génitales Réponses immunitaires innées ou adaptatives

Tabagisme Atteintes locales et systémiques

Le poumon et les voies respiratoires Organe exposé à l’extérieur

Libre écoulement de l’air – risque d’impaction et de sédimentation de particules

Mécanismes de défense

•  Anatomiques : Arborisation des bronches, jonctions intracellulaires serrées

•  Dynamiques : Epuration mucociliaire et toux

•  Moléculaires : surfactant, mucus, enzymes, peptides

•  Immunologiques innés et adaptatifs : cellules et immunoglobulines

Arborisation bronchique (mécanisme anatomique)

Epithélium trachéo-bronchique (Mécanisme dynamique muco-ciliaire)

Mucus (mécanismes dynamiques muco-ciliaires) Film continu produits par les glandes et les cellules calciformes 5-10µm d’épaisseur, jusqu’aux bronchioles terminales → Piégeage des particules → Protection contre la déshydratation → Apport de molécules de défense (anti-lésionnelles et anti-bactériennes)

Mécanismes dynamiques muco-ciliaires

Mécanismes dynamiques muco-ciliaires

Mécanismes dynamiques et tabac

Mécanisme dynamique

Mécanisme dynamique

Mécanismes dynamiques

Mécanismes moléculaires

§  Molécules de piégeage : Glycoprotéines de haut PM

§  Molécules anti-lésionnelles : Inhibiteurs de protéases, enzymes libérées par les cellules inflammatoires et/ou les bactéries (α-1-antitrypsine…) §  Molécules anti-oxydantes (glutathion, catalase, superoxyde dismutase) §  Molécules anti-microbiennes : Lyzozyme, Transferrine, Lactoperoxydase, β-défensines, cathélicidines et collectines

β-défensines -  3 peptides < Cellules épithéliales et leucocytes -  Mucus, riches en cystéines -  Perméabilisation → fungicide, viricide et bactéricide -  Chimiotactisme

Cathélicidines -  Protéines -  Distorsion de la membrane et lyse bactérienne

Collectines (opsonisation, anti-ox, liens avec allergènes, antigènes…) -  Mannan-binding lectin (Tr resp sup, cav buccale) -  Protéine-A associée au surfactant -  Protéine-D associée au surfactant → Présentation aux lymphocytes

Mécanismes moléculaires

Mécanismes moléculaires

Altération des cils Métaplasie épithéliale Déhiscence cellulaire

Hypersécrétion de mucus Viscoélasticité ↑

Phénomènes oxydatifs non-contrôlés Activités protéasiques

Sécrétion réduite de défensines, collectines, cathélicidines…

↑[Polynucléaires dysfonctionnels]

Colonisation puis « agression » infectieuse

Auto-immunité?

Antigènes libérés par nécrose Néo-antigènes

Tabac

•  6000 composants différents en plus de la nicotine

•  Hydrocarbones, glycoprotéines, métaux •  « Substances » antigéniques, cytotoxiques,

mutagéniques, carcinogéniques générées par le tabac lorsqu’il est brûlé

•  Effet global. Somme d’effets parfois opposés de différents composants

Y Arnson, Y Shoenfeld, H Amital. Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity. J of Autoimmunity; 2010, 34 : 258-65

Des effets mixtes et mixés Immunosuppression

êMaturation et ê Sécrétion de cytokines par les Cellules dendritiques êMigration et ê Chémotactisme des PNs et êde l’activité des MacroΦ éAnergie des lymphocytes T, IFNγ moins actif êIgs circulantes êIL1, IL2, IL10, TNFα, IFNγ et IL8

Effets pro-inflammatoires

éImmunité adaptative via les C. dendritiques éNombre de PNs et de lymphocytes T circulants êCD4+/CD8+ éTH2… éTNFα, TNFαR, IL6 éAuto-Ac (nécrose) éRadicaux libres

Radicaux libres

•  Présents dans la « fumée » avec effet toxique local surtout au niveau des voies respiratoires et pulmonaire

•  Issus du méta(cata)bolisme des substances présentes dans le tabac et résorbées dont la nicotine. Atteintes cellulaires…

•  Oxydation des lipides et des protéines, ADN altéré

Jin et col. Nicotine metabolism in U937 macrophages. J Neuroimmune Pharmacol. 2012; 7(1) : 289-99

Le VIH et le tabac

Le VIH à l’échelle cellulaire, l’évolution progressive…

Traitement

Lymphocyte T CD4+

Lymphocytes B -  Infections -  Lymphomes

Macrophages - Tuberculose -  Parasitoses…

Cellules Dentritiques

Lymphocytes T CD8+ Cellules NK Infections virales et cancer

Tabac et VIH

•  Toxicité des radicaux libres formés dans les cellules du système immunitaire

•  Induction des cytochromes et du métabolisme de certains antiviraux

•  Prolifération du virus facilitée (NF-κB). Lymphocytes activés

•  Climat inflammatoire propice aux « complications » et infections (prolifération d’autres virus)

•  Augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-méningée…

TH1><TH2 « Allergie » Hypersensibilité de type 1

Tolérance >< Auto-immunité

Le rôle particulier de la nicotine

Et du récepteur α7nAChR

Une immunomodulation négative et un effet anti-inflammatoire

+ CO et Hydroquinone

Utilisation thérapeutique dans les maladies inflammatoires, en post-ischémie… Mais… Défenses locales amoindries, surfactant des nouveaux-nés défectueux, chimiothérapies anticancéreuses moins efficaces, néovascularisation favorisée…, apoptose réduite

Cette fameuse nicotine

Un exemple concret La polyarthrite rhumatoïde

Polyarthrite rhumatoïde

•  Le sexe •  Les facteurs environnementaux : contraception

orale, consommation de café, exposition à la poussière de silice, aux huiles minérales et le TABAGISME

•  Les facteurs génétiques

Polyarthrite rhumatoide Les facteurs génétiques

Les personnes porteuses de gènes codant pour - certains allèles HLA-DR portant l’« épitope partagé », - PTPN22, une tyrosine phosphatase - L’isoforme 4 de la PAD (peptidyl-arginine déiminase responsable de la citrullinisation) - MHC2TA qui module l’expression des HLA de classe II sur les APC

Schématiquement

Un petit peu de biochimie

Puis d’immunologie

Epitope partagé, anti-CCP et PR

Positions 70 et 71 QRRAA pour DR1 (OR : 2), RRRAA pour DR10 (OR : 1.7) , QKRAA et QRRAA pour les DR4 (OR : 5.8) Homozygotie pour les allèles : augmentation du risque

Polyarthrite rhumatoïde et tabac

Observations • Anti-CCP • Evolution • Association avec épitope partagé • Sexe • Gravité et évolutivité • Réponse au traitement

Physiopathologie? • (sexe, ethnie…) • Stress oxydatif • Induction de la « citrullination » par action sur la présentation des AG et sur la peptidyl-arginine déiminase • (+ effet antiinflammatoire) de la nicotine

Que dire en cas de contexte favorisant?

Hépatites Transplantation Néoplasies déjà diagnostiquées… Maladies auto- immunes Déficits héréditaires…

•  Toute forme d’immunodéficience, induite (immunosuppresseurs), acquise (virale) ou congénitale augmente les risques de cancer et d’inflammation chronique…

•  Le tabac accentue l’immunodéficience et le niveau d’inflammation (infections…) locale et systémique

Merci….