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Traitements médicamenteux d’une infection à Clostridium difficile :
place des anciennes et nouvelles molécules
David Boutoille
Maladies Infectieuses et Tropicales – CHU Nantes
DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017
Traitements médicamenteux actuels
• Métronidazole : • Faible coût • Le seul disponible en ville
• Vancomycine orale (forme destinée à l’IV) : • Faible coût • Prescription hospitalière • Rétrocession
• Fidaxomicine (Dificlir*) : • Coût élevé • Prescription hospitalière • Rétrocession
DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017
1- Traitement des formes non sévères
Recommandation Grade
Métronidazole PO 500 mg X 3/j, 10 j A I
Vancomycine PO 125 mg X 4/j, 10 j B I
Fidaxomicine 200 mg X 2/j, 10 j B I
Vancomycine 500 mg X 4/j, 10 j C I
Arrêt des antibiotiques déclencheurs, et évaluation à 48 h C II
Recommandations ESCMID 2014
Selon quels critères définir une forme sévère d’ICD ?
DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017
Cliniques :
• T > 38,5 °C
• Frissons
• Instabilité hémodynamique
• Défaillance respiratoire
• Péritonite
• Iléus colique
Biologiques :
• Leucocytes > 15 000/mm3
• Elévation de la créatinine > 50 %
par rapport à baseline
• Lactatémie ≥ 5 mmol/L
• Albuminémie < 30 g/L
• Myélémie (> 20 % des leucocytes)
Endoscopiques :
• Colite pseudo-membraneuse
Imagerie :
• Ø colon transverse > 6 cm
• Infiltration graisse péricolique
• Épanchement péritonéal
Mélange les formes sévères et les formes compliquées (en rouge) i.e. chirurgicales
Quelle est la fréquence des complications ?
• Choc septique
• Iléus
• Péritonite
• Mégacôlon toxique
• Perforation colique
DESC Maladies Infectieuses et
Tropicales - Avril 2017
19 à 71 % de mortalité
Incidence globale : 1 % environ de l’ensemble des
Infections à Clostridium difficile
30 % des formes sévères
2- Formes avec critères de sévérité : quand le traitement oral est possible
Recommandation Grade
Vancomycine PO 125 mg X 4/j, 10 j A I
Vancomycine 500 mg X 4/j, 10 j B III
Fidaxomicine 200 mg X 2/j, 10 j B I
Métronidazole PO 500 mg X 3/j, 10 j D I
ESCMID : recommandations 2014
NON
Formes sévères : Metronidazole vs Vancomycine
Quelle prise en charge spécifique pour les formes sévères ?
• Vancomycine vs Fidaxomicine
• La fidaxomicine est aussi efficace que la vancomycine (mais peu d’information dans les formes très sévères)
• Recommandations européennes :
• Vancomycine : 125 mg x 4/j pendant 10 jours (A-I)
Ou
• Fidaxomicine : 200 mg x 2/j pendant 10 jours (B-I)
DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017
3- Traitement des formes sévères Lorsque la voie orale n’est pas utilisable
ESCMID : recommandations 2014
Traitement recommandé Grade
Infection non sévère Métronidazole IV 500 mg X 3/j, 10 j A II
Infection sévère
Métronidazole IV 500 mg X 3/j,
+ lavements vancomycine (500 mg /100 ml) X 4/j 10 j
A
B III
Métronidazole IV 500 mg X 3/j,
+ vancomycine par sonde nasogastrique X 4/j 10 j
A II
B III
Tigécycline IV 50 mg X 2/j IV, 14 j C III
Indications :
• Détérioration malgré AB maximale
• Mégacôlon toxique
• Péritonite
• Iléus sévère
Le plus tôt possible
Avant que le lactate sérique soit > 5 mmol/L
Mortalité de la colectomie en urgence : 19- 71 %
Formes sévères : place et timing de la chirurgie
• Etude rétrospective • 45 patients dans chaque bras • ICD sévère (critères ESCMID)
• 26 % ICU • Lactate > 5 mmol/L : 42 % • 10 péritonites • 55 distensions coliques > 6 cm
Tigécycline IV : 100 mg, puis 50 mg X 2/j Vancomycine PO 125 mg X 4/j + MTZ IV
• Taux de guérison + élevé avec Tigécycline : • 75,6 % vs 53,5 % (p=0,02)
• Moins de sepsis avec la tigécycline : • 15,6 % vs 40 %
• Mortalité J90 idem • Rechutes idem
• Tigécycline en sauvetage le plus souvent (84,4 %).
• Démarrée en moyenne à 8,7 j du début de l’épisode
• Après échec d’une première ligne
Place de la Tigécycline
B. Gergely Szabo et al. Clin Microbiol Infect 2016
4- Le problèmes des récidives
• Réapparition de l’infection à Clostridium difficile dans les 8 semaines suivant un précédent épisode résolutif sous traitement
• Altération persistante de la flore digestive (aggravée par métronidazole ou vancomycine)
• Réponse immune inadéquate (absence de synthèse d’anticorps anti-toxines)
• Persistance des spores (absence d’éradication par métronidazole ou vancomycine)
Rôle de la réponse anticorps sur les récidives
CDI = C. difficile infection; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; IgG = immunoglobulin G; IgM = immunoglobulin M.
Figures from The New England Journal of Medicine, Ciarán P. Kelly, J. Thomas LaMont, Clostridium difficile — More Difficult Than Ever, Volume 359, Page 1937. Copyright © 2008
Massachusetts Medical Society. Reprinted and adapted with permission from Massachusetts Medical Society.
1. Kelly CP, LaMont JT. N Engl J Med. 2008;359:1932–1940. 2. Kelly CP, Kyne L. J Med Microbiol. 2011;60:1070–1079.
Symptomatic
CDI Patient
Se
rum
Ig
G A
ntib
od
y A
ga
inst
To
xin
A (
ELI
SA
un
its)
Asymptomatic
Colonized
Noncolonized
Control
Subjects
2.5
2.5
1.5
1.0
0.5
0 Admission Colonization
or Midpoint
of Hospital
Stay
3 Days After
Colonization
or Midpoint
Discharge
P=0.06 P=0.002 P=0.001 P=0.005
A. IgG Antitoxin A
Taux d’IgG anti-toxine chez les
patients infectés par C. difficile
Pa
tie
nts
With
Re
cu
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C
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iffic
ile
Dia
rrh
ea
(%
)
B. IgM Antitoxin A
Relation entre les taux d’IgM anti-
toxine A et la survenue de récidives
<0.86 0.86 – 1.34 1.35 – 2.21 >2.21
Résolution de la diarrhée :
• 54 h si pas d’antibiothérapie concomitante
• 97 h si antibiothérapie concomitante
Rôle de l’antibiothérapie concomitante
• Phase de ttt (J1-J10) ou de suivi (J1-J40)
• Guérison clinique si AB maintenu :
• 90 % fidaxomicine • 79,4 % vancomycine
• Rechutes si AB : • 16,9 % fidaxomicine • 29,2 % vancomycine
• Réponses prolongées : • 72,7 % fidaxomicine • 59,4 % vancomycine
Mullane et al. Clin Infect Dis 2011
Facteurs de risque de récidive
Facteur Niveau de preuve
Age > 65 ans A
Poursuite d’un traitement antibiotique autre que pour l’ICD A
Comorbidité sévère ; Insuffisance rénale A
> 1 récidive A
IPP B
Sévérité de la maladie initiale B
ESCMID : recommandations 2014
Traitement des formes à risque de récidive Traitement des premières récidives
ESCMID : recommandations 2014
Traitement recommandé Niveau de preuve
Vancomycine PO 125 mg X 4/j, 10 j B I
Fidaxomicine 200 mg X 2/j, 10 j B I
Metronidazole 500 mg X 3/j, 10 j C I
Vancomycine 500 mg X 4/j, 10 j C III
Pas d’étude spécifique sur les formes récidivantes avec la fidaxomicine : ce n’est pas le
traitement des formes récidivantes mais le traitement des formes à risque de récidive +++
(200 mg/12 h) (125 mg/6 h)
Fin de traitement (2 jours après)
A J28 post traitement
629 patients
inclus
Fidaxomicine vs Vancomycine
• 1er épisode :
• 2 fois moins de récidive avec la fidaxomicine
TJ Louie et al. N Engl J Med 2011
Impacts respectifs de la vancomycine et de la fidaxomicine sur le microbiote intestinal
Adapted from Louie et al. Clin Infect Dis.2012 Aug; 55 Suppl 2: S132-42
Microbial composition of Heathy human colon (n=8)
• Données issues des deux essais pivots internationaux Fidaxomicine vs Vancomycine.
• Sous-groupe des patients qui en étaient à leur 1ère récidive.
1ère récidive : n=178
Fidaxomicine : N=88
Vancomycine : N=90
Récidives à J40 : 19,7 %
Récidives à J40 : 35,5 %
P=0,045
OA Cornely et al. Clin Infect Dis 2012
Etude prospective, monocentrique, française. 99 patients traités par Fidaxomicine
• 42 ICD sévères • 16 ICD compliquées • 41 ICD récidivantes
• PCR Ribotype 027 et Toxine binaire (Xpert C. difficile/Epi;Cepheid)
Impact de la toxine binaire sur les récidives
• 8 % récidives si la Fidaxomicine est utilisée sur un premier épisode. • 26 % récidives si la Fidaxomicine est utilisée sur une forme déjà récidivante.
M. Pichenot et al. Infection 2017
7 hôpitaux anglais. 2 stratégies :
• A et B : Fidaxomicine pour toutes les ICD • Les autres : pour les récurrences
Réduction des récidives : • Significative pour A et B • A : 10,6 % à 3,1 % • B : 16,3 % à 3,1 % • NS pour les autres
Réduction de la mortalité à J28 : • Significative pour A et B • A : 18,2 % à 3,1 % • B : 17,3 % à 6,3 % • NS pour les autres
Goldenberg SD et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016
Analyse médico-économique française sur les catégories à risque élevé de récidive :
• Cancer • Insuffisance rénale • Antécédent de récidive • ICD sévère • Patients > 65 ans • Antibiothérapie
concomitante
Traitement par Vancomycine
Récidives : 25 %
Traitement par Fidaxomicine
Récidives : 13 %
10 j de Fidaxomicine = 1387 € 10 j de Vancomycine = 92 €
Surcoût de la fidaxomicine lors de la 1ère hospitalisation compensée par les économies générées par la récidive évitée.
Watt M et al. J Med Econ 2017
Récidives multiples
ESCMID : recommandations 2014
Stratégie antibiotique
Vancomycine 125 mg X 4/j, 10 j
Puis 125-500 mg ts les 3 j, pdt ≥ 3 sem B II
Vancomycine 125 mg X 4/j, 10 j
Puis décroissance progressive jusqu’à
125 mg/j
B II
Fidaxomicine 200 mg X 2/j, 10 j B II
Stratégie non-antibiotique
Greffe fécale A I
E. Van Nood et al. NEJM 2013
Y-a-t-il une prophylaxie des récidives, en cas de nouveau traitement antibiotique ?
• En cas de nouvelle administration d’antibiotiques, la vancomycine (125 mg X 4 /j) diminue de 40 % les récidives, uniquement s’il y a déjà eu une récidive, mais pas après un 1er épisode.
• Le Métronidazole en prophylaxie ne fonctionne pas (absorption trop rapide).
Carignan A et al. Am J Gastroenterol 2016 DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017
5- Nouvelles modalités thérapeutiques
• Nouvelles approches :
• Anticorps anti-toxine de Clostridium difficile
• Transplantation de Clostridium difficile non toxinogène
• Vaccination
• Nouveaux antibiotiques :
• Cadazolide
• LFF571
DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017
Rationnel : les individus qui synthétisent rapidement des anticorps
anti-toxines sont ceux qui font les formes les moins sévères et qui
récidivent moins.
Anticorps monoclonaux
• Actoxumab (MK-3415) : anticorps anti-toxine A
• Bezlotoxumab (MK-6072) : anticorps anti-toxine B
Immunothérapie
Essais internationaux de phase 3 (Modify 1 et 2) : > 2400 patients.
• Evaluation : Actozumab + Bezlotoxumab vs Bezlotoxumab seul vs PCB
• Objectif principal : étudier l’efficacité sur la préventon des récidives
• Traitement curatif de l’épisode en cours à la discrétion du clinicien.
DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017
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Cadazolide : nouvelle fluoroquinolone-oxazolidinone non absorbable
T. Louie et al. Antimicrob Ag Chemother 2015. M. Gehin et al. Int J Antimicrob Ag 2015
• Phase 2
• Multicentrique (USA, Canada, UK, Germany)
• Randomisée, double-aveugle
• Premier épisode
• OU première récidive
Cadazolide
250 mg X 2/j
Cadazolide
500 mg X 2/j
Cadazolide
1000 mg X 2/j
Vancomycine
125 mg X 4/j
Succès 48 h
après EOT
Absence de
récidive 26-30 j
après EOT
76, 5 % 80 % 68,4 % 68,2 %
18 – 25 % 50 %
Efficacité similaire à EOT, mais significativement moins de récidives qu’avec la vancomycine
Concentrations faecales > 1650 X CMI90. Concentrations sériques nulles.
Prévention des récidives par administration d’une souche non toxinogène de Clostridium difficile
DN Gerding et al. JAMA 2015
Phase II
Randomisée
Double aveugle
Vs PCB
1er épisode ou 1ère récidive
Administration après traitement efficace
par antibiotique (MTZ ou vancomycine)
Formulations liquides
CD non toxinogène
Administration orale
PCB 7 j 104 spores/j, 7 j 107 spores/j, 7 j 107 spores/j, 14 j
Récidives : 30 % Récidives : 15 % Récidives : 5 % Récidives : 15 %
Facteur pronostic = colonisation réussie par la souche non toxinogène
2 % récidives en cas de réussite vs 31 % en cas d’échec
Etude Extend
Etude internationale, multicentrique. 364 patients. Age ≥ 60 ans Impact sur la récidive d’une stratégie « étendue » d’utilsation de la Fidaxomicine vs Vancomycine.
DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017
Vaccination
• Vaccin contre l’infection à Clostridium difficile
• Vaccin à base d’anatoxine, cible les toxines produites par C. difficile
• Phase III depuis aout 2013 CDiffense, développé par Sanofi Pasteur
• Essai international multicentrique randomisé, double aveugle, contrôlé versus placebo, étude sur 4 ans environ selon incidence des ICD
• 15 000 volontaires à inclure, répartis sur 200 sites dans 17 pays
• Population cible :
• Adultes à risque d’ICD, personnes âgées, devant subir une intervention chirurgicale programmée, patients en institution de long séjour, et adultes avec comorbidités nécessitant un recours fréquent et /ou prolongé à l’antibiothérapie, ou antécédents d’ICD
DESC Maladies Infectieuses et Tropicales - Avril 2017
• Merci pour votre attention
• david.boutoille@chu-nantes.fr
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