TRAITEMENTS

MÉDICAMENTEUX

CHIMIOTHÉRAPIE

MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS

THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES

HORMONOTHÉRAPIE

Sophie PERRIN

Pharmacien

TRAITEMENT DU CANCER = APPROCHE

MULTIDISCIPLINAIRE

Chirurgie :

- curative

- palliative

- réparatrice

Radiothérapie :

- exclusive / concomitante

- curative / palliative

- externe / curiethérapie

Traitements

médicamenteux :

- Chimiothérapie

- Hormonothérapie

- Immunothérapie

- Thérapies ciblées

PRINCIPES DE LA

CHIMIOTHÉRAPIE

ANTI-CANCÉREUSE

CLASSIFICATION

Alkylants

Intercalants

Antimétabolites

Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2

Poisons du fuseau

Autres

ACTION / CYCLE CELLULAIRE

SITES D’ACTION CELLULAIRES

Synthèse d’ADN Antimétabolites (Synthèse

bases) : 5Fu

ADN

Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN

Mitose

Agents Alkylants (ponts ADN) :

Oxazophorine (endoxan)

Sels de platine (cisplatine)

Poisons du fuseau :

taxoides (taxol)

vinca-alcaloïdes (navelbine)

Agents Intercalants (double hélice ADN) :

Anthracycline ( doxorubicine)

Inhibiteurs des Topoisomérases :

Irinotecan, etoposide

POLYCHIMIOTHÉRAPIE

Objectif = améliorer le pronostic

Rationnel

effet additif ou synergique

cibles différentes

prévenir résistances

synchronisation / recrutement

Facteur limitant = toxicité

RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX

Différents mécanismes

diminution entrée

défaut activation / désactivation

altération cibles

altération mécanismes mort cellulaire

Gènes MDR (Multi Drug Resistance)

PLACE CHIMIOTHÉRAPIE /

STRATÉGIE Exclusive

Hémopathies : leucémies...

Adjuvante éradiquer d'éventuelles micro-métastases

Néo-adjuvante faciliter l'acte chirurgical

éradiquer d'éventuelles micro-métastases

Métastatique majorité des indications

Chimiosensibilité

RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE

Deux approches

Séquentielle

Concomitante

Agents radio-sensibilisants

Sels de Pt…

Domaines d’applications

VADS, canal anal, pancréas, vessie,

bronchiques…

CLASSIFICATION

PRINCIPALES MOLÉCULES

ALKYLANTS

Premières molécules (moutardes N)

Nombreux médicaments

Multiples indications

Mécanisme général = forment des liaisons

covalentes ADN (ponts intra ou inter-brins)

= altération de la réplication

ALKYLANTS : OXAZOPHORINES

Cyclophosphamide ENDOXAN®

Ifosfamide HOLOXAN®

Indications multiples

LMNH, sein...

immunosuppression

Toxicité vésicale

formation acroléine = cystite hématurique

prévention

hydratation

mesna UROMITEXAN®

Per os ou injectable

ALKYLANTS : SELS DE PLATINE

Cisplatine Molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL...

Toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire) Hydratation toujours et plusieurs schémas : ex 12h avant

et 6h après chimio

Neurotoxicité et ototoxicité

Carboplatine Moindre néphrotoxicité

Surveillance fonction rénale, prescription en AUC

Oxaliplatine Colon-rectum

Pas de néphrotoxicité

Neurotoxicité

INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES

Intercalation double hélice (structure plane)

Doxorubicine ADRIBLASTINE®

Epi-adriamycine FARMORUBICINE®

Idarubicine ZAVEDOS®…

Classe majeure : sein, LMNH, LA...

Cardiotoxicité cumulative

Respect Dose Maximale Cumulative Doxorubicine : 550 mg/m²

Epirubicine : 900 mg/m²

Idarubicine : 400 mg/m²

Cardioprotection : Dexrazoxane CARDIOXANE®

INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES

Cardiotoxicité

Formes liposomales : Caelyx® et Myocet®

Moindre au niveau cardiaque

=> Doses maximales cumulées

Moindre pour digestif

= Neutropénies

= Alopécies

INTERCALANTS : ANTHRACÈNE-

DIONES

Mitoxantrone NOVANTRONE®

K sein, prostate, LA

Autre indication = certaines formes de SEP

(Elsep)

Egalement cardiotoxique

Leucémogène

ANTIMÉTABOLITES

Inhibition de la synthèse des nucléotides =

structures proches bases puriques,

pyrimidiques ou folates

Antifolates

Methotrexate

Antagonistes pyrimydiques

5 FU / Cytarabine / Gemcitabine

Antagonistes puriques

mercaptopurine, thioguanine

cladribine, fludarabine

ANTIMÉTABOLITES : 5 FLUORO-

URACILE Drogue majeure

Colon-rectum + autres K digestifs

ORL

Administration ambulatoire courante

systèmes administration continue (diffuseur,

pompe)

Existence voie orale

Risque photosensibilisation

Protection bras perfusé

Association ac folinique : potentialisation

action

ANTIMÉTABOLITES : MÉTHOTREXATE

Hémopathies +++

Immuno-suppression

Antidote = acide folinique Utilisation séquentielle

! Methotrexatémie

Toxicité rénale hyper-hydratation

alcalinisation urines

Photosensibilisation

ANTIMÉTABOLITES : CYTARABINE

Leucémies Aiguës +++

Traitement entretien en ambulatoire : voie

sous-cutanée

Toxicité hématologique dose-dépendante

Conjonctivite : collyre corticoïde

INHIBITEURS TOPO-ISOMÉRASES

TI : enzymes de réparation ADN

indispensables (torsion excessive)

Inhibiteurs TI 2

Etoposide Vépeside®

Inhibiteurs TI 1

Irinotecan Campto®

Topotecan Hycamtin®

INHIBITEUR TI 2 : ETOPOSIDE

Indications larges K bronchiques

testis

hémopathies

Toxicité cardio-vasculaire hypotension

Forme orale

Forme phosphate Intérêt stabilité / concentration

INHIBITEURS TI 1

Irinotecan CAMPTO®

colon-rectum ++

syndrome cholinergique

Hypersalivation, hypotension,

hypersudation, malaise, troubles de

l’accommodation

Prémédication par atropine

Topotecan HYCAMTIN®

K ovaire avancé

POISONS DU FUSEAU

Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée

sur la tubuline

Taxanes = inhibition dépolymérisation

Vinca-alcaloïdes = inhibition de la

polymérisation

POISONS DU FUSEAU :

ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE

Vincristine ONCOVIN® , Vindésine ELDISINE®, Vinblastine VELBE® hémopathies ++

Vinorelbine NAVELBINE® K bronchique NPC

Sein

Voie orale

Neurotoxicité (irréversible), voie intratéchale interdite

hématotoxicité

Extravasation, veinite

POISONS DU FUSEAU : TAXANES

Paclitaxel TAXOL® K sein

K ovaire

K bronchique

Docetaxel TAXOTERE® K sein

K bronchique

Prostate…

Hypersensibilité prémédications ++

Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax®) et H2 (raniplex®)

Neurotoxicité

AUTRES

Bléomycine®

agent scindant ADN

testis, Hodgkin

Toxicité pulmonaire : surveillance clinique / EFR

Hyperthermie : paracétamol en préventif

L-asparaginase Kidrolase®

inhibition synthèse protéique

LAL

Pb : allergie :

Crisantaspase Erwinase® (ATU nominative)

Pegasparaginase Oncaspar® (ATU nominative)

NOUVEAUTÉS 2012

Cabazitaxel JEVTANA®

Nouveau taxane

K prostate méta

Toxicité digestive (diarrhées)

Eribuline HALAVEN®

Halicondrine (apparenté aux taxanes)

K sein méta

Toxicité neurologique (neuropathies périphériques)

ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

Intra-veineuse +++

bolus / perfusion / perfusion continue

Autres

IM, SC

intrathécale

locale (externe ou interne)

ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

Extravasation Simple réaction inflammatoire à nécrose dermo-

hypodermique

Risques variables selon molécules Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes

pervenche

Irritation : Taxanes, Endoxan©, Holoxan©, …

Prise en charge Arrêter la perf – maintenir le dispositif en place

Aspirer le sang (5ml)

Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de liquide

Délimiter les contours de l’extravasation

Appliquer pommade calmante (hémoclar©, cold cream©,…)

Surveillance clinique

ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES

Prise en charge spécifique

Extravasation anthracyclines : Dexrazoxane

1000mg/m² J1et J2

500mg/m² J3

Perfusion dans autre veine

Protocole de prise en charge des

extravasations rédigé et validé sur le CHUB Disponible sur intranet : pole pharmaceutique / unité de

pharmacotechnie

Kit extravasation dans service

37 37

FORMES ORALES

ANALOGUES DU 5-FU Capecitabine XELODA®

K colo-rectal, K sein et estomac

1 250 mg/m² - matin et soir

14 jours – 1 semaine repos

Disponible en pharmacie de ville

Toxicités

Digestive: diarrhées

Cutanée: syndrome main/pied

Hématologique

Intérêt / perfusion continue

…mais observance

VINORELBINE NAVELBINE®

Substitution injection IV unique

25 ou 30 mg/m² IV : 60 ou 80 mg/m² PO

Intérêt

Monothérapie – disponible en ville

J8, J15 des schémas d’association

Problème

Faible marge thérapeutique

Toxicité hématologique

AUTRES

Etoposide CELLTOP®…

Temozolomide TEMODAL®

SNC (disponible à la pharmacie de l’hôpital)

Estramustine ESTRACYT®

PURINETHOL®, LANVIS®, NATULAN®…

HydroxyUrée HYDREA®

CHLORAMINOPHENE®, ALKERAN®

MÉDICAMENTS

IMMUNO-MODULATEURS

INTERFÉRON ALPHA ROFERON®, INTRONA®

Propriétés

antivirales

activation NK et macrophages

antiprolifératives

Indications: hépatites, maladie de système,

lymphome, LMC, mélanome

EI: sd pseudogrippal, troubles hémato, sd

dépressif, dysthyroidies

AUTRES EXEMPLES

Interleukine 2 PROLEUKIN® Cancer du rein métastatique

Activité immunomodulatrice de IL-2

BCG lyophilisé IMMUCYST® K vessie

voie endovésicale

Vaccin K col de l’utérus papillomavirus Gardasil® / Cervaxis®

Avenir = vaccinothérapie ?

THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES

UNE RÉVOLUTION EN

MARCHE …

DÉFINITION

Rentrer dans l’intimité de la cellule

Cibler une anomalie moléculaire

Protéines et enzymes impliquées dans les processus de prolifération, d’apoptose, d’angiogénèse ou de régulation du cycle cellulaire = cible thérapeutique

Cible 1 : Inhibition signaux de prolifération

Cible 2 : Inhibition angiogénèse tumorale

Cellule normale Cellule cancéreuse

Signaux de

multiplication

cellulaire Signaux de mort

cellulaire

Signaux de

multiplication

cellulaire

Signaux de mort

cellulaire

Processus mis en jeu :

Survie cellulaire

Protection contre

l’apoptose

Prolifération cellulaire

Migration cellulaire

Invasion

Angiogénèse

Signal

CIBLE 1 : INHIBITEUR DE LA TRANSDUCTION

DU SIGNAL

Transduction du signal stimulé par :

Facteurs de croissance épithéliaux (HER)

Les tyrosines kinases

Les sérines thréonines kinases

Transduction bloquée par :

Ac monoclonaux compétitifs des facteurs de

croisssance

TKI compétitifs de l’ATP

Inhibiteur de sérine thréonine kinase

Ce blocage entraine une ↓ prolifération

cellulaire et une ↑ de l’apoptose (= mort

cellulaire)

ANGIOGENÈSE TUMORALE

Après division anarchique

Tumeur de petite taille s’arrête de croître 1mm3

Angiogenèse Nouveaux vaisseaux à partir réseau pré-existant

Nécessaire

croissance tumorale

phénomène métastatique

L’angiogenèse = phénomène complexe Interaction coordonnée entre différentes protéines, différentes

voies signalétiques et différents types cellulaires

Chacune des étapes = cible thérapeutique potentielle

ANGIOGENÈSE TUMORALE

La tumeur produit un signal (dont le VEGF)

qui stimule la prolifération des vaisseaux

sanguins avoisinants

CIBLE 2 :ANGIOGENÈSE TUMORALE

Avantages théoriques de l’approche anti-angiogenèse

Sélectivité (néo-vaisseaux)

Activité potentielle dans tous les types tumoraux

Risque limité de voir apparaître des mécanismes de résistance (stabilité génétique des cellules endothéliales)

Accès direct des médicaments à leur cible

Association possible avec d’autres approches thérapeutiques (anti-proliférative…)

Effet thérapeutique non cytotoxique

DEUX APPROCHES POUR CIBLER LES

VAISSEAUX DE LA TUMEUR

Thérapie angiostatique

Inhibition de la formation de nouveaux

vaisseaux

Blocage de la croissance tumorale

Ciblage vasculaire par thérapie

angiotoxique

Destruction de vaisseaux tumoraux pré-

existants

Phénomène de nécrose tumorale

STRATÉGIES POUR INHIBER L’ANGIOGENÈSE

TUMORALE

Ciblage des molécules impliquées dans la formation des néo-vaisseaux

Facteurs angiogéniques de l’hôte / tumeur (cg VEGF,

FGF, PDGF)

Stimulateurs des facteurs angiogéniques (cg COX-2, oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs…)

Ciblage des facteurs de survie des cellules endothéliales

VEGF

VEGF-R

Intégrines

Angiopoietin-1

Ciblage des MMP (Matrix Metallo Protéases)

APPLICATIONS PRATIQUES

EN 2013

MOLÉCULES EXISTANTES EN 2013

Origine DCI Nom commercial Cible Cancer

AC Trastuzumab Herceptin® HER2 Sein/estomac

Cetuximab Erbitux® EGFR CCR/ORL/CBNPC

Bévacizumab Avastin® VEGF CCR/ CBNPC/ SEIN/

REIN / OVAIRE

Rituximab Mabthera® CD20 Lymphomes / LLC

Panitumumab Vectibix® EGFR CCR

TKI Erlotinib Tarceva® EGFR CBNPC/Pancréas

Gefitinib Iressa® EGFR CBNPC

Lapatinib Tyverb® EGFR Sein

Sorafenib Nexavar® … CHC / Rein

Sunitinib Sutent® … Rein

Imatinib Glivec® … LMC

Temsirolimus Torisel® … Rein

Evérolimus Afinitor® … Rein

QUELQUES EXEMPLES…

DCI/ nom

commercial

Cible /

Indications

Particularités Toxicités

Cetuximab

ERBITUX®

Inhibition liaison

ligand/EGFR

CCR méta – ORL en

assoc à Rxth

Mutation Kras

facteur prédictif de

non réponse

Réaction allergique

Rash, acnée

Diarrhées

Asthénie

Trastuzumab

HERCEPTIN®

Anti HER2

Sein (adjuvant et

métastatique)

Estomac méta

Surexpression chez

20% des tumeurs

Cardiaque (CI avec

anthracyclines)

Réaction allergique

Bévacizumab

AVASTIN®

Anti VEGF

En association à la

CT

Sein ,CCR, poumon,

rein en situation

méta

HTA

Réaction allergique

Hémorragie et

thrombose artérielle

Perforation

intestinale

Retard cicatrisation

QUELQUES EXEMPLES…

DCI/ nom

commercial

Cible /

Indications

Particularités Toxicités

Sunitinib

SUTENT®

Anti VEGF, TKI,

antiangiogénèse

Rein avancé,

GIST

Produit per os

Disponible en ville

IM

Asthénie

HTA

Hémorragies

Sd main pied

Sorafénib

NEXAVAR®

Blocage nbeuses

TK

CHC, rein méta

Produit per os

Disponible en ville

IM

Asthénie

HTA

Sd main pied

Diarrhées

Evérolimus

AFINITOR®

Inhibe protéine

MTOR

Produit per os

Disponible en ville

IM

Diarrhées

Tox cutanée

Toux, dyspnée

Infections

EN RÉSUMÉ

Virage monumental +++

Concepts

Pronostic

Axe traitement – biologie K +++

Avenir proche

On ne traite plus des entités cliniques

On traite des entités cellulaires…

Traitement « à la carte »

(ANTI)-

HORMONOTHÉRAPIE

CANCER DU SEIN

CANCER DE LA PROSTATE

CANCER DU SEIN

CANCER DU SEIN

Rôle majeur dans la prise en charge

R+ = facteur thérapeutique = pronostic

Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes

prolifération et différentiation cellulaire

Efficacité liée

présence de récepteurs hormonaux

post-ménopause (bon pronostic)

Castration en pré-ménopause

CANCER DU SEIN

Quatre classes thérapeutiques

Anti-estrogènes

Progestatifs

Inhibiteurs de l’aromatase

Analogues LH-RH

Positionnement thérapeutique

Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio)

Métastatique

Alternative CT

Métastases osseuses, cutanées, cérébrales ++

ANTI-ESTROGÈNES

Per os: Tamoxifène NOLVADEX® (chef de file),

Toriméfène FARESTON®

Injectable IM: Fulvestrant FASLODEX®

Inhibition de la synthèse E

Fixation estradiol-R

Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant = 5 ans

Formes métastatiques

Toxicités: leucorrhées, saignements, bouffées de

chaleur, risque thrombose, risque K endomètre

PROGESTATIFS

MedroxyP PRODASONE® FARLUTAL®

Megestrol MEGACE®

P à fortes posologies = blocage axe hypophyso-

ovarien (=contraception !) = baisse des taux E

Effets indésirables (> anti-E : les plus mal tolérés – mais pas K

endomètre)

Aménorrhée

Hémorragies

Thrombophlébite

Prise de poids

HTA

Hyperglycémie

ANTI-AROMATASES

Aromatase = enzyme transformation androgènes en

estrogènes

Principale voie / femme ménopausée

Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide

Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE®)

Nouvelles générations +++

Letrozole FEMARA®, Anastrozole ARIMIDEX®

Exemestane AROMASINE®

ANTI-AROMATASES

Indications = élargissement ++

Phase métastatique

Adjuvant

À la place tamoxifène

Après tamoxifène : switch lors ménopause (exemestane)

Une prise orale / jour

Toxicités:

Arthralgies – myalgies +++

Bouffées de chaleur

Sécheresse vaginale

Saignements

Biologique (hépatique, cholestérol)

ANALOGUES LH-RH

Suppression axe hypophyso-gonadique

Effondrement taux E

Castration chimique

Femme pré-ménopausée uniquement

Indications

Phase métastatique +++

Adjuvant

Formes = longue durée action

Goséréline ZOLADEX® 3,6mg (implant SC/mois)

Leuproréline ENANTONE® 3,75mg (IM en LP/mois)

Cancer du sein

Pré-

Ménopause

Post-

Ménopause

Anti-E L1 L2

Progestatifs L2 L2

I Aromatase - L1

Analogues LH-RH L1 -

CANCER DE LA PROSTATE

CANCER DE LA PROSTATE

Diminuer production et effets / androgènes

Hormonothérapie

base prise en charge / phases métastatiques

Trois classes médicamenteuses

Analogues LH-RH

Anti-androgènes

Estrogènes

Corticoïdes

CASTRATION

Chirurgicale ++ sf si refusée

Chimique = analogues LH-RH

Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux

estrogènes et testostérone

Formes LP

Triptoréline DECAPEPTYL® 11,25mg (injLP/3 mois),

Goséréline ZOLADEX® 10,8mg (implant SC/3 mois),

Leuproréline ENANTONE® 11,25mg (injLP/3 mois) et 30mg

(injLP/6 mois), Buséréline SUPREFACT® (nasal)

Effets indésirables

Bouffées de chaleur

Troubles libido, impuissance

Traitement historique

2 prix Nobel en 1966

et 77

MÉCANISME D’ACTION Hypothalamus

Ante-

Hypophyse surrénale

Testicule

Cancer Prostate

LHRH

FSH LH

testostérone

stéroïdes

RA

CRH

ACTH

Analogues LHRH

Castration chirurgicale

Anti-androgenes

corticoïdes

ketoconazole

Distilbene

ANTI-ANDROGÈNES

Interaction avec différents R aux A

Médicaments (stéroïdiens ou non) cyprotérone ANDROCUR® po

flutamide EULEXINE® po

nilutamide ANADRON® po

bicalutamide CASODEX® po

Phase métastatique Associés à une castration

Effets indésirables Troubles digestifs

Gynécomasties

Bouffées de chaleur…

ESTROGÈNES

Estramustine ESTRACYT®

Hormono- et CT

Diéthylstilbestrol DISTILBENE®

Reste utilisé…

Risque cardiovasculaire HTA/Thromboembol +++

CONCLUSION

Prise en charge du cancer = stratégie

multitraitement et multidisciplinaire

Rôle IDE en cancérologie +++

Prévention des évènements indésirables

Chimiovigilance