Vascularites et cancers - … · Absence de valeur pronostique 3 décès liés à la vascularite: 2...

Vascularites et cancersOlivier Fain

service de médecine interne Hôpital Saint Antoine

Université Paris 675012

olivier.fain@aphp.fr

Vascularites dans un contexte néoplasique

Infections: virales, bactériennes, fungiquesMédicaments:antibiotiques: pénicilline, sulfamides, quinolones,….

chimiothérapie : bléomycine, methotrexate, gemcitabine,.

cytokines: IFN, IL2, GCSF, GMCSFAc monoclonaux: rituximab, alemtuzumab

Cryoglobulinémie

Néoplasies secondaires aux traitements immunosuppresseurs des vascularites

nécrosantes

après cyclophosphamide dose dépendante

Wegener leucémie aiguë angiosarcome hépatique

risque cancer x 2 (Knignt 2002 1065 Wegener suivi 26 ans)

vessie x 5 à 33 lymphome x 5 à 11carcinome épidermoïde cutané

Fréquence des néoplasies au cours des vascularites

Mc Combs V Leucocytoclasiques 72 7 %Handel V nécrosantes 31 6,5 %Godeau PAN 95 3 %Sanchez V nécrosantes 101 8 %Bonnefoy V leucocytoclasiques 53 7,5 %Pillebout Purpura Rhumatoïde 250 6,8 % Tatsis GPA 477 4,8 %

Fréquence des vascularites au cours des néoplasies

Greer Medicine 1988Floride période 22 ans

41vascularites 75 000 hémopathies 1/1800

11vascularites 889 000 tumeurs solides 1/80800

Hutson TE, Hoffman GS Temporal concurrence of vasculitis and cancer: a report of 12 cases.

Arthritis Care Res 2000;13:417–23.

Période 18,5 ans Cleveland15 millions patients2800 vascularites69 000 cancers

69 vascularites et cancer 2,5% vascularites0,1% cancers

12 diagnostics vascularites et cancer dans les 12 mois

Bachmeyer C, Wetterwald E, Aractingi S. Cutaneous vasculitis in the course of hematologic

malignancies. Dermatology 2005;210:8–14.

Vascularites au cours des hémopathies (n:23)Infection, médicament ou cryoglobuline

39%

Pankhust Rheumatology 2004; 43:1532-5200 WG ou MPA/129 Pur Rh/ 333 LES/

population générale Midlands

Vascularites de petits vaisseaux (MPA, WG, Purpura Rhumatoïde)

RR Cancer: 7.5/ population générale appariée âge.

vascularites à ANCA: 6.02

purpura rhumatoïde: 5.25

Prévalence des ANCA dans hémopathies malignes (n:200)

M Hamidou Rheumatol 2000.39:417-420

ANCA 3 % Population générale: 1,8 %

140 hémopathies lymphoïdes 2 % 60 sd myelodysplasiques 5 %

p ANCA : 4 c ANCA : 1Savige (1994) 1 p ANCA/25 4%

Leucémies à tricholeucocytes

2% des leucémies 40aine observations

Gabriel 129 LTL 2 PAN 1,5 %

Farcet 50 LTL 9 V leucocytoclasiques 18 %

Westbrook 37 LTL 7 V leucocytoclasiques 19 %

Vascularites et leucémies à tricholeucocytes

Vascularites leucocytoclasiques 51 %

Périartérites noueuses 41 %

Vascularites et leucémies à tricholeucocytes

Manifestations cutanées 65 % Fièvre 43 % Atteinte articulaire 43 % Atteinte rénale 8,5 % Neuropathie périphérique 7 % Anévrysmes 28 % Artérite temporale 14 %

Délai de survenue de la vascularite

> 90 % : après le diagnostic de LTL> 50 % : délai de 12 moisAprès splénectomie: 60 %

Rôle des infections à mycobactéries (Farcet)guérison sous antibiotiques

Evolution vascularite

CorticosensibilitéAutonomie / leucémieAbsence de valeur pronostique3 décès liés à la vascularite:

2 infarctus intestinaux1 rupture d’anévrysme abdominal

VASCULARITE

NeutropénieMonocytes/macrophages peu fonctionnelsInfiltration système réticulo-endothélial

par tricholeucocytesSplénectomie

Agent infectieux?

Tricholeucocyte

Dépôt de complexes immuns

Production Igcomplexes immuns

Mauvaise épuration complexes immuns

Auto-Ac anti tricholeucocytesRéaction croisée avec cellules endothéliales

Toxicité endothéliale des tricholeucocytes

Vascularites et syndromes myelodysplasiques

Vascularites et Syndromes myélodysplasiques

Vascularites leucocytoclasiques > 60 %Périartérites noueuses Micropolyangéites GPA

AREB >70%LMMC et PAN

(M Hamidou Sem Arthritis Rheum 2001)

Vascularites et Syndromes myélodysplasiques

Vascularite (diagnostic ou poussée) lors transformation leucémie aiguë

PAN et LMMC: hématomes périrénaux spontanés bilatéraux (Aslangul-Castier 2000)

Présence de blastes autour deslésions de vascularite

Vascularites associées aux SMD n=21

Age médian 66+/-11,8 ans

Homme 80.9%

AREB 11 AR 3

LMMC 7

Vascularites associées aux SMD

Périartérite noueuse 9Vascularite leucocytoclasique 9

dont 2 Sweet et 1 nécrose digitale

GPA (Wegener) 1 Micropolyangeite 1 Vascularite cutanée

granulomateuse 1

Vascularites associées aux SMD

Délai vascularite/SMD8 mois avant SMD (n:1) Simultanée (n:12) ou après SMD

(n:8)Délai moyen 7.2 mois (0-50)

Facteurs déclenchants Transformation en leucémie aiguë

(n:7)

Vascularites des SMD

Manifestations fonction type vasculariteComparativement vascularites des autres néoplasies:

Atteinte articulaire et rénale Corticodépendance plus fréquentePronostic plus sévère

AREB et LMMCRisque infectieux majoré par immunosuppresseurs

128 manifestations systémiques au cours des SMD

Vascularites PolychondritesPathologies neutrophiliques

Maladie de Behçet

(Kimura S Leuk Lymphoma 2001;42:115-121)

Littérature :12 SMD associés à un Behçet : trisomie 8 présente dans tous les cas5/12 multiples ulcérations intestinalesPas d’atteinte neurologique ou ophtalmologique

Maladie de Behçet

(Kimura S Leuk Lymphoma 2001;42:115-121)

46 SMD sur 10 ans8 trisomies 83/8 ulcérations intestinales et thromboses2/8 thromboses isolées38 SMD sans trisomie 8 asymptomatiquesGCSF aggravation des symptômes digestifs

(2/3 ulcérations intestinales)

Risque SMD et Behçet – augmenté trisomie 8 constitutionnelle

(syndrome malformatif). GCSF aggrave symptômes digestifs – ulcérations intestinales Thalidomide (100mg/j) efficace sur aphtose et

ralentissement SMD?Allogreffe de moelle AREB et Behçet – guérison des 2 affections

Lymphomes et vascularites

Razis 2 PAN 1103 Hodgkin Hench 2 PAN 1000 lymphomes

Mc Coombs 72 V leucocytoclasiques 1 lymphomeMackel 39 V leucocytoclasiques 1 HodgkinMor 363 V leucocytoclasiques 5 lymphomes

Lymphomes et vascularites

LNH > HodgkinCryoglobulinémie 20%Vascularite leucocytoclasique 60% PAN 12%Lymphadénopathie angio-immunoblastique:

vascularite cutanée, infiltrat pulmonaire, hypocomplémentémie

Efficacité corticoïdes et (ou) chimiothérapie

Angéite du système nerveux central et maladie de Hodgkin

19 angéites du SNC: 1 Hodgkin1000 Hodgkin: 0 angéite SNC ( 2 PAN)Atteinte multifocale:

sd déficitaire, confusion, comitialitéAtteinte médullaireDiagnostic: IRM, artériographie, biopsieÉvolution favorable sous traitement spécifiqueRôle virus varicelle-zona

Gammapathies monoclonales

CryoglobulinémieVascularites leucocytoclasiques:

Erythema elevatum diutinumAssociation pyoderma gangrenosum

Immunoglobuline A 75%

Sd de Schnitzler: vascularite urticarienne, fièvre, hyperostose, IgM,

Autres hémopathies

Syndromes myéloprolifératifs : LMC (Greer Medicine 1988)

Rôle anomalies rhéologiques de l’hyperleucocytosePolyarthrite asymétrique , liquide articulaire mécanique à prédominance cellules mononuclées

Leucémies aiguës myéloïdes , lymphoblastiquesLeucémies lymphoïdes chroniques

Tumeurs solides et vascularites

Association moins fréquente / hémopathies

PAN: 35 %Vascularite leucocytoclasique: 25 %Purpura rhumatoïde: 20 %Wegener

Tumeurs solides et vascularites

Cancers broncho-pulmonairesCancers uro-génitauxCancers digestifs

Apparition simultanée: 50%Guérison vascularite après éxérèse tumeur

Wegener et cancer du reinTatsis Arthritis Rheum 1999;42:751-6

Wegener PR

(477) (479)Cancer 23 18 NSCancer rein 7 1 OR: 8,7Apparition simultanéeCancer 14 1 OR: 18Cancer rein 5/7 0/1

Wegener et cancer du reinTatsis Arthritis Rheum 1999;42:751-6

ANCA antiPR3 73,6%

Pas de détection PR3 dans cellules tumorales ( 8 cancers +Wegener)

Poussée de Wegener sans rechute tumoraleCancer: facteur déclenchant

rôle des cytokines?

Purpura rhumatoïde et cancerPertuiset Semin Arthritis Rheum 2000;29:360-7

Tumeurs solides: 63%Hémopathies: 37%

Purpura rhumatoïde et cancer / purpura rhumatoïde

Sujets plus âgésHomme (sex ratio 8,5)Manifestations articulaires 95%Évolution paranéoplasique rare

IgA, vascularite et cancerMyelome à IgA et vascularite ( IgA-ANCA)Cancer et purpura rhumatoïde

Cancer et néphropathies à IgA Magyarlaki( Nephron 1999;82:127-130)

60 cancers rein opérés: 11 néphropathies à IgA même isotype tumeur et glomérule,régression protéinurie , hématurie après éxérèse :

6/11

IgA, vascularite et cancer

Rôle pathogène d’une anomalie de la O glycosylation des IgA1

purpura rhumatoïde avec atteinte rénale ,isolé ou associé à un myélome à IgA

Microvascularites nerveuseset musculaires

Atteinte inflammatoire artérioles Ø < 70☯Infiltrat mononucléé , sans leucocytoclasie ni nécrose fibrinoïde , nerf et tissu épi et péri-mysium

Microvascularites nerveuseset musculaires

Neuropathies périphériques 90% multinévrite,polynévrite

Vascularite cutanée rareAssociation 10 à 28 % néoplasie

(tumeur solide 58%)Évolution variable

Ischémie digitale et cancer

5 cancers / 700 ischémies digitales (Taylor Ann Surg 1987)

Origine multifactorielle: vascularite, hypercoagulabilité, hyperviscosité, sécrétion substances vaso-actives par tumeur, bléomycine,…

Cancer pancréas

Ischémie digitale et cancer

> 75% tumeurs solides: cancers digestifs et gynécologiques

Guérison de l’ischémie > 50% après traitement néoplasie

Vascularites associées à un cancerRegistre

Juin 1992 - Juin 2002Société Nationale Française de Médecine Interne

(SNFMI)Groupe Français d’ Étude des Vascularites (GEFV)

60 observations PAN MPA ou WG: 29

Protocoles GFEV même période: 557

5,2% des vascularites

Résultats

60 observations 20 Services Sex ratio H/F: 2,5

Age: 64,9 ans +/- 14 ( 22,3-89,4)

Durée moyenne de suivi: 45,2 mois +/- 41,1

Vascularites

Vascularite leucocytoclasique 27 Périartérite noueuse 22 GPA 4Micropolyangéite 3 Purpura rhumatoïde 3Vascularite cutanée granulomateuse 1Microvascularite nerveuse 1

Hémopathies: n: 40 66,7%

Syndrome myélodysplasique 21AREB 11Anémie réfractaire 3LMMC 7

Hémopathies lymphoïdes 14LNH 5 LLC 4Maladie de Hodgkin 4 Leucémie à tricholeucocytes 1

Myélome 4

Tumeurs solides : 25 41,7%

Cancers uro -génitaux : 10Rein : 3 Vessie: 1 Urothélial: 1 Ovaire: 2 Utérus: 1 Sein: 2

Cancers digestifs : 7Colon : 2 Estomac : 2 Grêle : 2Carcinome hépatocellulaire : 1

Cancers broncho -pulmonaires : 5Autres 3

ORL : 1 Mésothéliome : 1 Adénocarcinome d’origine indéterminée: 1

Caractéristiques des vascularites en fonction du type de néoplasie

Tumeur solide

HémopathieLymphoïde

SMD p

Vascularite nécrosante

47,6 % 47,1 % 52,4% NS

Sexe M 66,7 % 64,7 % 81 % NS

Peau 76,3 % 76,5 % 81 % NS

Articulations 57,1 % 17,6 % 61,9 % 0,01

Nerf périphérique 47,6 % 35,3 % 14,3 % 0,05

Caractéristiques des vascularites en fonction du type de néoplasie

Tumeur solide

Hémopathielymphoïde

SMD p

Rein 19 % 5,9 % 42,9 % 0.02

Poumon 4,8 % 5,9 % 19 % NS

Digestif 14,3 % 0 23,8 % NS

Sd inflammatoire 76,2 % 52,9 % 81 % NS

Gammapathiemonoclonale

9,5 % 42,9 % 10 % 0,02

Caractéristiques des vascularites en fonction du type de néoplasie

Tumeur solide

Hémopathielymphoïde

SMD p

ANCA 25 % 18,2 % 20 % NS

Corticodépendance

27,8 % 25 % 63,2% 0,04

Guérison vascularite

66,7 % 87,5 % 47,6 % 0,04

Rémission complète cancer

42,9 % 35,3 % 4,8 % 0,01

Décès 47,6 % 47,1 % 76,2 % NS

Association PAN et SMD

Wegener purpura rhumatoïde et Tumeurs solides?

n PAN22

V Leuco27

WG4

MPA3

PHS3

SMD 21 940.9%

933.3%

125%

133.3%

0

Hémopathies

lymphoïdes

19 627.3%

933.3%

125%

133.3%

0

Tumeurs solides

24 731.8%

829.6%

250%

133.3%

3100%

PAN périartérite noueuse, WG granulomatose Wegener, MPA micropolyangeïte, PHS purpura Henoch-Schoenlein

Vascularites des cancers

Homme âgéRares syndromes paranéoplasiques vraisCancer: facteur déclenchant

-Mécanismes ? : antigène tumoral Parenté antigénique cellules endothéliales Cytokines

Vascularites leucocytoclasiques et PANHémopathies: SMD, leucémies tricholeucocytes,

lymphomes > tumeurs solides

Caractéristiques vascularite fonction :type Vascularite nature Néoplasie

Vascularites des syndromes myélodysplasiques:Atteinte articulaire et rénale plus fréquentepronostic défavorable:

corticodépendance plus fréquenteguérison plus rare

Vascularites des tumeurs solides:Atteinte neurologique plus fréquente

Rechercher un cancer ou une hémopathie devant :

-Vascularite d’évolution chronique ou à rechute-Purpura rhumatoïde homme âgé

Rechercher progression tumorale ou transformation cytologique (LA, LNH haut grade) devant vascularite chez patient suivi pour affection maligne

Association SMD maladies systémiques et autoimmunes– Vascularites– Polychondrites– Behcet– Pathologies neutrophiliques