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VIEILLISSEMENT CARDIAQUE
MATHIAS MERICSKAY, CHARGÉ DE RECHERCHE INSERM
UNITE ADAPTATION BIOLOGIQUE ET VIEILLISSEMENT
UPMC UNIVERSITE PARIS 6 - CNRS UMR 8256 - INSERM U1164
7 QUAI SAINT BERNARD 75005 PARIS
mathias.mericskay@upmc.fr
VIEILLISSEMENT PATRIMOINE ENVIRONNEMENT GÉNÉTIQUE STYLE DE VIE
ERREURS/DÉGRADATIONS
CAPACITÉS D’ADAPTATION RÉDUITES
PATHOLOGIES
MORT
VIEILLISSEMENT ERREURS/DÉGRADATIONS
• La théorie des radicaux libres (stress oxydant) (Harman 1956) : atteinte des macromolécules (protéines, ADN, ARN)
• La sénescence réplicative (limite de Hayflick, 1961): la perte des télomères au cours de la division mitotique. Relevant pour le cœur?
• La théorie mitochondriale découle de la 1ère, postule que la dysfonction mitochondriale est primaire: principales sources d’espèces réactives de l’oxygène, et principales victimes
• La théorie de l’inflammation à bas bruit associée au vieillissement (découle des 2 théories principales)
Lakatta E G , and Levy D Circulation. 2003;107:346-354
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
VIEILLISSEMENT ET PATHOLOGIES CARDIAQUES
left ventricular hypertrophy
Atrial Fibrillation
VIEILLISSEMENT CARDIAQUE PATHOLOGIQUE: LA QUADRATURE DU CERCLE
VIEILLISSEMENT INTRINSÈQUE
COMORBIDITÉS (HTA, mal. coronariennes)
INSUFFISANCE CARDIAQUE
FIBRILLATION ATRIALE
MORT (AVC, ACR, FV)
Atrésie/Hypertrophie, Fibrose Désensibilisation adrénergique
Dysfonction mitochondriale Troubles de la conduction/rythme
Figure 2. A, Left ventricular posterior wall thickness, measured by M-mode echocardiography, increases with age in healthy men and women in the BLSA. Reprinted from reference 33.
Lakatta E G , and Levy D Circulation. 2003;107:346-354
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
ÉTUDES LONGITUDINALE DE BALTIMORE SUR LE VIEILLISSEMENT
105 individus, 25-84 ans, physiquement actifs, pas d’hypertension ou de maladie cardiovasculaire - Epaisseur de la paroi ventriculaire gauche ì - Fonction diastolique:
- pic de vélocité de l'onde E î (-50% à 80 ans) - pic de vélocité de l'onde A ì : donc E/A î - Le volume télédiastolique n’est pas affecté au repos mais augmente à
l’exercice - Fonction systolique:
- VG FE au repos préservée (moyenne 65%, très peu de cas <50%), mais n’augmente pas à l’effort
- Une incapacité à ì le volume télésystolique à l’effort - Mais préservation du volume d’éjection systolique parce que VTD ì
- Rythme et débit: - Réduction de 30% du rythme et du débit cardiaque maximal à l’effort
entre 20 et 85 ans
VIEILLISSEMENT CARDIAQUE Des altérations dans la structure - Au niveau cellulaire - Au niveau matriciel
Des altérations fonctionelles - Système β-adrénergique - Système excitation-contraction
Quelles sont les altérations moléculaires? - Fonction mitochondriale, autophagie et télomères ? - Régulation des gènes et épigénétique : les voies de signalisation
transcriptionelles, les microARN ? - GDF11: une nouvelle cytokine de la jeunesse du coeur?
PAS D’HYPERTROPHIE CARDIAQUE DANS LE SUJET ÂGÉ EN ABSENCE DE PATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE !
106 patients :
53 women, 53 men
Age: 16 to 95 year old
Inclusion criteria:
Traumatic death
No history of cardiovascular disorders or other systemic disease
Optimal weight for gender, height and age
Gender Differences and Aging: Effects on the Human Heart. OLIVETTI et al.. JACC 1995
Masse du myocarde débarrassé de la
graisse épicardique !
qui peut atteindre 50% de la masse cardiaque
Analyse anatomo-pathologique post-mortem
UNE ATRÉSIE CELLULAIRE CHEZ L’HOMME
Cardiomyocytes mononucléés Cardiomyocytes binucléés
Nombre total de myocytes 20 ans 70 ans Femmes : pas de tendance au déclin avec l’âge, 5-6 milliards ≈ Hommes: perte de 65 millions de myocytes/ans : 8-9 milliards 5-6 milliards
Isolement d’un sous-groupe de sujets sains dans la cohorte de Framingham
- Pas de maladies cardiopulmonaires
- Pas de traitements diurétiques et antihypertenseurs
- Ecart par rapport à la masse corporelle recommandée <20%
SOIT 12% (hommes) à 15% (femmes) de la population étudiée
COMPARAISON DE FRAMINGHAM
Analyse en échocardiographie M-Mode
ATRÉSIE COMPENSÉE PAR UNE HYPERTROPHIE CELLULAIRE
Volume des myocytes Diamètre des myocytes
Nombre total de myocytes et atrésie Femmes : pas de tendance au déclin avec l’âge, 5 milliards au départ Hommes: perte de 64 millions de myocytes/ans sur ≈9 milliards au départ
MODÈLE DE REMODELAGE CARDIAQUE PAR ALTÉRATION DE L’HOMÉOSTASIE CELLULAIRE CHEZ LA SOURIS
20 µm 20 µm 20 µm
Longueur
Gary-Bobo et al. Eur. J. Heart Failure, 2008
VG
VD
Surface transversale
Facteur de transcription régulateurs des gènes
cardiaques
ADN
SRF
La présence ou l’absence de SRF détermine la croissance hypertrophique des cardiomyocytes
Elimination de SRF dans 50% des cardiomyocytes Dans le cœurs de souris transgénique
LE CŒUR : UN ORGANE « POST-MITOTIQUE »? La diminution du nombre des cardiomyocytes chez l’homme est-elle le résultat - d’une perte nette à partir d’un stock de départ définit à la
fin de la croissance? ou
- d’une altération dans la balance entre mort et renouvellement cellulaire ?
Bergmann et al. Science 2009;324:98-102 Groupe de Frisen, Karolinska Institute
LA PREUVE PAR LE 14C DU RENOUVELLEMENT DES CARDIOMYOCYTES AU COURS DE LA VIE
Cell age and turnover rate with organ aging.
Kajstura J et al. Circulation. 2012;126:1869-1881
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Cell age and turnover rate with chronic heart failure (CHF).
L’ÂGE MOYEN DES CARDIOMYOCYTES CHEZ L’ADULTE EST INFÉRIEUR À 10 ANS
19 donors 17 explanted hearts
HOMÉOSTASIE CELLULAIRE DES MYOCYTES CARDIAQUES AU COURS DU VIEILLISSEMENT • Le cœur n’est pas un organe « post-mitotique » : le pool de myocytes
serait remplacé au moins 8 fois au cours d’une vie
• La mort cellulaire est estimée à 2,2% / an (0,006 % / jour)
• Limite de l’étude de 2012: petit échantillons ne permettant pas d’établir si il existe une différence entre hommes et femmes en terme de renouvellement et de mort cellulaire
• Etude de 1995 : Perte de 30% de cardiomyocytes (65 M/ans) entre 20 et 90 ans chez l’homme mais pas chez la femme
Hypothèse: le cœur du sujet mâle est soumis à un stress hémodynamique plus important : pression artérielle et surface corporelle plus élevée que chez la femme
CAUSES ET CONSÉQUENCES DE LA MORT CELLULAIRE
• Senescence et dysfonction mitochondriale liée au vieillissement
• Fibrose, risque d’insuffisance diastolique et FA
• Hypertrophie cellulaire des cardiomyocytes survivants et dysfonction calcique et contractile
CAUSES ET CONSÉQUENCES DE LA MORT CELLULAIRE
• Senescence et dysfonction mitochondriale liée au vieillissement
• Fibrose, risque d’insuffisance diastolique et FA
• Hypertrophie cellulaire des cardiomyocytes survivants et dysfonction calcique et contractile
Telomeric shortening in senescent myocytes.
Chimenti C et al. Circulation Research. 2003;93:604-613
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Marquage des télomères à l’aide d’une sonde fluorescente
SÉNESCENCE ET DYSFONCTION MITOCHONDRIALE
Raccourcissement des télomères ou lésions de l’ADN
Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria Sahin & DePinho. Vol. 13, 397-404 (June 2012)
PGC1: PPAR co-activators 1 PPAR: Peroxysome Proliferator activated Receptor
LA DYSFONCTION MITOCHONDRIALE
- Diminution du transfert d’electron avec le vieillissement î sélective de l’activité enzymatique des Complexes I and IV
- Potentiel de membrane î ì perméabilité de la membrane interne aux ions H+
- Défaut de régulation de la respiration
- Respiration de repos (état 4) ì - Respiration active (état 3) î
- Taille des mitochondrie ì mais masse totale î
- Oxydation des protéines et de l’ADN mitochondrial ì
Métabolisme mitochondrial du O2− et NO
Navarro A , and Boveris A Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C670-C686 ©2007 by American Physiological Society
Protéines: nitration, carbonylation, glycation DNA and RNA: oxydation des guanosines Lipides: peroxydation
VIEILLISSEMENT MITOCHONDRIAL ET STRESS OXYDANT
Condition physiologique Vieillissement
UQH· + O2 => UQ + H+ + O2−
DYSFONCTION MITOCHONDRIALE ET AUTOPHAGIE
Terman & Brunk. Antioxid Redox Signal. Feb 15, 2010; 12(4): 503–535.
Accumulation de lipofuscine dans les lysosomes et altération de l’autophagie
CAUSES ET CONSÉQUENCES DE LA MORT CELLULAIRE
• Senescence et dysfonction mitochondriale liée au vieillissement
• Fibrose, risque d’insuffisance diastolique et FA
• Hypertrophie cellulaire des cardiomyocytes survivants et dysfonction calcique et contractile
RELATION ENTRE STRESS OXYDANT ET FIBROSE CARDIAQUE
STRESS OXYDANT ANG II TGFβ
MMP COLL 3/1
Dépôt Dégradation
MCP1 VCAM1
Inflammation
Macrophages Endothélium Fibroblastes
Cardiomyocytes Nécrose Apoptose
AT1 TGFβR
NOX
NO
Stress pariétal
FIBROSE
ANG II: Angiotensin 2 AT1: Angiotensin Recceptor 1 COLL: Collagen 3/1 ratio NOX: NADPH oxydase MCP1:Monocyte chemoattractant protein-1 MMP: Matrix Metallo-Proteinase NFκB: Nuclear Factor kappa B TGFβ: Transforming Growth Factor 1 VCAM1: vascular cell adhesion molecule
NFκB
à Dysfonction diastolique à Perturbation de la conduction
LES PRO ET CONTRA DE LA THÉORIE OXYDATIVE DU VIEILLISSEMENT • Les supplémentations en antioxydants non ciblés (béta-carotène,
vitamines A, C, E, sélenium) augmenteraient la mortalité. Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention - Systematic Review and Meta-analysis. Bjelakovic G et al. JAMA. 2007;297:842-857
Nouveaux traitements • Les antioxydant ciblés vers la mitochondrie:
• Couplage avec le triphenylphosphonium (TPP+): ex: MitoQ, MitoVitamin E • Tétrapeptides SS: diméthyl-tyrosine antiradiacalaire • à100 à 1000 X d’enrichissement dans la mitochondrie / cytosol
• Les activateurs de Sirtuines: polyphénols (resveratrol), nouveaux activateurs synthétiques
• Les activateurs d’AMPK: metformine • Les inhibiteurs d’adénylate cyclase 5 en aval de la signalisation béta-
adrénergique • La restriction calorique • l’exercice ?
CAUSES ET CONSÉQUENCES DE LA MORT CELLULAIRE
• Senescence et dysfonction mitochondriale liée au vieillissement
• Fibrose, risque d’insuffisance diastolique et FA
• Hypertrophie cellulaire des cardiomyocytes survivants et dysfonction calcique et contractile
GPCR
ACTIVATION OF TRANSCRIPTION FACTORS IN CARDIAC HYPERTROPHY
Growth Factors
Gγ Gβ
Gα
RTK
calcineurin CaMK
MAPK
catecholamins, ET1, AngII
PKC
?
Nucleus
Ca++ PKA
GATA4 P" MEF2 NFATc
HDACII MEF2 HDACII
P"
NFATc P"
P"
Biomechanical stress
Integrins Melusin
RhoA
Actin polymerization
Sarcomere « stretch sensors »
MRTFA
MRTFA
Ion channels
FHL1
FHL1
SRF SRF SRF SRF
Effect of age on cardiac excitation–contraction coupling Fares and Howlett. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2010) 37, 1–7
EFFET DE L’ÂGE SUR L’EXPRESSION DES PROTÉINES DU SYSTÈME EXCITATION-CONTRACTION
[Ca2
+]i (
nmol
/L)
% C
ell s
hort
enin
g
Effect of age on cardiac excitation–contraction coupling Fares and Howlett. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2010) 37, 1–7
Altérations du système d’excitation-contraction dans les cardiomyocytes ventriculaires isolés de rats âgés
Young (5 month)
Aged (34 month)
young
aged
La contraction et les transients calciques sont allongés Désensibilisation β-adrénergique
Effect of age on cardiac excitation–contraction coupling Fares and Howlett. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2010) 37, 1–7
EFFET DE L’ÂGE SUR L’EXPRESSION DES PROTÉINES DU SYSTÈME EXCITATION-CONTRACTION
NCX1
TRITSCH et al, MERICSKAY M. Cardiovasc Res 2013;98:372-380 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author
2013. For permissions please email: journals.permissions@oup.com.
MODEL OF NCX1 REGULATION BY THE SRF/MIR-1 AXIS.
CONCLUSION Au niveau cellulaire Hommes: atrésie des cardiomyocytes et hypertrophie des survivants. Hommes-Femmes: Sénescence et altération des télomères
ê Dysfonction mitochondriale et stress oxydant, autophagie altérée
ê Plus de mort cellulaire, déficit énergétique, Fibrose, Inflammation Modification de l’expression des gènes et des microARNs Altérations du système excitation-contraction Au niveau systémique: Activation neuro-hormonale mais désensibilisation β-adrénergique Augmentation des cytokines proinflammatoires Au niveau fonctionnel Diminution de la réserve systolique Fonction diastolique altérée Risque de fibrillation atriale
LA THÉRAPIE DRACULA
Growth Differentiation Factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy (Loffredo et al. Cell 2013)
Old heterochronic parabiotics
Young Old-isochronic
Harvard Stem Cell Institute
Identfication de GDF11
THE END…
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