Developpement chimique pharmaceutique part 3

1

Changement d’échelle / Adaptation des voies de synthèse

Christian Diolez

Rennes, 2015 part 3

Principes et Applications aux projets RetD dans l’industrie pharmaceutique

2

1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D Pharmaceutiques

Missions et objectifs 2) Hygiène et sécurité 3) « Synthesis Route Design »

3.1 4 niveaux de développement 3.2 Propriété intellectuelle 3.3 5 parties d’une synthèse

3.3.1 Produit de départ commerciaux 3.3.2 Drug Substance 3.3.3 « APISM » 3.3.4 Dernières étapes

Convergence Impact des rendements

3.3.5 Premières étapes 4) Cas Particulier de l’assymètrie

Synthèse assymètrique et chiralité Résolution et purification

5) Optimisation Simplification procédé Opérations proscrites en scale-up et impact scale-up Batch process In Process Control et PAT

Plan : Chapitre 3 « Route Design »

3

3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux

Expedient « synthèse recherche »

Practical « cGMP, Phase I »

Efficient «  Phase II/III »

Optimum « Commercial Process »

S’inspirer de l’existant Route design

Optimisation fin de synthèse

Synthèse sous cGMP: procédé figé et validé

Ensemble de la synthèse optimisée: coût

ICH Q7

ICH Q7

Q11

4

3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux

Expedient synthèse from « Research » Dessinée pour obtenir le maximum de

diversité donc pas forcément la plus intéressante pour le développement

Les chimistes de recherche ont en général explorés plusieurs voies, il conviendra donc de bien les questionner

Une analyse critique de la voie proposée sera effectuée (cf diapo suivante)

5

3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux

Principaux éléments qui obligeront à redessiner une voie de synthèse Hygiène/Sécurité

Intermédiaire allergisant… Brevets bloquants Intermédiaires non cristallisés, Schéma de synthèse non-rationnel

Trop d’étapes de protection-déprotection, chimie non développable…

Cost of goods synthèse trop longue, matières premières trop

chères…

Rappel: SELECT (diapo 13)

6

Exemple de synthèse rationnelle : ZD-3638

Chem. Rev. 2006, 3016

N

SO

N

OH

:

Antipsychotic de Zeneca

OHCNH

O

N

F

7Chem. Rev. 2006, 3016

N

SO

N

OH

OHCNH

O

ON

O N

N

OH

FN

F

N

S N

OH

:

1) BH3-pyr

2) HCl

3) LDA, THF

4) NaSEt5) tBuOOH; (-)-DETTi(OiPr)4

Schéma recherche (expedient)

Schéma apparait rationnel, nombre d’étapes.

Exemple de synthèse rationnelle : ZD-3638

8

3.1 Niveau de développement en fonction de la phase

Synthèse Expedient « Research »Practical « cGMP, Phase I »Efficient «  Phase II/III »Optimum « Commercial Process »

Le passage d’un niveau de développement à un autre se fait par un travail d’optimisation (chapitre 5) qui utilise au maximum de l’automatisme pour une meilleure productivité:

- Réacteurs en parallèle- Plan d’expérience

Pour limiter les aléas du scale-up et un investissement lourd de remise en cause de la voie de synthèse, la synthèse de recherche est retenue moyennant l’utilisation de réacteurs en verre jusqu’à 100 L. (permettant de couvrir jusqu’à la phase I), assoçiés à des rotavapors de 20L. (AstraZeneca)

9

3.1 Niveau de développement en fonction de la phase

Exemple de stratégie (AstraZeneca) quiconsiste à développer au strict minimumla synthèse afin de développer au plus vite.

On notera que la sécurité et les risques de dérive sont les seuls points pris encompte.

“No work was driven by cost”

Objectif: 1 kg pour clinique en 6 mois.

OPRD 2003 p 53-57

10

3.1 Niveau de développement en fonction de la phase

En parallèle de cette démarche orientée « supply », un autre groupe prendra en charge la refonte de la voie de synthèse si jugée indispensable.

La voie de synthèse doit être revue le plus tôt possible et figée le plus vite possible pour éviter de développer des stades qui ne seraient plus empruntés ultérieurement.

11

3.1 Niveau de développement en fonction de la phase

Exemple Ropinirole de GSKCO2H

NO2NO2

CN

NO2

NPr2

O

NO2

NPr2

NO2

NPr2

COCO2H

NH

NPr2

O

1) BH32) HCl3) KCN

4) H2SO45) SOCl26) NHPr2

7) BH3

8) KOEt / (EtOCO)29) H2O2/NaOH10) Pd/C

Synthèseexpedient from Research

Chem. Rev. 2006, 3017NH

NPr2

O

NH

OH

O

NH

OCOPh

O

ClO

OCOPh

NO21) PhCOCl/ZnCl22) Oxydation3) -CH2NO2 4) FeCl3/AcCl

5) Hydrolyse6) H2/Pd

7) TosCl8) HNPr2

SynthèseEfficient(8 stades au lieu de 10et matières premières plus économiques)

12

3.1 Niveau de développement en fonction de la phase

Exemple Ropinirole de GSK

L’investissement dans un développement poussé des étapes de la première synthèse aurait été perdu

Chem. Rev. 2006, 3017

Autre exemple: Synthèse du Candoxatril de Pfizer

13

3.2 Synthesis Route Design / IP

IP (propriété Intellectuelle) Idéalement: Route choisie doit être

libre d’exploitation

Même mieux, est-ce qu’une route brevetable peut-être envisagée?

Polymorphe Sels Intermédiaires clés

Ref 1 Chapitre 15

Activité stratégique: Le développement peut participer à la prolongation de la protection industrielle

14

3.2 Synthesis Route Design / IP

Exemple

Chem. Rev. 2006, 3014

N

Br

MeO

OMe

NH

ON

NH2NNH2

Remoxipride

Astra

L-(+)-tartaric acid

Voie de synthèse utilisée par larecherche médicinale

Résolution brevetée par un tiers

15

3.2 Synthesis Route Design / IP

En début de développement, et à usage interne à l’entreprise, des lots peuvent être fabriqués par une voie brevetée par un tiers

On vérifiera ensuite si une voie libre peut-être ouverte (voir est-ce que les brevets sont maintenus par paiement des droits) ou si on devra négocier l’utilisation d’un brevet.

16

3.2 Synthesis Route Design / IP

Exemple

Chem. Rev. 2006, 3014

N

Br

MeO

OMe

NH

ON

NH2NNH2

NH

COOH NNH2

O

Remoxipride

Astra

L-(+)-tartaric acid

Red-Al

Développement d’une voie de synthèse libre(Retour Chapitre Asym.)

17

3.2 Synthesis Route Design / IP

Chercher à passer par des intermédiaires nouveaux qui pourront être brevetés (dans l’exemple précédent, c’est le procédé de résolution qui est breveté et non l’intermédiaire = protection médiocre)

Déposer les brevets de procédés le plus tard possible et préférer la revendication d’intermédiaires nouveaux ou de caractéristiques nouvelles de la molécule à du brevet de procédé.

La rentabilité du développement pharmaceutique repose sur l’IP de la molécule (ce n’est pas la peine de développer un générique), mais aussi sur l’IP des datas cliniques (10 ans).

18

3.2 Synthesis Route Design / IP

Logigramme

Chem. Rev. 2006, 3013

RechercheBibliographie

Existence d’antérioritéRoute, procédé

ou intermédiairesoui non Développer la voie

choisieAntériorité = Brevet

Est-ce que les droits sont payés à jour

et sur quels pays

oui

Détermine libertéd’exploitation

et possibilités d’être généPar nouveau brevet

Design une nouvelle voie

Avis départementBrevet et possibilité

license

Analyse décision

1) Expiration prochaine 2) Encore en application

non

non

oui

1)

2)

Nouveau projeten développement

19

3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis

CommercialRaw material APISM API or DS

Number of steps : 8 in average*

cGMP part3 steps minimum

CaracterisationSaltPolymorphismeSpécifications

Sourcing

(DWCP, Scifinder, Négoce…)

Guideline Q7A:StabilitéPuretéConstitutif

Need to focalized development on last steps:- cGMP (validation, spécifications…)- Impact cost- API definition early

1234 5

* Org. Biomol. Chem. 2006, p 2337

20

Au tout début, le développement chimique doit s’attacher à sélectionner la voie de synthèse « expedient » mais surtout veiller à ce que l’API soit bien caractérisé: Obtenu par une cristallisation purifiante Sels ou base ou acide libre sélectionné

(Forme) Critères : pureté, cristallinité, hygroscopicité,

solubilité, stabilité Définir les « Critical quality attributes »

(CQAs)

API or DS

Forme (sels..)PolymorpheSpécifications

3.3.2 Strategie de synthèse : Partie DS

1

21

Remarque: Les « DS » peuvent être classées en 3

catégories Petites molécules cristallisées Grosses molécules (peptides,

nucléotides..), en général obtenues par lyophilisation

Produits biologiques

API or DS

SelPolymorpheSpécifications

3.3.2 Strategie de synthèse : Partie DS

1

22

3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS) Pour les « petites molécules » cristallisées 

4 procédés classiques d’obtention de sursaturation:

Addition Antisolvant Chaud-froid (cf slide suivant) Evaporation (concentration) Reaction avec cristallisation concomitante du produit

(le moins idéal, vérifier si recristallisation possible).

Indispensable de prévoir une étape de filtration dans la cristallisation finale (ou « speck free filtration » pour éliminer les particules, filtre 1µ)

Donc obligation de passer en solution

23

3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS) Pour les « petites molécules » cristallisées 

Solvant et solubilité « Black’s rule »

Solubilité augmente exponentiellement avec la température: en moyenne double tous les 20°C

Par calcul un rendement de 87 % est attendu pour un delta de 60°C (entre la température de dissolution et la température de filtration) pour une cristallisation directe « chaud-froid »

En résumé: procédé efficace et le plus simple à développer (reproductibilité du point d’amorçage, contrôle polymorphe, taille cristaux, qualité..)

Astra Zeneca in OPRD 2006 p 241, 2010 p 661 et 2009 p 1315.

01

23

4

56

78

9

20 40 60 80

g

T°C

24

Utiliser des solvants Classe 3 ICH Classe 2 possible Classe 4 à proscrire, pas assez connu

Vérifier sur les premiers lots si les teneurs respectent le guideline ICH sur solvants résiduels, sinon retravailler la cristallisation.

3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)

Part Green Chem: solvants

25

Le meilleur solvant pour la cristallisation finale doit: Etre inerte chimiquement Etre très bon solvant à chaud et mauvais à

froid Etre meilleur solvant pour les impuretés Avoir un point d’ébullition assez élevé

(recyclage) Favoriser la croissance cristalline Ne pas donner de solvate S’éliminer facilement par séchage Peu toxique, ininflammable, biodégradable Pas cher….

Screening pour se donner le maximum de choixet donc le meilleur compromis

3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)

26

Screening de solvants de classe 3 Utilisation du procédé simple de

cristallisation par chaud-froid Détermination du volume minimum nécessaire à

obtention dissolution à reflux Sélection solvant où recristallisation a eu lieu en

refroidissant et rendement/qualité (HPLC, Polymorphisme XRPD, Solvatation GC ou RMN)

On obtient en complément: Information sur utilité du procédé par concentration (cristallisation et qualité correcte mais rendement faible) et information sur antisolvant (dissolution très difficile)

3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)

27

Screening de solvants de classe 3 On réalisera ensuite une étude de

stabilité dans les solvants retenus (4h à reflux)

Et si on retient un procédé par addition d’antisolvant, celui-ci sera de préférence additionné après retour à température ambiante (cristallisation contrôlée).

3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)

28

3.3.2 Procédé de cristallisation

Suivi de la cristallisation par turbidimètrie

Reproduction from Avantium (Crystals16)

Screening des solvants et détermination de la zone de sursaturation

29

3.3.2 Procédé de cristallisation

Suivi de la cristallisation par Granulomètrie laser

Reproduction from Avantium

30

3.3.2 Procédé de cristallisation

Objectif

Reproduction from Avantium

31

3.3.2 Procédé de cristallisation et traitement de la poudre

Sieving (tamisage) De « présentation » en général sur tamis de 3

mm

En formulation: classiquement tamis de 0.5 mm

32

3.3.2 Procédé de cristallisation

Exemple avec antisolvant

NH

OCOOH

OH FBMS-270394

OPRD 2002, 6, 632

Dissout dans AcOEt 3 vol. à 50°C (filtration)+ Heptane 3 vol. (filtré)Amorçe, cristallise et refroidit avant essorage.

Rdt: 84 % Qualité: 99,6 % et ee 98,4 %

33

3.3.2 Procédé de cristallisation

Exemple avec chaud-froid

OPRD 2004, 8, 192

NFF

NH

NNH

O

N

O

Cl

F

Merck

Dissout à reflux dans 30 Vol. EtOH absoluFiltreRefroidit (amorçe/seed à 60°C) jusqu’à 20°

Rdt: 91 %

34

3.3.2 Procédés d’isolement et séchage final

Les teneurs en solvant résiduels seront liés aux conditions de cristallisation mais aussi aux conditions d’isolement (centrifugeuse, filtre-sécheur Ghedu..) et aux conditions de séchage (étuve ventilée, sous vide, température, hygrométrie..).

Protection des manipulateurs etde l’API

35

3.3.2 Procédés d’isolement et séchage final

36

3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM

CommercialRaw material APISM API or DS

Nombre d’étapes : 7 à 8 en moyenne

cGMP part3 étapes minimum

SelPolymorpheSpécifications

Conditions cristallisation finale

Sourcing

(DWCP, Scifinder, Négoce…)

SpécificationsImpuretés

Guideline Q7A:StabilitéPuretéConstitutif

Rappeldu schéma global

3

Exemple AG035029

37

3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM

• Ils doivent être sélectionnés à au moins 3 étapesde la fin de synthèse• Ils sont tous les éléments constitutifs de la DS• Ils doivent être bien caractérisés (RMN, chiralité..)• Choisir des intermédiaires cristallisés (reprocessing)• Ils doivent être stables, et avoir des spécifications.

• Le dossier ne décrira la synthèse qu’à partir des APISM• Les conditions cGMP ne s’appliqueront que sur les étapes qui se trouvent entre les APISM et la DS.

3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM• 2 textes réglementaires sont à respecter:

• ICH Q7A et ICH Q11

Décision tree du CEFICinterprétation du Q7A

39

3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM

• L’intérêt sera notamment:- la possibilité d’optimiser/changer les premiers

stades de la synthèse le plus tard possible et éventuellement même après la commercialisation, sans contraintes de dossier

- outsourcer en Chine/Inde

CommercialRaw material APISM API or DS

Dossier

Ex: Candoxatril

Ex: Sertraline

40

3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis

CommercialRaw material APISM API or DS

Sourcing

(DWCP, Scifinder, Négoce…)

41

3.3.1 Strategie de synthèse : Partie commercial raw material

CommercialRaw material

Sourcing

(DWCP, Scifinder, Négoce…)

Doit être pas cher et disponible Nécessité de remonter la chaine

jusqu’à l’origine (le plus souvent Chine ou Inde)

Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid (diapo suivante)

Doit être disponible 2 sources sûres (à visiter…)

NH CO2H

42

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

Sourcing

(DWCP, Scifinder, Négoce…)

Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid

NH CO2H

Chirality 2003 15 S128-S142 H.J. Federsel / Process RetD AstraZeneca

Seebach en 1990 : acid commercialement disponibleprovenant de l’hydrolysat de protéine végétale.

AstraZeneca développe un produit à partir de cet acideet découvre que disponibilité limitée à quelques grammes

Découvre un stock de 75 kg provenant de plus de 100 tonnes de molasse. Mais plus rien après.

Développement à partir de produits de départ en amont repris

43

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid

NH CO2H

NH CO2H

O O Br

Br COOBn

NH2

Br COOH

NH2

COOH

CH3S

COOHNH2

OH

COOHTsNH

Br

TsNH COOEt

NH

O

OH

NH

O

Br

Resolution

1) Br2 / P

2) BnOH

1) (Ph)2CHNH2

2) Pd/C H2

NaOH

Br2

TsCl

BrCH2COOH

Citric acid

NaH/DMF

Na NH3

EtOH / HBr

Chirality 2003 15 S128-S142 H.J. Federsel / Process RetD AstraZeneca

Nombreuses matièrespremières possibles

44

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

O

N

O

NN

CO2H

AG035029

La méthode rétrosynthètique (Corey), aboutit à une exponentiellede produits de départ.Il conviendra de les choisir judicieusement car leur choiximpliquera / fixera les dernières étapes

45

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

O

N

O

NN

CO2H

AG035029

En tenant compte de la focalisation sur les 3 dernières étapes, on fixeraassez tôt l’APISM et du même coupon se limitera en commercial raw materiald’où la nécessité d’un choix judicieux

APISM

46

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

O

N

O

NN

CO2H

AG035029

Une fois fixé L’APISM, sa voie de préparationsera surveiller surtout pour en contrôler le profil d’impuretés

APISM

47

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

Projet Lilly (Duloxetine)Au moins 3 voies d’accès à leur APISM, donc impuretéspotentielles différentes

Nécessite validation des fournisseursen cours de dév

48

3.3 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

Idéalement: Les véritablesmatières premières commerciales doiventêtre disponible à un prixbas, chez plusieursproducteurs et en quantitéLes voies de synthèse doivent êtreremontées jusqu’à elles

49

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

Exemples d’impuretés provenant des matières premières commerciales

O

F F

N

N

GBR 12909

2 HCl

OPRD 2002 6 621

O

F

N

N

2 HCl

Impureté directement liéeà la présence dans la matièrepremière du dérivé monofluorée

50

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

On devra fixer une spécification pour la matière première commerciale (ex: < 1 % en monofluoré)

Cl

F F

OPRD 2002 6 621

Le niveau de cette spécificationsera basée sur les résultats du développement(réalisation de la synthèse avec x % d’impuretéau départ et niveau atteint au niveau de l’API)

Et s’approvisionner en différents lots idéalementchez plusieurs fournisseurs

51

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

Exemples d’impuretés provenant des matières premières commerciales

OPRD 2003 7 896

Impurity present in the butyric anhydrid

F

O

O

O

Cl

OO

Glaxo

F

O

O

O

Cl

OO

52

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material

Exemples d’impuretés provenant des matières premières commerciales

OPRD 2004 8 593

Impureté directement liéeà la présence d’isomère dansl’acide de départ

Eli Lilly

SN

O

H CO2EtN

O

H CO2Et

S

53

3.3.1 Strategie de synthèse

CommercialRaw material Résumé:

Ils conditionnent la voie de synthèse de l’APISM, peuvent être le ou les APISM eux-mêmes si synthèse courte

- Disponibilité- Coût- Qualité

- Profil d’impuretés- Présence de stabilisant - Niveau de qualité requis

Idéalement: valider le procédé sur au moins deux qualités/deux fournisseurs

54

3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »

• Stades à optimiser le plus tard possible- Impact moins la qualité finale de l’API- Ne sont pas dans le dossier donc validation plus « light »- Sont susceptibles d’être changés si la voie est changée

- Quand est-t-il de leurs impacts sur le rendement global de la synthèse?

CommercialRaw material APISM API or DS

55

3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »

• Exemple: synthèse de 6 Stades

- Est-ce qu’il vaut mieux une suite de rendements de:

100 % pour les 5 premiers stades puis 20 % ?

20 % pour le premier stade puis 100 % pour les 5 autres?

CommercialRaw material APISM API or DS

56

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

Synthèse en 6 étapes Une étape à rendement limité (20

%)20 % 100 % 2 kg

20 %100 % 2 kg

10 kg

10 kg

Somme des masses = 20 kg

Somme des masses = 60 kgOptimiser les dernières étapesprioritairement

100 % 100 % 100 % 100 %

100 % 100 % 100 % 100 %

57

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

Synthèse en 7 étapes Première étape à rendement limité (17 %)

Ex:

OPRD 2003 p 58 AstraZeneca

O OO O OO

Br

Br2

HNO3

“Synthèse expedient”Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptableen début de synthèse et en début de développement, à partir du moment où le produit est facilement isolé

58

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

OPRD 2003 p 58 AstraZeneca

O OO O OO

Br

Br2

HNO3

“Synthèse expedient”Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptableen début de synthèse et en début de développement

Le rendement limité incite à réaliser un plan d’expérience afin de vérifier la reproductibilité de la qualité:

Pas d’impact

(voir partie DoE)

Paramètre Niveau bas

Niveau haut

Température 50 65Eq Brome 0,75 0,95Vitesse intro brome 10 60Vol. HNO3 15 20Temps de réaction (min.) 30 240

59

3.3.4 Premières étapes de synthèse

En résumé

Elles ne seront travaillées qu’au minimum en cours de développement

Dans le but:- 1) qu’elles ne soient pas un frein au « supply » - 2) qu’elles soient d’un coût acceptable notamment dansleurs contributions au calcul des « Costs of goods »- 3) qu’elles soient sûres- 4) qu’elles soient en amont d’un intermédiaire (APISM ou autres)

cristallisé, stable et de profil d’impureté contrôlé

Leurs impacts sur la qualité de l’API est contrôlé par les specs de/desAPISM.

60

Synthèse en 7 étapes Convergente versus linéaire

80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %

1 kg

1 kg

80 % 80 % 80 %

80 % 80 % 80 %

80 %

Somme des masses = ….. kg

Somme des masses = …. kg

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

61

Synthèse en 7 étapes Convergente versus linéaire

80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %

1 kg

1 kg

80 % 80 % 80 %

80 % 80 % 80 %

80 %

Chercher des synthèses convergentes(de plus 2 équipes en parallèle possible, delai)

4,8 kgSomme des masses = 19,8 kg

2,4 kg

2,4 kg Somme des masses = 15,4 kg

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

62

Synthèse en 7 étapes Rendement moyen à 80 % versus 95 %

80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %1 kg

95 %95 % 95 % 95 % 95 % 95 %95 % 1 kg

4,8 kg

1,4 kg

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

On est vraiment satisfait en développement queLorqu’on atteint les 90-95 % avec work-up simple

63

Rendement moyen

3.3.4 Impact Rendement et Convergence

Rdt

Coût/tempsde développement

50 %

60 %

70 %

80 %

Asymptote:Les derniers % serontchers à gagner

Savoir s’arrêter

“Le mieux est l’ennemi du bien”

64

3.3.5 Dernières étapes de synthèse

Lots recherche, formulation, tox., cGMP

Chaque changement de procédé sur ces stades peut impacter l’API (Change Control, cf diapo suivante)

Ils devront être optimisés rapidement, idéalement

pour le lot de Phase I.

Définissent avec les Specs des « APISM » le profil d’impuretés.

Rappel : qualité des lots au cours du développement

65

3.3.5 Dernières étapes de synthèse

Quels départements sont impactés par un changement de procédé de l’API?

Change Control Quels départements sont impactés par un

changement de procédé de l’API? La Formulation: est-ce que le nouvel API se comporte

comme précédemment? Les affaires réglementaires: est-ce qu’il faut changer

le dossier? La sécurité: est-ce que les modifications de procédé

ont un impact sur les mesures réalisées jusque là? Le développement analytique: méthodes à changer

(recherche nouveau solvant…) à revalider?, stabilité.. La clinique/Tox: est-ce que le nouveau API peut-être

administré sans risque nouveau (biodisp, impuretés)?

66

3.3.5 Dernières étapes de synthèse

La dernière étape: la cristallisation Déjà vu: obtention de l’API ou DS

Entre l’APISM et la DS Au minimum 3 étapes

Toutes ces étapes seront à figer le plus tôt possible (en commençant par la cristallisation et la forme)

Contrôle (SELECT) In Process Control

PAT (T°C, pH, Pouvoir oxydant, IR, …) Fin de réaction (CCM, HPLC..) Fin de séchage Qualité des intermédiaires (Spécifications) Fourchette de rendement, T°C…

Constituantsdu plan de validation

67

3.3.5 Dernières étapes de synthèse

Cas particulier de la chimie organometallique (intérêt illustré notamment dans chapitres asymètrie et chimie verte)

Spécifications en métaux de plus en plus strictes

Impact Stratégie de synthèse:Mettre ce type de chimie le plus tôt possible

Elements Oral (ppm) Parenteral (ppm)

Pd, Pt, Ir, Rh, Ru, Os 5 0,5Mo, V, Ni, Cu 10 1,0Cu, Mn 15 1,5

Zn, Fe 20 2

68

Exemple : Chimie organométallique

Voir aussi Chapitre synthèse asymètrique Méthathèse des oléfines (RCM: Ring Closure Methathesis)

Alkylation d’alcène

Macrocyclisation réductrice

Couplage de Suzuki / Heck

R' R'

( )n

( )n

Ru, Mo..

R

OO

R

R

R

R' R'

( )n

( )n

Ti, Sm..

XY

R R

R' R'

+

Pd

FormationLiaison C-C R R

R'E

R'Zr

EX

69

3.3.5 Dernières étapes de synthèse

Cas particulier de la chimie organometallique

Cl

Br

F

N

NH

BO

ON Cl

F

N

NH

N Cl

F

N

N

N

OH

+

Pd(Cl)2(PPh3)2Toluéne

Suzuki-Miyaura

Eisai Co.

E2040

Adv. Synth. Catal. 2004 346 889-900 (l’article contient tous les traitements possibles pour éliminer les métaux)

2000-3000 ppm < 5 ppm

La séquence inverse (introduction de la chaine ethyl-alcool) avant le couplage (synthèse plus convergente) ne permet pas d’atteindre ce taux de Pd

70

3.3.5 Dernières étapes de synthèse

Cas particulier de la chimie organometallique

CF3O

N

O

NH

H

H

COOH

COOH

HOOCOH

N

O

NH

H

Br

boc

CF3O

B(OH)2

1) Pd(PPh3)4

2) MSA (déprotect)

3) Traitement Charbon

4) salification par diphenylacetic acid Pd < 50 ppm

5) NaOH

6) Citric acid/EtOH/nHeptane

OPRD 2007 p 985

BMS

ee 100 %; 99,55 % pur14 ppm Pd

Noter choix du sel (citrate), et taux Pd reste trop élevé malgrèsla séquence de réactions.