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INTRODUCTION
• HSF: lésion glomérulaire à caractère segmentaire et focal
• Cause d’IRCT:
▫ 11 % de l’enfant
▫ 1-5 % de l’adulte.
• Récidive après transplantation rénale:25-50 %
▫ 80-90 % en cas de 1ère perte de greffon par récidive.
Kitiyakara, AJKD 2004
Classification des HSF
HSF secondaire
Causes génétiquesNephrine, podocine,
CD2AP, WT1….
HSF adaptativeRéduction néphronique, Drépanocytose, Cardiopathie congénitale cyanogène, Obésité, …
Associées aux virusParvovirus B19, VIH, CMV,
SV40
Induites par les médicaments
Pamidronate, IFN , héroïne, anabolisants, lithium, Sirolimus
Causes TumoralesHemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome
d'activation macrophagique
HSF primitive « Désordres à complexes immuns »
Classification des HSF
HSF secondaire
Causes génétiquesNephrine, podocine,
CD2AP, WT1….
HSF adaptativeRéduction néphronique, Drépanocytose, Cardiopathie congénitale cyanogène, Obésité, …
Associées aux virusParvovirus B19, VIH, CMV,
SV40
Induites par les médicaments
Pamidronate, IFN , héroïne, anabolisants, lithium, Sirolimus
Causes TumoralesHemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome
d'activation macrophagique
HSF primitive « Désordres à complexes immuns »
Pathogénie de la HSF primitive
▫ Cas de SN chez le NN de patientes atteintes d’un SN corticorésistant avec HSF.
▫ Récidive de protéinurie immédiatement après la TX et améliorée par les échanges plasmatiques.
▫ Protéinurie rapidement résolutive chez les receveurs de reins prélevés chez les donneurs en poussée de SN corticorésistants.
Un cas clinique…..
Gallon L A. Resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis after retransplantation.N Engl J Med 2012; 366: 1648–1649.
Pathogénie de la HSF primitive….
Sahali D, Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):180-92.
Cytokines
cardiotrophin-likecytokine 1 (CLC-1)
McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:
2115–2121.
Cytokines
cardiotrophin-likecytokine 1 (CLC-1)
Diminue l’expression de la néphrinedans les cultures podocytaires
McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:
2115–2121.
Cytokines
cardiotrophin-likecytokine 1 (CLC-1)
Blocage de la perméabilité
McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:
2115–2121.
SuPar* circulante
Activation de l’Intégrine b3 Podocytaire (ITGb3 )
Effacement des pieds des podocytes
Protéinurie et lésion histologique de type HSF
Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.
*: SuPar: Soluble urokinase-type Plasminogen Activator Receptor
Pathogénie de la HSF chez le Tx
• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la récidive de la HSF après la Tx
• Abaissement des taux après plasmaphérèses et association avec la réémission de la maladie.
• Mais, ces taux élevés ( > 3000 pg/ml) ont été aussi trouvés chez des patients sans récidive de la HSF
Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.
Pathogénie de la HSF chez le Tx
• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la récidive de la HSF après la Tx
• Abaissement des taux après plasmaphérèses et association avec la réémission de la maladie.
• Mais, ces taux élevés (> 3000 pg/ml) ont été aussi trouvés chez des patients sans récidive de la HSF
Anomalies des lymphocytes T et/ou BFacteurs circulantsHyperfiltrationToxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Anomalies des lymphocytes T et/ou BFacteurs circulantsHyperfiltrationToxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)
Lésion podocytaire
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Anomalies des lymphocytes T et/ou BFacteurs circulantsHyperfiltrationToxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)
Lésion podocytaire
Perte podocytaire
< 20 % 20-40 % > 40 %
Protéinurie transitoire et expansion mésangiale
Protéinurie persistante et HSF
Altération progressive de la fonction du greffon
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Anomalies des lymphocytes T et/ou BFacteurs circulantsHyperfiltrationToxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)
Protéinurie
TGFVascular Endothelial Growth
Factor
Angiotensine II et du stress de cisaillement
Signalisation de la néphrine
Lésion podocytaire
Perte podocytaire
HSF
Cicatrisation progressive et perte de fonction
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Classification de ColumbiaTip (TIP) Forme avec collapsus (COL) Forme cellulaire (CELL)
Forme péri-hilaire (PH) Forme classique
D'Agati V. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):117-34
Pronostic selon la variante
histologique • TIP:
▫ Souvent sensible aux corticoïdes.
▫ Progresse rarement au stade de l’IRCT.
• COL:
▫ Pronostic sévère.
▫ Réponse pauvre ou absence de réponse.
• NOS, PH et CELL:
▫ Pronostic intermédiaire.
Stokes MB et al. Kidney Int 2004. Thomas DB et al. Kidney Int 2006
Expérience de Necker
• Matériel et méthodes:
▫ Période: 1996-2006
▫ N= 875 transplantés rénaux
G. Canaud Necker 2009
Fréquence…..
HSF primitiveN=54
RécidiveN=23
Pas de récidiveN= 31
Incidence= 42,6 %
G. Canaud Necker 2009
Moment de la récidive….
Immédiate (< 48 h)
Précoce (< 3 mois)
Tardive (> 3 mois)
G. Canaud Necker 2009
Facteurs de risque de la récidive :
étude univariée
Groupe récidive
Groupe non récidive
P=
Age à l’apparitionde la protéinurie
16,7±ç,6 23,8±10,3 0,01
Récidive sur une greffe précédente
8/9 0/7 0,001
Délai avant l’IRCT (ans)
2,8±1,7 5±5 0,00’
Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04
Age donneur (ans)
49,9±13,7 42,5±13,7 0,04
G. Canaud Necker 2009
Facteurs de risque de la récidive :
étude multivariée
Groupe récidive
Groupe non récidive
P=
Récidive sur une greffe précédente
8/9 0/7 0,001
Délai avant l’IRCT (ans)
2,8±1,7 5±5 0,00’
Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04
G. Canaud Necker 2009
Le risque est majoré…. • En cas de greffe pédiatrique
• Récidive sur une première greffe rénale
• Résistance au traitement corticoïde ou immunosuppresseur
• Prolifération mésangiale ?
• Durée de la dialyse avant la TX
• Age du donneur ?
• Evolution rapide vers l’IRCT
Survie du greffon rénal….
G. Canaud Necker 2009
Matériel et méthode…
• HSF primitive prouvée par PBR associée à une évolution vers l’IRCT (enfants et adultes).
• Biopsies réalisées:
▫ Sur les reins natifs.
▫ Après la TX systématiquement au 3ème et au 12ème
mois.
▫ Après la TX, à la récidive de la protéinurie.
▫ Après la TX, en cas d’IRA.
• Classification de Columbia pour chaque biopsie G. Canaud Necker 2009
HSF sur les reins natifs……
G. Canaud Necker 2009
Biopsies du greffon après récidive de
la protéinurie
G. Canaud Necker 2009
Biopsies du greffon et classification de
Columbia
G. Canaud Necker 2009
Si un traitement est donné en cas de
récidive après la greffe ?
• Rémission complète: disparition de la protéinurie (< 0,3 g/24 h)
• Rémission partielle: diminution de la protéinurie de plus de 50 %
• Absence de rémission: absence de la diminution de la protéinurie de plus de 50 %.
Stratégies du traitement du syndrome
néphrotique
A-Diminuer les facteurs de perméabilité: diminuer la synthèse ou éliminer les cellules sources de la circulation
Facteurs circulants et récepteurs des podocytes
B- Protéger les podocytes: Stabiliser les défenses naturelles, bloquer l’activation des
récepteurs signalant les cascades, optimiser les
facteurs hémodynamiques
C- Protéger l’endothélium : bloquer la digestion des glycoprotéines, optimiser les VEGF et les antioxydantsD- Protéger le rein : stratégies anti-inflammatoires et anti-fibrotiques , contrôle lipidique
Clin J Am Soc Nephrol 5: 2115–2121, 2010
Stratégie Traitement courant et potentiel
Diminuer le taux des facteurs de perméabilité circulants:
Agents cytotoxiques, PP/IA, AC bloqueurs, récepteurs solubles, piège à cytokines
Protéger les podocytes par la stabilisation des défenses naturellesou par le blocage de l’activation
Corticoïdes, CsA, 20-HETE , 8-9 EET, oxyde nitrique du donneur, éboueurs ROS, antagonistes des récepteurs, inhibiteurs de la voie de signalisation, contrôle du flux capillaire et de la pression
Protéger l’endothélium VEGF, inhibiteurs de la sérine protéase
Protéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, antiTNF, antiTGF, fibrates et statines
PP/IA: plasmaphérèses/immunodsorption. 20-HETE: 20-hydroxyeicosatetraenoic acid. 8-9 EET: 8,9-eicosatrieneoic acid; NO: oxyde d’azote, ROS: radicaux libres d’oxygène
Stratégie Traitement courant et potentiel
Diminuer le taux des facteurs circulants de perméabilité glomérulaire
Agents cytotoxiques, plasmaphérèses/Immunoadsorption
Protéger les podocytes par la stabilisation des défenses naturellesou par le blocage de l’activation
Corticoïdes, Ciclosporine
Protéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, fibrates et statines
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Définition de la récidive après Tx
• La récidive est définie par une protéinurie > 3 g/24 h sans évidence de rejet aigu, de glomérulonéphrite ou de néphropathied’allogreffe sur la PBR.
• Le traitement intensif a été débuté après 3 joursd’un syndrome néphrotique persistant sans amélioration spontanée.
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Stratégie thérapeutique
Résultats
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.Tx entre 1996 et 2007 (récidive : 56 %):10 séances d’EP préemptives
Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.
J Cell Mol Med 2012 Feb;16(2):218-27.
CnA
*: Calcineurine
SYNAPTODINE
WAVE-1
COFILIN NFAT
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Le Rituximab……
• Le Rituximab peut directement se lier à des molécules autre que CD20, tel que SMPDL-3b, exprimée au niveau des podocytes humains.
• L'exposition in vitro des podocytes à des sérums de patients atteints de HSF provoque une baisse de la SMPDL-3b:
▫ une protéine impliquée dans le remodelage de l'actine), ce qui peut être empêché par le Rituximab.
Sci Ttans Med 2011 Jun 1;3(85):85
Rituximab……..
J Transplant 2011; 2011: 374213.*: réémission partielle ou complète dans 64 % des cas
Rituximab……..
J Transplant 2011; 2011: 374213.
Rituximab……..
J Transplant 2011; 2011: 374213.
Les inhibiteurs du SRAA
Transpl Int 2009; 22: 1110–1113.
(SYNDROME NEPHROTIQUE CORTICO-RESISTANT)
Ciclosporine par voie IV
• Le plus tôt possible avant le bloc sur 24 h: dés les résultats du cross match.
• pendant 4 jours: 3 à 4 mg/kg/j à diluer dans 500 ml de G5% flacon en verre (liposoluble)
• la perfusion doit passer sur 24h.
• le taux sanguin correspond à un T0 dit plateau objectif 300ng/ml(+ ou – 50).
J. Dantal (22/02/2011)Service de Néphrologie et de transplantationNantes
Au 4ème Jour
Pas de récidive Récidive
Ciclosporine per Os(Taux résiduel entre 200 et
250 ng/ml)
Diagnostic : prot > 1 g/24 h sans autre raison
PBR avec électronique
Ciclosporine IV sur 24 hpendant 15 jours au max
J. Dantal (22/02/2011)Service de Néphrologie et de transplantationNantes
Les échanges plasmatiques….
• 3 EP consécutifs puis 3 EP /semaine à diminuer progressivement …
• Volume traité 50ml/kg
• Restitution avec de l’albumine 4%
• Le nombre d’EP est guidé par le niveau de protéinurie
• Objectif : Protéinurie < 0, 5 gr / J
J. Dantal (22/02/2011)Service de Néphrologie et de transplantationNantes
Autres ….
• En cas d’absence de réémission ou de réémission partielle :
▫ administration précoce du Rituximab à la dose de 375 mg/m2 (débuter par une dose unique).
▫ Si Sirolimus prescrit : switch vers anti-calcineurine .
▫ Dose maximum tolérée des inhibiteurs du système rénine-angiotensine.
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Conclusion…
• La récidive de la HSF primitive est fréquente après la Tx rénale et est associée à une perte accélérée du greffon.
• Malgré les remarquables progrès réalisés dans la compréhension de la pathogénie de la HSF, l’évolution des patients atteints n’a pas vraiment changé.
• Récemment, de nouvelles pistes basées sur l’investigation des anomalies immunitaires et de la perte progressive podocytaire semblent prometteuses.
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