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Le terrain. L'approche individualisée de la santé. Des notions fondamentales en Naturopathie. Et si le terrain se trouvait dans nos gênes ? Le séquençage du génome humain a ouvert de nouvelles perspectives en matière de santé notamment en raison d'une meilleure compréhension des interactions entre notre alimentation et notre génome. La Nutrigénomique est cette science nouvelle qui étudie l'influence de notre alimentation sur l'expression de nos gênes (ou leur réagencement = Epigénétique) provoquant ainsi résistance ou fragilité de notre organisme. Si la Nutrigénomique en est encore à ses balbutiements, cette conférence a pour objectif de présenter au travers de quelques exemples (Vitamine D, antioxydants) une nouvelle vision de la nutrition et de nouveaux mécanismes d'actions des nutriments.
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© Vitagenic, tous droits réservés
La Nutrigénomique, une autre vision sur les nutriments
Dr Ludovic RONDINI,
17 Mai 2014
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Bibliographie principale
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Changement de paradigme et nouveaux défis de l’alimentation
• Nutrition : science du XXe siècle – découverte des nutriments – établissement des standards
nutritionnels (ANC) – recommandations nutritionnelles – Directives alimentaires
Concept d’alimentation équilibrée Eviter les carences dans la
population
• Nutrition : science du XXIe siècle – Connaissance du microbiote
humain – Nutrigénomique
Concept de nutrition
optimalisée : améliorer la qualité de la vie
Concept de nutrition
personnalisée
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La notion de terrain en naturopathie • Notion explicite pour les plantes :
– Terrain = type de sols – Le métabolisme de la plante dépend du sol dans lequel elle vit
• Notion implicite chez les animaux : – Terrain = composition des fluides corporels (sang, lymphe,
liquides extracellulaires…) – Recherche du terrain organique idéal => Fonctionnement
optimal des organes, des cellules, des enzymes
• Principaux dérèglements du terrain
– Carences : teneur trop pauvres en nutriments (vitamines, oligo-éléments…)
ralentissement cellulaire – Surcharges : teneur trop élevées en substances endogènes
(acides organiques, urée, cholestérol…) ou exogènes (toxines, contaminants chimiques…)
Ralentissement des échanges cellulaires (transports cellulaires, oxygénation…)
Agression des structures cellulaires (ADN, membranes…) = inflammation, stress oxydatif…
4
Pas de guérison sans rééquilibrage du terrain
≠ traitement symptomatique
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Des terrains et des approches de terrain
• Des terrains
– Acide
– Inflammatoire
– Allergique
– Intoxiné…
• Des approches de terrain = Holistique
– Médecine Chinoise / acuponcture
– Médecines énergétiques : Reiki, shiatsu…
– Diathèses de Ménétrier (oligothérapie)
– Equilibre acide base
– Ostéopathie
– Homéopathie
– Nutrigénomique…
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Les origines de la nutrigénomique
• Séquençage du génome humain
– 1ère ébauche : 2001
– Séquençage complet 2003
• Définition
– Nutrigénomique : étude de l'influence des pratiques alimentaires sur la variabilité des réponses du génome en fonction de facteurs environnementaux.
– Va de pair avec la Nutrigénétique
• Autres sciences dérivées du séquençage
– Transcriptomique : ensemble des gènes actifs (ARNm)
– Protéomique : ensemble des protéines exprimées (+ activité et localisation tissulaire)
– Métabolomique : ensemble des métaboliques (+ activité et localisation cellulaire)
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La génomique nutritionnelle
Nutrigénomique Effet de l’alimentation sur les gènes
Nutrigénétique Conséquences des différences génétiques entre les individus
Adapté de Wahli et Constantin, 2011
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Génétique et préférences alimentaires
• Gout amer (Garcia-Bailo et al., 2009)
– Souvent associé à de nombreux poisons (plantes amères)
– Commun dans l’alimentation : épinard, endive, brocolis, chou-fleur, choux, cresson, soja, roquette, fromages à pâte persillée, café…
– Lié à la présence de nombreuses molécules : isoflavones, glucosinolates, isothiocyanates, methylxanthine…
Protecteurs de certaines maladies (cancers, MCV, )
Moindre consommation liée à un polymorphisme « TAS2R38 »
Variations génétiques
Conséquences sur la santé
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Quels sont les principes de la génomique nutritionnelle
Les hypothèses sont les suivantes :
1. L’alimentation a un impact direct sur l’expression des gènes
2. L’alimentation agit en protégeant les gènes des mutations
3. Le génome influence la biodisponibilité des nutriments et leur action sur le métabolisme
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Diversité (polymorphisme génétique) et sensibilité aux maladies
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La synthèse des protéines dans la cellule eucaryote
© FDarel
ADN = matériel génétique stable
et protégé
ARNm = « photocopie » qui sort
du noyau
Protéine = unités structurelles ou
fonctionnelles de l’organisme
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La molécule d’ADN porteuse de l’information génétique
© openlab
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Modifications épigénétiques de l’ADN
• Définition : ensemble des mécanismes moléculaires ayant lieu au niveau du génome et de la régulation de l'expression des gènes qui peuvent être influencés par l'environnement et l'histoire individuelle ainsi qu'être potentiellement transmissibles d'une génération à l'autre, sans altération des séquences nucléotidiques (ADN), et avec un caractère réversible
• Type de modification (histones):
– Acétylation : Lysines
– Méthylation : Lysines / Arginines
– Phosphorylation : Sérines / Tyrosines
=> L’ADN n’est pas le seul porteur de l’hérédité
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La méthylation de l’ADN, régulateur de l’expression génétique
• Inhibition de la transcription par méthylation
• Inactivation supplémentaire par liaison de protéines spécifiques
D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009
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Le diabète, un exemple de pathologie à composante épigénétique
• Facteurs de risque
– Activité physique réduite
– Obésité
– Vieillissement
– Alimentation riche en glucides à fort index glycémique / insulinémique
N’engendrent pas systématiquement un diabète ou insulino-résistance
• Composante génétique
– Etudes sur l’hérédité => forte sur le diabète de type 2
• Composante épigénétique
• Influence de l’alimentation des parents à l’adolescence
• Influence de l’alimentation fœtale
D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009
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Une réponse dans l’explication des différences entre jumeaux monozygotes
• Jumeaux monozygotes = même séquence ADN
• Comment expliquer des différences phénotypique (sensibilité à certaines maladies, comportement, habitude de vie…) ?
=> Le degré d’acétylation et de méthylation est différents pour 65% des gènes
=> Cette différence est significative dans 35% des cas
=> Les différences augmentent avec l’âge Fraga et al., 2005
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La notion d’allèle
© openlab
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La notion de polymorphisme génétique
• Définition : (du grec « poly » plusieurs et « morphê » forme) désigne la coexistence de plusieurs allèles pour un gène ou locus donné, dans une population
• Exemples : Couleurs des yeux, groupes sanguins, couleur de peau…
• Lié aux mutations génétiques
• Susceptibilité aux maladies / notion de terrain ?
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Les SNPs
• Définition :
– « Single-Nucleotide Polymorphism » = polymorphisme d'un seul nucléotide
– La variation (polymorphisme) d'une seule paire de bases du génome, entre individus d'une même espèce
– Présente dans plus de 1% de la population
• Touche 1 nucléotide sur 1000
• Mutation la plus fréquente (90% des polymorphismes)
• Explique la sensibilité / prédisposition / terrain de à plus de 80 maladies
© David Hall
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Ls SNPs identifiés
www,genome.gov/gwastudies
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SNPs et diabète
102 SNPs identifiés
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Autres pathologies
Dysfonctionnement Gènes avec SNPs Référence
Obésité et masse corporelle APOA2 Corella et al., 2009
Obésité FTO, MC4R, NPC1 Meyre D et al., 2009
Obésité et ostéoporose SOX6 Liu et al., 2009
Diabète de type 2 CDKAL1, CDKN2, KCNQ1, TCF7L2, SCL30A8, HHEX
Takeuchi et al., 2009
Hypertension ATP2B1 Levy et al., 2009
Maladie des coronaires PSRC1, MTHFD1L, CXCL12, SMD3
Sanami et al., 2009
Asthme EDN1, NOS1 Immervoll et al., 2001
Adapté de Wahli et Constantin, 2011
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SNPs et système HLA
• HLA « Human leukocyte antigen » = complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) • Locus : bras court du chromosome 6 • Code pour des protéines transmembranaires de différentiation du soi / non-soi
Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine
© Vitagenic, tous droits réservés
Rôles biologiques des molécules du HLA-DR
• Liaison à des peptides dans les cellules présentatrices d’antigènes
• Facteurs influençant l’affinité :
– Type de molécules HLA-DR (1, 10, 4 => affinité +++)
– Peptide X / Y
• Activation des LT par fixation sur récepteur TCR (« T cell receptor ») => Début de la réponse immunitaire
• Expression des gènes HLA-DR
– Sujet sain : HLA-DR sur cellules immunitaires (MP, LT activés, LB)
– Sujet malade : synoviocytes, chondrocytes => Attaque immunitaire
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Hypothèse sur l’origine de la polyarthrite rhumatoïde
Rondini, adapté de Seignalet 2004
1
2 3
4
25
PR= polyarthrite rhumatoïde SPA = Spondylarthrite ankylosante
PR
1
SPA
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Associations démontrées entre HLA et maladies auto-immunes
Maladie Antigène HLA
% chez malades
% chez témoins
Risque relatif
Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6 % 141
Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6 % 52
Arthrites réactionnelles B27 71 % 6 % 38
Polyarthrite rhumatoïde DR-4c
DR-1
DR-10
60 %
38 %
6 %
20 %
20 %
2 %
6
2,5
3
Arthrites chroniques
Juvéniles (type polyarthrite)
B27 90 % 6 % 141
Arthrites chroniques
juvéniles (type oligoarticulaire)
DR-5
DR-8
50 %
28 %
30 %
5 %
2,5
7
Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine
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Polymorphisme génétique de la polyarthrite rhumatoïde
• Polymorphisme :
– Séquence HLA-D (3ème région hypervariable) code pour des acides aminés 67-74
– Glutamine / Arginine en position 70
– Lysine / Alanine en position 71
– Alanine en position 74
• Polymorphisme ethnique (région B1)
– HLA-DRB1*0101/2 -> population caucasienne
– HLA-DRB1*0405 -> population asiatique
– HLA-DRB1*1402 -> populations indigènes d’Amérique du nord
– HLA-DRB1*10 -> population grecque
Aa basiques =
pas d’association PR
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Les mutations sont-elles porteuses de maladies ?
Dépranocytose Obésité
Venus de Willendorf, Autriche. Paléolithique supérieur – 22 000 à -24 000
L’avantage ou le désavantage d’un polymorphisme dépend de son environnement
HIV - 5 % des Kenyans sont naturellement immunisés - 1 à 2 % des américains Source : Diamond Aids Research Center
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Pourquoi nous ne réagissons pas tous de la même façon aux aliments
que nous ingérons ?
Exemples :
- Intolérance au lactose
- Polyarthrite rhumatoïde
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Expression génétique: l’exemple de l’opéron lactose
http://www.snv.jussieu.fr/bmedia/operonlactose/schema.htm
=> Certains nutriments influence l’expression des gènes
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Intolérance au lactose
Blackwell publishing 2012
Pratt et de Voet
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L’introduction du lait dans l’alimentation date du paléolithique
www.hominides.com
-4,4 à -1 millions d’années
-1 million à -200 000 années
-200 000 à -12 000 années
-9 000 à – 3 300 années
XXème siècle
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Intolérance au lactose
• Les mutations ont permis d’induire une tolérance au lactose
• Ex : SNPs C/T13910 (chromosome 2) => présent en Finlande
• 11 polymorphismes identifiés
• Intolérance au lactose / persistance lactasique
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Associations démontrées entre HLA et maladies auto-immunes
Maladie Antigène HLA
% chez malades
% chez témoins
Risque relatif
Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6 % 141
Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6 % 52
Arthrites réactionnelles B27 71 % 6 % 38
Polyarthrite rhumatoïde DR-4c
DR-1
DR-10
60 %
38 %
6 %
20 %
20 %
2 %
6
2,5
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Arthrites chroniques
Juvéniles (type polyarthrite)
B27 90 % 6 % 141
Arthrites chroniques
juvéniles (type oligoarticulaire)
DR-5
DR-8
50 %
28 %
30 %
5 %
2,5
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Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine
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Exemple de la PR : Mise en évidence du rôle de l’alimentation
• Le jeûne améliore la PR (Skoldstam et al., 1979) – 16 malades
– Jeûne complet + 9 semaines de diète fruits + produits laitiers
– Amélioration sous 7 à 10 jours chez 5 des 10 patients : réduction de la douleur, de la consommation d’antalgiques
– Pas d’amélioration pendant la période de diète lacto-végétarienne
Confirmation par Lithell (1983), Trang (1983), Kroker (1984), Beri (1988), Palmblad (1991) et Kjeldsen-Kragh (1991)
• L’exclusion de certains aliments améliore la PR • Mise en évidence par Parkes et Hugues (1981) -> Amélioration suite à la
suppression de produits laitiers / Détérioration quand réintroduction
• Autres études cliniques : • Hicklin et al., 1980 (22 patients / 20 réponses +)
• Darlington et al., 1986 (33 / 44)
• Beri et al., 1986 (10 / 14)
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Alimentation et sensibilité à la polyarthrite rhumatoïde
Aliments Catégorie % sujets sensibles
Maïs Céréales 56
Blé Céréales 54
Bacon / porc Aliments cuits 39
Orange Fruits 39
Lait Produits laitiers 37
Avoine Céréales 37
Seigle Céréales 34
Œuf Aliments cuits 32
Bœuf Aliments cuits 32
Café Aliments cuits 32
Orge Céréales 27
Fromage Produits laitiers 24
Pamplemousse Fruits 24
Tomate Fruits 24
Noix Fruits 20
Beurre Produits laitiers 17
Agneau Aliments cuits 17
Citron Fruits 17
Soja Légumineuse 17
Ad
apté
de
Dar
lingt
on
, 19
91
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Relations entre alimentation et expression génétique
• Trois niveaux de régulation
1. Maintien de l’intégrité du matériel génétique
2. Modifications épigénétiques (méthylation de l’ADN, phosphorylation)
3. Modulation de la transcription et de la traduction
Wahli et Constantin, 2009
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Nutriments et régulation des gènes : Mécanismes d’action
Influence sur l’expression des gènes
Exemples Type de régulation
Réparation de l’ADN Niacine, Folates Maintien de l’intégrité
Liaison avec un facteur de transcription
Vitamine A, Flavan-3-ols
Modulation de la transcription / traduction
Méthylation de l’ADN Folate Modifications épigénétiques
Stabilité des ARNm Fer, glucose, vitamine D
Modulation de la transcription/ traduction
Renouvellement des protéines de régulation
Catéchines Modifications épigénétiques + Modulation de la transcription / traduction
Adapté de Evans et al., 2006
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Modifications épigénétiques
Cycle de l’homocystéine et méthylation
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Folates, méthylation et homocystéine
• Les folates permettent de régénérer l’homocystéine Extinction de gène impliqués dans la prolifération des cancers Diminution de l’homocystéine (facteur de risque cardiovasculaire pro-inflammatoire) Polymorphisme C677T : diminution de l’activité enzymatique (thermolabile).
Cycle de l’homocystéine
Cycle des folates
5,10-methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR)
C677T, Ala --> Val = ADN
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Carence en micronutriments et conséquence sur le génome
• Carences alimentaires => diminution de l’intégrité du matériel génétique
Wahli et Constantin, 2011
Micronutriment Conséquences d’une carence
Vitamine C et E Cassures des brins d’ADN et des chromosomes, lésions oxydatives
Folates et vitamine B2, B6, B12
Incorporation faussée de l’Uracil (à la place de la Tymidine) dans l’ADN, cassure des chromosomes, hyperméthylation de l’ADN
Niacine Augmentation du taux de cassures non réparées dans l’ADN, de cassures des chromosomes et de sensibilité aux substances mutagènes
Zinc Oxydation de l’ADN, cassure des brins d’ADN et dommages aux chromosomes
Fer Réduction de l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN et augmentation du risque de dommages oxydatifs à l’ADN des mitochondries
Magnésium Réduction de la fidélité de la réplication de l’ADN, de l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN, erreurs dans la disposition des chromosomes lors de la division cellulaire
© Vitagenic, tous droits réservés
Protection du matériel génétique
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Resvératrol et allongement de la vie en bonne santé
Effet du resvératrol sur l’espérance vie des drosophiles
Wah
li et
Co
nst
anti
n, 2
01
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Terrain inflammatoire et nutrigénomique :
exemple de régulations transcriptionnelles
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Les radicaux libres et leurs conséquences sur la cellule
• ADN
– Oxydation des sucres
– Oxydation des bases dont la guanine + formation de
8-hydroxy-2’-désoxyguanosine
• Protéines et acides aminés
– Oxydation des acides aminés sensibles. Exemples : tryptophane (noyau indol), tyrosine et phénylalanine (noyau phényle), cystéine et méthionine (fonction thiol, chaîne latérale)
– Modification de la structure 3D des protéines
• Acides gras polyinsaturés (AGPI)
– Peroxydation lipidique
– => Altération des organes riches en AGPI : cerveau, œil…
– => fluidité membranaire => communication cellulaire
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Antioxydants et inflammation
Antioxydant, définition : molécule qui piège les radicaux en cédant un atome hydrogène (anti-radicalaire)
Chimiquement : anti-radicalaire = réducteur
R : Espèce radicalaire- Ao : Antioxydant
Alimentation, Compléments alimentaires
Action unique : Reconstitution nécessaire des réserves
Ao
Ao R
R
Inflammation Stress oxydatif, Radicaux libres
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Classification des antioxydants primaires (anti-radicalaires)
Vitamines antioxydantes (C, E)
Polyphénols
Caroténoïdes (β-carotene...) Antioxydants Anti-radicalaires
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Les différentes classes de polyphénols
Ac. hydroxycinnamiques
Ac. hydroxybenzoïques Acides phénoliques
Anthocyanes
Flavan-3-ols
Flavonols
Isoflavones
Flavonoïdes
tanins hydrolysables
tanins condensés
Polymères
Composés
phénoliques
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Terrain inflammatoire et « antioxydants »
• Les flava-3-ols du thé et le resvératrol du raisin inhibent la transcription de la COX et du TNF-α => Protection cardiovasculaire => diminution des inflammations de bas-grade (hyperperméabilité intestinale, résistance à l’insuline…)
Evans et al., 2006
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Conclusions
• 2 approches pour une même objectif = caractérisation des différences interindividuelles
• Vers une approche plus ciblée et personnalisée ?
Une puce à ADN pour diagnostiquer les SNPs
Un diagramme de bioélectronique (Vincent)
Polymorphisme Terrain
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Merci de votre attention
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