12 ème journée-Facteurs prédictifs de récupération d’une insuffisance ovarienne primitive

Facteurs prédictifs de récupération d’une fonction ovulatoire chez les

patientes avec Insuffisance Ovarienne Prématurée

M. Bidet, E. Bissauge, JL Golmard, A. Bachelot, S. Gricourt, J. Dulon, Ph. Touraine

Centre de référence des maladies endocriniennes rares de la croissanceGH Pitié-Salpêtrière

Paris, 11 janvier 2011

Insuffisance Ovarienne Prématurée (IOP)

OMS : Cessation permanente des menstruations résultant de la perte de l’activité folliculaire ovarienne

Caractérisée par : Femme < 40 ansAménorrhée > 4 moisHypogonadisme hypergonadotrophique (FSH > 30-

40 UI/L) Anasti JN, Fertil. Steril.,

1998, Bachelot et al., 2009

- Incidence : # 1% Coulam CB et al., Obstet. Gynecol., 1986,

GENETIQUE DE L’IOP

Primordial

Primaire

Ovulation

Hsueh, Endocrine Review, 2000

Antral

Secondaire

Atrésie

Blocage maturation folliculaire

Insuffisance Ovarienne

Prématurée1% des femmes de 40 ans

Etiologie le plus souvent inconnue

AutoimmunitéFSHR, Cx37, GDF9, BMP-15

Deficits Enzymatiques

Dysfonction Folliculaire

Atrésie Accélérée

Déplétion FolliculaireChimiothérapie

Anomalies chromosome X

IOP ≠ Ménopause précoce

Auteur

Nb Patien

ts

Aménorrhée

Primaire

Aménorrhée

Secondaire

Cas fluctuan

ts

Nb Grossess

es

Taux de grossess

es

Rebar, 1982

26 10 16 5 1/16 6%

Kreiner, 1988

86 23 63 7/63 11%

Taylor, 1996

37 1 36 5 14.4

Letur, 2004

518 27 5%

Facteurs Prédictifs d’une récupération d’une fonction

ovulatoire

Clinique

Echographie

Biopsie Ovarienne

Taux de FSH

Taux d’AMH

EtiologiesBidet, Bachelot & Touraine, Curr Opinions Gyn Obs, 2008

Nom

bre

de p

ati

en

tes

0

5

10

15

20

25

11 15 20 25 30 35 39

Age au diagnostic (années)

AmenorrhéePrimaire

AmenorrhéeSecondaire

Absence de puberté

Puberté partielle

Puberté normale

Nom

bre

de p

ati

en

tes

0

50

100

150

200

250

300

358 Patientes IOP

Bachelot et al., E JE, 2009

Histoire familiale 48 (14%)

AutoImmunité 36 (10.1%)

CaryotypeAnomalies de l’X

(8)Anomalies des autosomes (6)

Anomalies Génétiques

Gène R-FSH(8)

FMR1 (8)BMP15 (8)

MSH et DMC1 (2)

NOBOX (12)IOP

Formes fluctuantes n= 86/358

Récupération Hémorragies

Privation

FSH<15 IU/l Grossesse Spontanée

Incidence des IOP Fluctuantes : 25%

0 10 20 30 40 50 600

5

10

15

20

25

30Incidence cumulée

Temps (en mois)

%

Incidence des Grossesses : 4,2 %

Description de la cohorte

Age au diagnostic

Aménorrhée secondaire

Auto-immunité

Follicules à l’échographieAntécédent familial IOPFertilité

antérieure au diagnostic

Cohorte N = 358

26,6 ± 7.9 ans

78,5%

22%

52,6 %

17,5%

33%

IOP fluctuanteN = 86

29,6 ±7 ans

97,7%

27%

75%

26,7%

35%

Reprise de l’activité ovarienne

après le diagnostic d’IOP [0-95]

• Premier signe de reprise d’une activité ovarienne :

– réapparition spontanée des règles : N=78

– FSH < à 15 :N=45

– 16 patientes ont été enceintes

• 40% ont présenté au moins 2 signes de

fluctuation

7,6 mois ± 16,4

Probabilité IOP fluctuanteL’existence d’une grossesse spontanée avant le diagnostic ↗

L’antécédent familial au premier degré d’IOP ↗L’âge tardif au diagnostic Age seuil de 20 ans ↗Une puberté normale ↗Une aménorrhée secondaire ↗Index de masse corporelle / Taille →Auto-immunité maladie déclarée ou d’anticorps positifs →

0 10 20 30 40 50 600

10

20

30

40

50

60

70

80

9030 mUI/mL ≤ FSH < 52 mUI/mL

Temps (en mois)

%

0 10 20 30 40 50 600

10

20

30

40

50

60

70

80

90

< 30 mUI/ml

30 ≤ FSH < 50 mUI/ml

Temps (en mois)

%

Incidence cumulée d’IOP fluctuante en fonction des taux de FSH au diagnostic

Incidence cumulée d’IOP fluctuante en fonction des taux de FSH au bilan

0 10 20 30 40 50 600

10

20

30

40

50

60

70Indosable5 < inh ≤ 15 pg/ml

Temps (en mois)

%

Absence de facteur prédictif du taux d’AMH

Incidence cumulée d’IOP fluctuante en fonction du taux d’inhibine B

Résumé : marqueurs biologiques

• Marqueurs biologiques prédictifs p< 0,05

↘ FSH au bilan↘ FSH au diagnostic en analyse en

classe↘ LH↗ œstradiol↗ Inhibine B↗ Δ4 androsténedione↗ DHEA↗ progestérone↘ IGF-1

Résumé : marqueurs échographiques

• Marqueurs prédictifs IOP fluctuante : (p=<0,0001)– L’existence de follicules – La longueur– La surface > 2cm²

0 10 20 30 40 50 600

10

20

30

40

50

60

70Surface ovaire < 2 cm2

Temps (en mois)

%

Incidence cumulée d’IOP fluctuante selon la surface ovarienne

Score prédictif d’une IOP fluctuante

Score = 0,67225 × antécédent familial

+ 1,80204 × aménorrhée+ 1,16392 × follicules+ 0,00594 × inhibine B + 0,00795 × œstradiolantécédent familial : Non = 0 ; Oui = 1

aménorrhée : primaire = 0 ; secondaire = 1follicules échographie : Non = 0 ; Oui = 1inhibine B : indosable = 5

dosable, valeur variable;œstradiol : valeur de la variable

Score prédictif d’une IOP fluctuante

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 500

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Score < 0,228450,22845< Score <2,633742,63374 < Score < 3,25801

Temps (en mois)

Incidence cumu-lée (%)

IOP et Grossesse

• 15 Femmes 20 Grossesses

14 Accouchements 15 enfants

• Délai d’obtention moyen 16 Mois +/- 20 mois– 50% en l’absence de tout traitement– 30% sous THS

Prise en charge d’une IOP confirmée

Information +++

Bilan complet: Xfra à réaliser

systématiquement

Prise en charge psychologique

Prise en charge palliative du déficit

endocrine

du déficit

exocrine

Prise en charge préventive

Conclusions• Première série importante d’analyse des

facteurs prédictifs

• Fluctuation beaucoup plus probable dans

l’année qui suit le diagnostic

• Population adolescente de mauvais

pronostic

• Proposition de calculs de score prédictif à

valider sur autre population

Ana-Pathologie C. Genestié

MA Lefrere-BeldaG Meduri

Chirurgie F LecuruB PanielA Fortin

RadiologieC Matuchansky

Y BadachiBiochimie Hormonale

K LabordeC Coussieu

Cytogenetique

GénétiqueN Binart, Inserm Necker

M Misrahi, BicêtreM Fellous, CochinC Cotinot, INRA

D Castrillon, Dallas, TX De Baere, Gant, Belgium

Groupe « Centre Maladies Rares de la Croissance »Anne Bachelot, Maud Bidet, Jérôme Dulon

philippe.touraine@psl.aphp.fr