-

-On estime à 4.8 millions le nombre de personnes nouvellement infectées par le VIH en 2003-le VIH a tué 2.9 millions personnes en 2003

-et plus de 20 millions depuis l’identification des premiers cas de SIDA en 1981

L’épidémie de SIDA continue a s’étendre

L’Afrique subsaharienne reste la région la plus L’Afrique subsaharienne reste la région la plus touchée.touchée.

25 millions personnes infectés par le VIH25 millions personnes infectés par le VIH

En Amérique latine et dans les Caraïbes,11 pays En Amérique latine et dans les Caraïbes,11 pays ont une prévalence nationale du VIH estimée à 1%ont une prévalence nationale du VIH estimée à 1%

EUROPE:nouveaux cas (WHO)71 755 dont 70ù en Europe de l’est, 28¨%en Ouest et 2% centrale

Mortalité

En FranceEn France

La prévalence de l’infection par le VIH fin 2003 La prévalence de l’infection par le VIH fin 2003 est estimée à 97 000, avec un intervalle plausible est estimée à 97 000, avec un intervalle plausible de 61 000 à 176 000 le nombre de patients VIH+de 61 000 à 176 000 le nombre de patients VIH+

STRUCTURE DU VIH

intégrase

enveloppe

RT

gp120

gp41

ARN

P17(matrice)

P24(capside)

P7(nucléocapside)

core

protéase

90 à 120 nm GC/VIH/99

LA MOLECULE CD4 : le récepteur principal

CPA LT CD4

CD4

RCT

LT CD4

CD4

RCT

VIH

Lymphocytes CD4… mais aussi cellules de la famille monocytes/macrophages

GC/VIH/99

Récepteur de haute affinité de la gp120

Ligand naturel desmolécules CMH cl II

LES CHIMIORECEPTEURS : les co-récepteurs

Chimiorécepteurs = récepteurs des chimiokines

CXC chimiokines ()CXCR4 (fusine) SDF

CC chimiokines () CCR5 RANTES

MIP1MIP1

… mais aussi = co-récepteurs du VIHGC/VIH/99

LES CHIMIORECEPTEURS : les co-récepteurs

CIBLE

CD4RCT

VIH

VIH-1à tropisme M

VIH-1à tropisme T

CIBLE

CD4RCT

CXCR4 fusine

CIBLE

CD4RCT

CCR5

VIH à double tropisme GC/VIH/99

LES PRINCIPAUX ETAPES DU CYCLE REPLICATIF DU VIH

AdhésionAdhésion PénétrationPénétration TranscriptionTranscription IntégrationIntégration Synthèse de protéines viralesSynthèse de protéines virales MaturationMaturation bourgeonnementbourgeonnement

Phosphorylation

Cycle de réplication du VIH

CCR5

CXCR4

CD4

RNA viral

DNA Proviral

HIV

DNA Hôte

RNA Viral

Protéines virales

Reverse Transcription

Integration

Translation

Assemblage

Virions maturesInfectieux

Excrétion

Attachement et Fusion

Inhibiteurs de protease

NRTIsNNRTIsNucleotide RTI

Endonuclease Inhibiteurs Réductase

Inhibiteurs intégrase

T20AntiCCR5

Transcription

La déplétion CD4 induite par le VIH conduit au SIDA

ans

200

CD

4

CandidaZona Kaposi

Lymphomes

Pneumocyst.

Toxoplasm.

CMV MAC

4 8

SIDA

AR

N V

IH /

ml

2 10BA/

11.98

ARV

Modes de transmission Trois principaux modes de transmission ont été observés:Trois principaux modes de transmission ont été observés:

La transmission par voie sexuelle (sécrétions La transmission par voie sexuelle (sécrétions sexuelles ,sang -sexuelles ,sang -muqueuse buccale,génitale, rectale)muqueuse buccale,génitale, rectale)

La transmission par voie sanguine (toxicomanie, La transmission par voie sanguine (toxicomanie, hémophiles et transfusés, AES )hémophiles et transfusés, AES )

La transmission verticale.(transplacentaire, à La transmission verticale.(transplacentaire, à l’accouchement et l’allaitement)l’accouchement et l’allaitement)

Méthodes du diagnostic virologiques

Diagnostic indirectDiagnostic indirect :la réponse immune :la réponse immune

(anticorps)(anticorps)

ELISA et Western Blot ELISA et Western Blot

Diagnostic directDiagnostic direct: isolement ,antigènes, des : isolement ,antigènes, des acides nucléiquesacides nucléiques

Diagnostic de l’infection par le VIH

Test de dépistage:Test de dépistage:

1)1) ELISA détection des anti-corps anti-VIHELISA détection des anti-corps anti-VIH

2) WESTERN BLOT : détermine un profil sérologique2) WESTERN BLOT : détermine un profil sérologique

EVOLUTION DES ANTICORPS SPECIFIQUES DU VIH

AC -gp160VIH

AnnéesPrimoinfection Maladie asymptomatique SIDA

mois

GC/VIH/99

p24

AC -p24

Séroconversion: 3-12 semaines toutes les spécificités anti virales, faiblement protecteur

LE DIAGNOSTIC SEROLOGIQUE : ELISA

GC/VIH/99

AC anti-VIH

Ag = protéinesvirales purifiées,recombinantes, synthétiques

contact avec le serum dilué

détection des complexes ag-AC

par une anti-Ig couplée à la peroxydase Peroxydase

Anti-Ig

AC non spécifique

contact avec un chromogène

Modification de couleur

Lecture par spectrophotométrie

INTERPRETATION DE CE TEST DE DEPISTAGE

Double test ELISA2 méthodes différentes dont un de spécificité mixte VIH-1/2

Dissociation ou positifs négatifs

2ème prélèvement rienELISA si doute ++ contageWESTERN BLOT

ag p24refaire ELISA 3mois

GC/VIH/99

AUTRES METHODES DIAGNOSTIQUES

GC/VIH/99

Ag p24- immunocapture AC

- 5 à 10 premiers jours - recherche sérologique 6 semaines plus tard

isolement viral- culture

- identification de la souche

PCR- lymphocytes ou plasma- charge virus, enfant né mère +, séro confuses

Évolution des paramètres biologiques

Charge virale VIHCharge virale VIH

taux de CD4taux de CD4

HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE

Années

Primoinfection Maladie asymptomatique SIDA

mois

Virémie plasmatique

Virémie cellulaire

CD4

CD8

AC anti-VIH

GC/VIH/99

HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE

Années

Primoinfection Maladie asymptomatique SIDA

mois

Virémie plasmatique

Virémie cellulaire

CD4

CD8

AC anti-VIH

GC/VIH/99

HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE

Années

Primoinfection Maladie asymptomatique SIDA

mois

Virémie plasmatique

Virémie cellulaire

CD4

CD8

AC anti-VIH

GC/VIH/99

LA LYMPHOPENIE CD4

Annéesmois

CD4

1ère phaseséroconversion

2ème phaseasymptomatique

virus

3ème phaseprogression

4ème phase SIDA

GC/VIH/99

La déplétion CD4 induite par le VIH conduit au SIDA

ans

200

CD

4

CandidaZona Kaposi

Lymphomes

Pneumocyst.

Toxoplasm.

CMV MAC

4 8

SIDA

AR

N V

IH /

ml

2 10BA/

11.98

ARV

500

Révision 1993 du système de classification de l'infection VIH pour les adultes et les adolescents. MMWR 1992 ; 41 (N° RR-17) 1-20. BEH n° 11/1993, p. 36-7

Classification de l'infection par le VIHpour les adultes et les adolescents (CDC – 1993 )

Définition du SIDA (OMS/CDC 1987 + 3 pathologies : tuberculose pulmonaire,pneumonie bactérienne récurrente, cancer invasif du col utérin). Utilisée en France

Définition du SIDA (CDC 1993). Utilisée aux USA

Nombre de lymphocytes

CD4/mm³

(% : pourcentage

de CD4 par rapport

aux lymphocytes totaux)

Stade A asymptomatique,

primo-infection ou

polyadénopathie

Stade B symptomatique,

sans critères A ou C

Stade C

SIDA

(29 %)

200 - 499

< 200

(14-28 %)

(< 14 %)

A1

A2

A3A3

B1

B2

B3B3

C1C1

C2C2

C3C3

Révision de la définition du SIDA en France. BEH n° 11/1993, p. 37

STADE AInfection par le VIH asymptomatiquePrimo-infection symptomatiqueLymphadénopathie persistante généralisée

STADE BManifestations cliniques ne faisant pas partie de la catégorie C et :- liées au VIH ou indicatives d’un déficit immunitaire- ayant une évolution clinique ou une prise en charge thérapeutique compliquée

STADE CSIDA de l’adulte :- infections opportunistes- syndrome cachectique- encéphalopathie / VIH- néoplasies : cancer du col invasif ; sarcome de Kaposi ; lymphomes

Classification clinique de l'infection par le VIHpour les adultes et les adolescents (CDC – 1993 )

Infections opportunistes

SYNDROME DES LYMPHADENOPATHIES GENERALISEES PERSISTANTES

Au moins 2 adénopathies extra inguinales 1-2 cm > 6moissans cause évidente

50-70 % cas

BIOPSIE GG: (dg différentiels : mycobactérie, Kaposi, lymphome)

Hyperplasie folliculaire / Lymphocytes B +/- T

GC/VIH/99

ATTEINTES PULMONAIRES

Pneumonie à pneumocystis carinii <200 CD4/mm3

Tuberculose <400/mm3

Mycobactéries atypiques: M. Avium <50/mm3

Mycoses: cryptococcose, aspergillose

Virus: CMV

Toux, dyspnée, fièvre RP, scanner, fibroscopie, LBA,

cultures

GC/VIH/99

Infections opportunistes les plus fréquentes

Parasites Parasites PneumocystisPneumocystis------------->poumons------------->poumons ToxoplasmeToxoplasme--------------->SNC,rétine,poumons,grl--------------->SNC,rétine,poumons,grl CryptosporidieCryptosporidie------------>T.D,voies biliaires------------>T.D,voies biliaires IsosporoseIsosporose----------------->T.D. ----------------->T.D. MicrosporidiesMicrosporidies------------>T.D.,urines------------>T.D.,urinesChampignonsChampignons CandidaCandida--------------->bouche,œsophage--------------->bouche,œsophage CryptococcoqueCryptococcoque----->SNC,poumons,ur,diss.----->SNC,poumons,ur,diss.Bactéries Bactéries MycoB TuberculosisMycoB Tuberculosis----->poumons,ggl,diss.----->poumons,ggl,diss. MycoB atypiquesMycoB atypiques -------->sang,poumons,ggl,T.D. -------->sang,poumons,ggl,T.D.Virus Virus CMVCMV----------------------->rétine,SNC,T.D.----------------------->rétine,SNC,T.D. Papovavirus (virusJCPapovavirus (virusJC)--->LEMP)--->LEMP HerpèsHerpès--------------------->peau,muqueuses--------------------->peau,muqueuses

PNEUMOCYSTOSE

GENERALITESGENERALITES I.O. inaugurale la plus fréquenteI.O. inaugurale la plus fréquente Toux ,dyspnée,perte de poidsToux ,dyspnée,perte de poids Syndrome alvéolo-interstitielSyndrome alvéolo-interstitiel Dng par L.B.ADng par L.B.A LDHLDH TRT DE REFERENCETRT DE REFERENCE BactrimBactrimFF (TMP_SMX) (TMP_SMX) 6 comp/jr 6 comp/jr

ou 12 amp/jr /21 joursou 12 amp/jr /21 jours CORTICOTHERAPIECORTICOTHERAPIE Pa02 50-75mHg PPa02 50-75mHg P Prednisone 80mg/jr/5jrs-4Omg Prednisone 80mg/jr/5jrs-4Omg

/jr/5jrs,20/mg/jr/5 jrs/jr/5jrs,20/mg/jr/5 jrs Methylprednisolone 240mg/jr/`Methylprednisolone 240mg/jr/`3jrs-120mg/jr/3jrs-60 mg/jr/3 jrs3jrs-120mg/jr/3jrs-60 mg/jr/3 jrs

TRTS ALTERNATIFSTRTS ALTERNATIFS PentamidinePentamidine IV 3-4mg/Kg IV 3-4mg/Kg

(pancréatite,diabète,hypoT,I;rénal(pancréatite,diabète,hypoT,I;rénalee

torsades)torsades) Pentamidine aérosol (300mg)Pentamidine aérosol (300mg) Atovaquone 250mgX3/ttes les 8 Atovaquone 250mgX3/ttes les 8

heuresheures Dapsone(100mg)-TriméthropineDapsone(100mg)-Triméthropine

(20mg/kg)`(20mg/kg)` Clindamycine (900mg/8h)-Clindamycine (900mg/8h)-

Primaquine 15-30mg/jr)Primaquine 15-30mg/jr) Trimétrexate (Neutrexin) 30-Trimétrexate (Neutrexin) 30-

45mg/m2/jr +Acide folinique45mg/m2/jr +Acide folinique

Signes cliniquesSignes cliniques

Pneumonie interstitielle, en 3 à 5 jours (fièvre, toux Pneumonie interstitielle, en 3 à 5 jours (fièvre, toux sèche, dyspnée, asthénie)sèche, dyspnée, asthénie)

RadiologieRadiologie::

Syndrôme interstitiel Syndrôme interstitiel

(infiltrat focalisé rare)(infiltrat focalisé rare)

PronosticPronostic

fatal sans traitementfatal sans traitement

Pneumopathie à Pneumocystis carinii6

Diagnostic biologique

GB: normaux

Fibroscopie bronchique avec lavage bronchoalvéolaire

PNEUMOCYSTOSE:PROPHYLAXIES

INDICATIONSINDICATIONS

Prophylaxie1aireProphylaxie1aire si CD4 inf à si CD4 inf à 200/mm3 ou 15%200/mm3 ou 15%

Prophyaxie 1aire si chimioProphyaxie 1aire si chimio Prophylaxie 2aire après toute Prophylaxie 2aire après toute

PCPPCP quelque soit taux de CD4 quelque soit taux de CD4 Interruption de la prohylaxieInterruption de la prohylaxie Sous trt ARV lorsque CD4 entre Sous trt ARV lorsque CD4 entre

200et 300/mm 3 depuis 3- 6mois200et 300/mm 3 depuis 3- 6mois

TRTS PROPHYLACTIQUESTRTS PROPHYLACTIQUES 1ère intention BACTRIM F1ère intention BACTRIM F Efficacité(CD4<100/Efficacité(CD4<100/

mm3,prophylaxie1aire toxo.mm3,prophylaxie1aire toxo. Intolèrance cutanéeIntolèrance cutanée Autres prophylaxiesAutres prophylaxies Aérosol de PENTAMIDINEAérosol de PENTAMIDINE Dapsone 100mg/jr ou 200mg/semDapsone 100mg/jr ou 200mg/sem (deficit G6PG,anémie )(deficit G6PG,anémie )

TOXOPLASMOSE Infection ubiquitaire 70% Infection ubiquitaire 70%

population séro toxo population séro toxo positivepositive

Réactivation endogène des Réactivation endogène des kystes présents organismekystes présents organisme

Clinique Clinique

signes focaux , fièvre dans signes focaux , fièvre dans 50% cas ,céphalées , 50% cas ,céphalées , epilepsieepilepsie

Dng par imagerieDng par imagerie Dng differentiel lymphome Dng differentiel lymphome

Traitement (Traitement (bloque bloque synthèse des folates synthèse des folates indispensable au dvt indispensable au dvt des des

trophozoites )trophozoites )AdiazinAdiazine Malocidee Malocide

Alternatives Alternatives thérapeutiquesthérapeutiques

Dalacine +MalocideDalacine +Malocide AtovaquoneAtovaquone

Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome8

TOXOPLASMOSE : PROPHYLAXIES

PROPHYLAXIE PRIMAIREPROPHYLAXIE PRIMAIRE

Fonction de la sérologie toxo et du Fonction de la sérologie toxo et du taux de CD4taux de CD4

Sérologie toxo négative :règles Sérologie toxo négative :règles diététiquesdiététiques

Efficacité du TMP-SMZEfficacité du TMP-SMZ (Bactrim (Bactrim Forte) +++Forte) +++

Association dapsone (50-100mg/jr)Association dapsone (50-100mg/jr) +pyriméthamine (50mg/sem)+pyriméthamine (50mg/sem) Autres alternativesAutres alternatives Pyriméthamine 50à 100mg/jrPyriméthamine 50à 100mg/jr Macrolides (clarithromycine ou Macrolides (clarithromycine ou

azithromycine)azithromycine)

PROPHYLAXIES 2AIRESPROPHYLAXIES 2AIRES

Réduction du traitement d ’attaque Réduction du traitement d ’attaque à demi- dosesà demi- doses

Suprématie de la prophylaxie 2aire Suprématie de la prophylaxie 2aire par Adiazine -Malocide (risque de par Adiazine -Malocide (risque de rechutes très négligeable- prophyrechutes très négligeable- prophy

laxie 1aire PCP) laxie 1aire PCP) Peu d ’études pour interruption de Peu d ’études pour interruption de

la prophylaxie sous ARVla prophylaxie sous ARV

LEMP

26

a et b LEMP typiqueIRM encéphalique Coupes

axiales T2 TSE.Plage hyper intense de la

substance blanche frontale droite, suivant les

circonvolutions , sans effet de masse (a).

Contrôle à 1 mois. Même coupe (b). Aggravation très

rapide  des lésions quiprogressent en tâche d'huile vers l'avant et

l'arrière.

c  LEMP atypiqueIRM encéphalique. Coupe

Frontale  FLAIR.Lésions mal limitées en

hyper signal de la substance blanche

profonde etsous corticale.d

F. Héran

a b

c

Candidoses oro-pharyngées

16

Œsophagite à Candida17

INFECTIONS A CMVRéactivation de l ’infection à CMV induite par immunodépression Réactivation de l ’infection à CMV induite par immunodépression

spécifique cellulaire (50% -80% adultes sains séro CMV+)spécifique cellulaire (50% -80% adultes sains séro CMV+)

Survenue infections à CMV CD4<50/mm3 :fond d ’œil/mois-ag viral Survenue infections à CMV CD4<50/mm3 :fond d ’œil/mois-ag viral intracellulaire (agnémie pp65)-(enquete Predivir)intracellulaire (agnémie pp65)-(enquete Predivir)

Manifestations cliniquesManifestations cliniques

Rétinite:Rétinite:fond d ’œilfond d ’œil

Atteintes digestivesAtteintes digestives:(oesophagite,colite) anomalies endoscopiques:(oesophagite,colite) anomalies endoscopiques

inclusions intracytoplasmiques ou intranucléaires de CMVinclusions intracytoplasmiques ou intranucléaires de CMV

Atteintes neurologiquesAtteintes neurologiques:encéphalite (tr cognitifs,tr de la cons-:encéphalite (tr cognitifs,tr de la cons-

cience,fièvre)myèloradiculite (tr sensitifs ou moteurs MI,trou-cience,fièvre)myèloradiculite (tr sensitifs ou moteurs MI,trou-

bles sphinctériens ) Interet de la P.L. et PCR CMVbles sphinctériens ) Interet de la P.L. et PCR CMV

Atteintes pulmonaires (rares) Atteintes pulmonaires (rares)

TRAITEMENTS INFECTION CMV

MEDICAMENTS TRTD’ATTAQUE TRTENTRETIEN SURVEILLANCE

GANCICLOVIR

CYMEVAN

FOSCARNET

FOSCAVIR

5mg/kg/jr X2 IV

90 mg/jrX2 IV

1litre sérum phy en Y

5mg/Kg/jr

90-120mg/Kg/jr

NFS

créatinémie

CIDOFOVIR

VISTIDE

5mg/kg /sem/2sem

IV

Probenecide 2gr 3h

AV et 1gr 2 et 8 h AP

5mg/sem/2sem créatinémie

VALGANCICLO-

VIR.

VALCYT

4 comp/jr en 2 prises 2 comprimés /jr en

1 prise

NFS

23

Cryptococcus neoformans var. neoformans, à partir de colonies muqueuses, présence d’une capsule

Encre de Chine Fuchsine sérum

MALADIE DE KAPOSI Décrit en 1872 par Moritz Décrit en 1872 par Moritz

KAPOSIKAPOSI 4 formes cliniques europe 4 formes cliniques europe

ouest (cutanée MI), ouest (cutanée MI), africaine (ganglionnaire ), africaine (ganglionnaire ), immunodéprimé , VIH+immunodéprimé , VIH+

Agent viral HHV8 1994Agent viral HHV8 1994 Séroprévalence :Europe Séroprévalence :Europe

USA 2% ,Méditerranée 10 USA 2% ,Méditerranée 10 à20% Ouganda 51%à20% Ouganda 51%

Transmission sexuelle, Transmission sexuelle, salive mère à enfantssalive mère à enfants

Tumeur vasculaire Tumeur vasculaire angiomateuse angiomateuse

Lésions cutanées et/ou Lésions cutanées et/ou viscéralesviscérales

TraitementsTraitements

HAARTHAART

LocalLocal

Chimiotherapie Chimiotherapie

ATTEINTES PULMONAIRES

Pneumonie à pneumocystis carinii <200 CD4/mm3

Tuberculose <400/mm3

Mycobactéries atypiques: M. Avium <50/mm3

Mycoses: cryptococcose, aspergillose

Virus: CMV

Toux, dyspnée, fièvre RP, scanner, fibroscopie, LBA,

cultures

GC/VIH/99

ATTEINTES NEUROLOGIQUES

À tout moment de l ’évolution de l ’infection VIH+++céphalées, troubles de conscience, atteinte motrice

scanner, IRM, PL, sérologie toxoplasmose, Biopsie

1) lésions focalisées manifestations localisées clin et scanner

Toxoplasmose +++, CD4<200/mm3lésions cocardes, ttt présomptif

lymphome cérébral primitif CD4<100/mm3lésions denses, EBV PCR LCR

Leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP)cellules ballonnisées/inclusions nucl, Papovavirus PCR LCR

GC/VIH/99

2) lésions non focalisées altérations prog fonctions sup

encéphalite à CMV CD4 <10 /mm3, CMV PCR LCR encéphalopathie VIH syphilis

4)méningites

+++ cryptocoques CD4 <50/mm3, crytocoque LCR et sg

GC/VIH/99

ATTEINTES DIGESTIVES

Candidoses buccale(B), oesophagienne©

Atteintes buccale: (B)leucoplasie, ulcérations, gingivites, hypertrophie salivaire …

Atteintes gastriques: FibroscopieCMV, candida, Kaposi …

Atteintes des voies biliaires: échographie/cholangiographieCMV, cryptosporidies, microsporidies …

Entérocolites: coproculture/ EPScryptosporidies, microsporidies, CMV, salmonelles ...

GC/VIH/99

ATTEINTES CUTANEES

Zona (B si récurrent ou dépasse pas un dermatome)

Non classant SIDA Papillomavirusverrues, condylomes, végétations vénériennes

Mycoses, infections bactériennes

GC/VIH/99

TUMEURS MALIGNES

La maladie de Kaposi

- hommes++ , homosexuels ++- agent transmissible?- évolution lente ou rapidement évolutive- lésions cutanées+++, muqueuses, gg, dig, pulm ... Histologie: prolifération vasc angiomateuse et fibroblastique cryothéapie, laser, chimiothérapie/radiothérapie

Lymphomes Malins non Hodgkiniens

- 2/3 CD4< 200/mm3 EBV+- 1/3 CD4> 200/mm3 EBV 1/3

Autres : MDH, cancer du col GC/VIH/99

VIH/SIDA

Nouvelles MoléculesNouvelles Stratégies thérapeutiques

La déplétion CD4 induite par le VIH conduit au SIDA

ans

200

CD

4

CandidaZona Kaposi

Lymphomes

Pneumocyst.

Toxoplasm.

CMV MAC

4 8

SIDA

AR

N V

IH /

ml

2 10BA/

11.98

ARV

Principes du traitement antiretroviral

Traitements de l‘ infection VIH : généralités (1)

Les molécules ARV sont virustatiques Les molécules ARV sont virustatiques pas d’éradication du VIH pas d’éradication du VIH

Inhibent 3 étapes du cycle de réplication : Inhibent 3 étapes du cycle de réplication : - - transcriptase inversetranscriptase inverse : :

- analogues nucléosidiques NRTI : AZT/D4T/DDI/3TC- analogues nucléosidiques NRTI : AZT/D4T/DDI/3TC ABC/Tenofovir ABC/Tenofovir

- inhibiteurs non nucléosidiques NNRTI : NVP, EFV- inhibiteurs non nucléosidiques NNRTI : NVP, EFV- - inhibiteurs de la protéaseinhibiteurs de la protéase- inhibiteurs d ’entrée- inhibiteurs d ’entrée du virusdu virus : inhibiteur de fusion : T20 : inhibiteur de fusion : T20

Les ARV sont définis par un pouvoir ARV exprimé en logLes ARV sont définis par un pouvoir ARV exprimé en log1010 : :

- 1 log = - 1 log = CV d ’un facteur 10 CV d ’un facteur 10- 2 log = - 2 log = CV d ’un facteur 100 CV d ’un facteur 100

- 3 log = - 3 log = CV d ’un facteur 1 000 CV d ’un facteur 1 000

Pourquoi traiter le VIH ?

Réduire productionRéduire production

1-10milliards virus1-10milliards virus

Réduire la transmission Réduire la transmission Controler la réplication viraleControler la réplication virale

Restaurer l ’immunité Restaurer l ’immunité

Retarder/empêcher la Retarder/empêcher la progression maladie progression maladie

VIH, IO, décèsVIH, IO, décès

Principes de la thérapeutique

Supprimer la réplicationSupprimer la réplication

Suppression maximale : Suppression maximale : < 200 copies < 20 copies ?< 200 copies < 20 copies ?

Plus basse est la charge viralePlus basse est la charge virale plus bas est le risque de résistance plus bas est le risque de résistance plus durable est l'efficacité du traitementplus durable est l'efficacité du traitement meilleure est quantitativement et meilleure est quantitativement et

qualitativement la restauration immunitairequalitativement la restauration immunitaire

Plus basse est la charge viralePlus basse est la charge virale meilleur est le meilleur est le pronosticpronostic

/

Traitements de l‘ infection VIH : généralités (2)

Concept de résistanceConcept de résistance

Si le VIH se réplique en présence ARV Si le VIH se réplique en présence ARV le virus sélectionne des le virus sélectionne des mutations de résistancemutations de résistance

La présence de mutations de résistance : La présence de mutations de résistance : - - activité ARV activité ARV

A l’ intérieur d ’une classe thérapeutique d ’ARV :A l’ intérieur d ’une classe thérapeutique d ’ARV : résistance à résistance à 1 molécule affecte les autres molécules 1 molécule affecte les autres molécules résistance croisée résistance croisée

Impact des traitements ARV sur la mortalité et les cas de SIDA

0

50

100

150

200

250

Inci

den

ce f

or

1000

per

son

-yea

rs AIDS

DEATH

Phosphorylation

Cycle de réplication du VIH

CCR5

CXCR4

CD4

RNA viral

DNA Proviral

HIV

DNA Hôte

RNA Viral

Protéines virales

Reverse Transcription

Integration

Translation

Assemblage

Virions maturesInfectieux

Excrétion

Attachement et Fusion

Inhibiteurs de protease

NRTIsNNRTIsNucleotide RTI

Endonuclease Inhibiteurs Réductase

Inhibiteurs intégrase

T20AntiCCR5

Transcription

Molécules ARV disponibles en 2005

Analogues NucléosidiquesAnalogues Nucléosidiques (NRTI)(NRTI)• AZT AZT Rétrovir®Rétrovir®• 3TC 3TC Epivir®Epivir®• D4T D4T Zérit®Zérit®• DDI DDI Videx®Videx®• DDC DDC Hivid®Hivid®• Abacavir Abacavir Ziagen ®Ziagen ®• Tenofovir Tenofovir Viread ®Viread ®• FTC FTC Emtriva ®20Emtriva ®20• FTC+AbacavirFTC+Abacavir KivexaKivexa

InhibiteursNon Nucléosidiques RT ( INNRT)

• Nevirapine Viramune®• Efavirenz Sustiva®*

Inhibiteurs Protease(PI)

• Ritonavir Norvir®• Indinavir Crixivan®• Saquinavir Invirase®• Nelfinavir Viracept®• F/Amprenavir Telzir ®

• Lopinavir Kaletra ®• Atazanavir Reyataz®

Inhibiteurs fusionEnfuvirtide T20 Fuzeon®

AMM Antiretroviraux N= 22

NNRTI

19871987 19911991 19921992 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999 2000200019881988 19891989 19901990

RTIRTI

PIPI

AbacavirAbacavir

CombivirCombivir

DDIDDIAZTAZT d4Td4T

DDCDDC 3TC3TC

TrizivirTrizivirNevirapine

Delavirdine

Efavirenz

RitonavirRitonavir

Saquinavir HGSaquinavir HG

AmprenavirAmprenavir

IndinavirIndinavir

Saquinavir SGSaquinavir SG

KaletraKaletraNelfinavirNelfinavir

20012001

Tenofovir

TruvadaTruvada

FTCFTC

AtazanavirAtazanavir

KivexaKivexa

Pourquoi de nouvelles stratégies en 2005 (1)

Eradication du virus peu vraisemblable avec les traitements actuelEradication du virus peu vraisemblable avec les traitements actuel

Traitements à très long terme nécessairesTraitements à très long terme nécessaires

Prévalence croissante des complications au long Prévalence croissante des complications au long

cours, associées aux traitements antirétroviraux.cours, associées aux traitements antirétroviraux.

Comprendre leur physiopathologieComprendre leur physiopathologie

Trouver des solutions therapeutiquesTrouver des solutions therapeutiques

La charge virale non complètement controlée chezLa charge virale non complètement controlée chez

40-60 % des patients traités. Multi-échec thérapeutique :. 40-60 % des patients traités. Multi-échec thérapeutique :.

Combattre l ’échec thérapeutiqueCombattre l ’échec thérapeutique

Prevenir la sélection de souches résistantesPrevenir la sélection de souches résistantes

Pourquoi de nouvelles stratégies en 2005

Une observance médiocre est une raison initiale Une observance médiocre est une raison initiale majeure de l ’échec d ’un traitementmajeure de l ’échec d ’un traitement

Optimiser et simplifier la thérapeutiqueOptimiser et simplifier la thérapeutique

L ’immunité spécifique anti VIH (CD4, CTL) joue un rôle L ’immunité spécifique anti VIH (CD4, CTL) joue un rôle

majeur dans le contrôle de l ’infection majeur dans le contrôle de l ’infection

Evaluer les stratégies d’immuno-Evaluer les stratégies d’immuno-interventionintervention

- cytokines- cytokines - vaccins- vaccins

Les limites des traitements antiretroviraux:

Pas d’éradication du virus: traitement à viePas d’éradication du virus: traitement à vie

Coût traitement+ surveillance= Coût traitement+ surveillance= accessibilitéaccessibilité

Tolérance long termeTolérance long terme

Échappement et résistancesÉchappement et résistances

Pourquoi de nouvelles stratégies en 2005

Consolider les succès de la Consolider les succès de la thérapeutiquethérapeutique

Alternatives thérapeutiques au traitementARV long-terme : Immuno-interventions

Eviter les complications liées aux ARV

Combattre l ’échec thérapeutique

Faciliter l’accès au traitement:PVD

Quand débuter le traitement antiretroviral?

ÉquilibreImmuno-viro-

cliniqueHIV RNA load

CD4lymphocytes

0.5–15 (?)years

2–3years

6–24weeks

Infection VIHSymptomes

cliniques

19871996 2002

Besoin de nouvelles molécules

Actives sur les virus résistantsActives sur les virus résistants Mieux toléréesMieux tolérées Plus simplesPlus simples Actives sur des cibles du virus Actives sur des cibles du virus

différentes différentes Ayant des profils de tolérance au long Ayant des profils de tolérance au long

cours differentscours differents

Simplifier les traitementsSimplifier les traitements pour augmenter l’observance et minimiser pour augmenter l’observance et minimiser

l’échecl’échec

Améliorer la pharmacocinétique de certains IPAméliorer la pharmacocinétique de certains IP - EX : ritonavir/indinavir- EX : ritonavir/indinavir - switch indinavir 800 mg x 3/j - switch indinavir 800 mg x 3/j RTV/IDV (100/400 mg x 2/jRTV/IDV (100/400 mg x 2/j

Consolider les succès de la therapeutique: Mieux utiliser les anciennes molécules

Traitement Simplifiés :moins de prises, moins de comprimés

Combinaison NRTICombinaison NRTI

2f/j: Combivir AZT+3TC2f/j: Combivir AZT+3TC

1f/j :Truvada Ténofovir+ FTC1f/j :Truvada Ténofovir+ FTC

1f/j :Kivexa Abacavir+3TC1f/j :Kivexa Abacavir+3TC

Inhibiteur IP en 1prise/jInhibiteur IP en 1prise/j : Atazanavir : Atazanavir

En préparationEn préparation : Teno+FTC+EFV en I seule gelule !! : Teno+FTC+EFV en I seule gelule !!

VIDEX Evolution

400 mg400 mg

100100100100

100100100100

100100100100

100100100100

200200200200

200200200200

Combiner : moins de comprimés et moins de toxicité

EX : Inhibiteurs de protéase

Indinavir/r 6 pillshigh toxicity

Saquinavir/r 12 pillslow toxicity

Atazanavir 2 pills low toxicity

Evolution des présentations

2001

QD

2002

BID

BID

BID

2004

QD QD

Stratégies thérapeutiques potentielles

• 2 NRTIs + NNRTI +++2 NRTIs + NNRTI +++

• 2 NRTIs + PI ++2 NRTIs + PI ++

• 3 NRTI3 NRTI + encore HAART ? + encore HAART ?

Nouveaux concepts : Nouveaux concepts :

• Bithérapie d’IPsBithérapie d’IPs

• Monothérapie IP (Lopinavir)Monothérapie IP (Lopinavir)

• IP + NNRTIIP + NNRTI

Complications à court et à Complications à court et à longue termes des longue termes des

antiretrovirauxantiretroviraux

CAS N°1 Mr . Z, 30 ans, est hospitalisé en septembre 2005Mr . Z, 30 ans, est hospitalisé en septembre 2005 Antécédents:Antécédents: Infection par le VIH découverte en 1993Infection par le VIH découverte en 1993 Hepatite B chronique . ASAT à 125 U/l et ALAT 130U/lHepatite B chronique . ASAT à 125 U/l et ALAT 130U/l Toxoplasmose cérébrale en 1996Toxoplasmose cérébrale en 1996 Historique du ttt ARV:Historique du ttt ARV: AZT: 1995AZT: 1995 AZT+3TC + Saquinavir (07/96)AZT+3TC + Saquinavir (07/96) D4T + 3TC + Indinavir (12/97)D4T + 3TC + Indinavir (12/97) Combivir + kaletra depuis 2002Combivir + kaletra depuis 2002 Autres:Malocide ,adiazineAutres:Malocide ,adiazine Dernier bilan immuno-virologique datant d’avril 2005 montrait CV Dernier bilan immuno-virologique datant d’avril 2005 montrait CV

<50cpml et CD4 à 80 mm3 soit 9%<50cpml et CD4 à 80 mm3 soit 9%

Motifs d’hospitalisation:dysarthrie, troubles de la déglutition,ex. clinique: sd. Cérébelleux gauche.pas de déficit moteur ,mais troubles de la sensation froid-chaud a G,ROT present et symetrique,RCP en extension

Bilan biologique montre:Bilan biologique montre: CD4 à 10mm3CD4 à 10mm3 CV à 120 000cpmlCV à 120 000cpml NFS : GB à 1400mm3, HB à 7 gdl plaquettes à 80 NFS : GB à 1400mm3, HB à 7 gdl plaquettes à 80

000mm3. ASAT à 260u/l et ALAt à 160 u/l000mm3. ASAT à 260u/l et ALAt à 160 u/l IRM cérébral: hyper signal dans le tronc cerbralIRM cérébral: hyper signal dans le tronc cerbral

Qu’évoque vous ,dans cette situation les résultats immuno-Qu’évoque vous ,dans cette situation les résultats immuno-virologiques?virologiques?

Quelle maladies opportunistes peuvent se développer avec Quelle maladies opportunistes peuvent se développer avec le taux de CD4 à 10 /mm3?le taux de CD4 à 10 /mm3?

Vu les atcd du patient a quel stade de l’infection à Vih était Vu les atcd du patient a quel stade de l’infection à Vih était Mr. Z?Mr. Z?

Comment interpréter vous les résultats hématologiques et Comment interpréter vous les résultats hématologiques et biochimiques?biochimiques?

A quelles classes d’ARV appartiennent les derniers A quelles classes d’ARV appartiennent les derniers molécules en cours.molécules en cours.