GIB du 8 avril 2010Etienne Rivière

En 2007 : 33 millions de personnes infectées par le VIH dans le monde Dont 9,2 millions également par la tuberculose

Tuberculose = principale cause de décès chez les VIH des PED

Délai d’introduction du TTT ARV chez les patients infectés par la tuberculose reste controversé : Souvent différé le temps d’introduire le TTT ARV

▪ Interactions rifampicine / ARV▪ Sd de restauration immunitaire▪ Association d’effets secondaires▪ Quantité journalière de médicaments…▪ Difficultés de planning

Alors que l’OMS recommande de traiter d’emblée et vite

Car progression mondiale majeure de la tuberculose

Etude ouverte, randomisée, contrôlée, dans le centre AIDS d’Afrique du SUD à Durban

TTT de la tuberculose standardisé (recommandations sud africaines) : Ière : RFP+INH+ETH+PRZ 2 mois puis RFP+INH 4 mois Rechute : RFP+INH+ETH+PRZ+Streptomycine 3 mois puis RFP+INH 5 mois En prises supervisées

Juin 2005 à Juillet 2008 642 patients

Plus de 18 ans Tuberculose authentifiée sur l’ECBC (Zielh Nielsen) VIH confirmé par 2 tests positifs Taux de CD4 < 500 Sans CI aux TT ARV Consentement écrit Contraception pour les femmes recevant l’Effavirenz

Répartis en 3 groupes : 1 groupe recevant les ARV dans les 4 semaines après début des ATB

(intégration précoce, IP) 1 groupe recevant les ARV dans les 4 semaines suivant la fin de la phase

d’induction des ATB (intégration tardive, IT Soit 1 groupe « TTT intégré, TI » 1 groupe recevant les ARV 4 semaines après la fin des ATB (thérapie

séquentielle, TS)

Prophylaxie des infections opportunistes par BACTRIM®

ARV : 2 INTI + 1 INNTI Didanosine : 250 mg si P<65kg, 400 mg si P≥65kg

(VIDEX®) Lamivudine : 300 mg (EPIVIR®) Effavirenz : 600 mg (SUSTIVA®)

Suivi mensuel de 24 mois

Observance en comptant le nombre de pilules des piluliers

Monitorage de l’infection BK : ECBC à l’inclusion, après la phase d’induction, 1 mois avant la fin du traitement, et quand nécessaire…

Primary end point : mortalité quelque soit la cause

Secondary end points : Arrêt du TTT sur les EI Effets secondaires Taux de CV VIH Pourcentage de guérison de la tuberculose Nombre de Sd de réversion

Intervention du conseil de sécurité en septembre 2008 préconisant la mise sous ARV du groupe TS

Groupe IP

Groupe IT

= Groupe TI

25 décès dans le groupe TI (IP+IT) Soit 5,4 décès pour 100 patients-année

▪ Tuberculose : 2 patients▪ SDRA ou pneumocystose : 6 patients▪ Acidose métabolique : 1 patient▪ Cardiomyopathie : 1 patient▪ AVP : 1 patient

27 décès dans le groupe TS Soit 12,1 décès pour 100 patients-année

▪ Tuberculose : 6 patients▪ SDRA ou pneumocystose : 3 patients▪ Méningite non tuberculeuse : 1 patient▪ Gastro-entérite : 1 patient▪ Insuffisance rénale : 1 patient▪ Insuffisance hépatique : 1 patient▪ Gliome: 1 patient

Autres causes de décès indéterminées

Mortalité plus faible dans le groupe TI quelque soit le taux de CD4

Observance : (secondary endpoint n°1)- 97,2 % dans le groupe TI- 97,6 % dans le groupe TS

Secondary endpoint n°2 : % de guérison de la tuberculose

Secondary endpoint n°3 : Charge virale VIH

Secondary endpoint n°4 : Sd de restauration immunitaire

53 patients sur 429 dans le groupe TI (12,4%, 95% CI : 9,5-15,9)

8 patients sur 213 dans le groupe TS (3,8%, 95% CI : 1,8-7,5)

p<0,001

5 patients sous corticoïdes dans le groupe TI, 1 patient dans le groupe TS

Pas de chgt thérapeutique ou de décès imputé au SRI

Secondary endpoint n°5 : Effets secondaires grade 3 – 4 : cf diapo suivante

- 140 dans le groupe TI (30 pour 100 patients-année)

- 71 dans le groupe TS (32 pour 100 patients-année)

- p=0,69

Liste des EI les plus

fréquents :

() : nb d’EIgrade 3-4

Groupe TIN = 429

Groupe TSN = 213

Élévation de enzymes hépatiques :

36 (17) 8 (4)

Décès de cause indéterminée

14 (14) 13 (13)

Pneumonie(non tub, non pneumocystose)

17 (11) 7 (6)

Tuberculose (!) 8 (6) 12 (11)

Autres problèmes respiratoires

23 (8) 3 (1)

Méningite cryptococcique

6 (6) 2 (2)

Anémie 6 (4) 2 (0)

Rash 3 (1) 4 (1)

Pneumocystose 2 (1) 4 (3)

Cette étude montre l’intérêt manifeste d’associer un TTT ARV à un TTT ATB dès le diagnostic d’infections HIV et BK, avec une réduction de la mortalité de 56 %

Le taux de mortalité est de 5,4 par patients-année dans le groupe TI 12,1 par patients-année dans le groupe TS

Le nombre de décès est important dans le délai retardant l’introduction du TTT ARV après la fin du TTT ATB :

Dès introduction du TTT ARV, les résultats virologiques sont les mêmes dans les deux groupes

La mortalité reste élevée chez ces patients, quelque soit le délai de TTT ARV

Etude méta-analytique madrilène sur environ 7000 patients : 63% de survie par rapport au groupe traité de manière différée

Etude Thaïlandaise sur 1000 patients : taux de mortalité x 20 dans le groupe traité de manière différée

INTERET DU TAUX DE CD4 : Réduction de 46% de la mortalité dans le groupe TI avec moins de 200 T4

(p=0,04) Faible taux de mortalité dans les 2 groupes avec plus de 200 T4 (et moins de

500) MAIS plus de décès dans le groupe TS (p=0,02)

=> l’OMS recommande de traiter ces patients (VIH stade 3 ou 4) de manière différée mais ces données montrent qu’ils doivent également bénéficier d’une TI=> donc traiter simultanément les patients VIH stade 3 ou 4 coinfectés par le BK dès que leur taux de CD4 est inférieur à 500/mm3

L’étude américano-canadienne de Kitahata et al, parue dans le NEJM (2009;360:1815-26) a montré que l’initiation d’un TTT ARV chez les patients non tuberculeux asymptomatiques avec un taux de T4<500 réduisait la mortalité de 69% par rapport aux patients avec un taux de T4<350 (8362 patients)

Résultats corroborés par l’étude de 18 cohortes par Sterne et al, parue dans le Lancet (2009;373:1352-63) : plus grand nombre de patients au stade SIDA et plus important taux de mortalité quand traité à partir de 350 T4 au lien de 500

EFFETS SECONDAIRES et SUCCES du TTT ATB Nombre similaire d’EI grade 3-4 dans les 2 groupes : pas plus de toxicité Même taux de guérison de la tuberculose Majorité des décès survenus après le TTT ATB + de SRI dans le groupe TI,

▪ démontré dans la littérature▪ sans répercussion sur la mortalité▪ avec une bonne efficacité des corticoïdes▪ sous réserve d’un suivi médical étroit

Limites de l’étude : Primary endpoint : décès de toute cause, avec probable sous-

estimation de l’efficacité du TTT ARV associé sur la mortalité spécifique liée à la tuberculose ou au VIH (14 décès de cause inconnue dans le groupe TI, 13 dans le groupe TS)

Recrutement des patients sur la positivité de l’ECBC : les résultats ne peuvent strictement s’appliquer à toutes les formes et à tous les degrés de sévérité de la tuberculose dans cette étude▪ Mais l’étude de Garcia de Ollala et al (Int J Tuberc Lung Dis 2002;6:1051-7)

l’a déjà démontré : sur 549 patients avec une tuberculose extra-pulmonaire : amélioration de la survie chez les patients traités de façon intensive par ARV

Délai d’introduction des ARV en raison des EI (notamment hépatiques) chez les patients TS, ou des consultations manquées.

Question en suspens: introduire les ARV au début ou après l’induction du TTT ATB ? (groupe TI) => fera l’objet d’une seconde publication…