UE3 – Pharmacologie Date : 16/10/18 Plage horaire : 14H-16H

Promo : DFGSM2 2018/2019 Enseignant : Y. BEDOUI BOUHOUCH

Ron éistes : VICTORIA Louis-DenisDEFROMONT CamillePANNECHOU Billy

NEUROPHARMACOLOGIE (suite)

III. Monoamines et pathologies impliquées.

3- La schizophrénie3.1 Définitions3.2 Symptomatologie3.3 Physiopathologie3.4 Traitement

a) Les antipsychotiques de 1ère générationb) Les antipsychotiques de 2ème génération

4- La dépression4.1 Définition4.2 Traitement4.3 Les anti-dépresseurs tricycliques4.4 Les IRSS4.5 Les IRSNA4.6 Inhibiteur des monoamines oxydases4.7 Conduite du traitement par un anti-dépresseur.

5- Nausées et vomissements   : Les anti-émétiques. 5.1 Physiopathologie du vomissement5.2 Les médicaments anti-émétiques

3- LA SCHIZOPHRENIE

1. Définitions   :

La schizophrénie est une maladie psychiatrique qui est caractérisée par un ensemble de symptômes. Les plus impressionnants sont les délires et les hallucinations mais le plus invalidants sont le retrait social et les difficultés cognitives. La schizophrénie touche environ 1% de la population mondiale et on enregistre chez les personnes schizophrènes un taux de suicide qui est 20 fois supérieur au taux qui est retrouvé chez la population générale. Il s’agit donc d’un vrai problème de santé publique. Cette maladie se manifeste vers la fin de l’adolescence ou au début de l’âge adulte et évolue souvent vers des troubles au niveau de la personnalité, on parle de dissociation de la personnalité. Il s’agit d’une maladie chronique invalidante avec possibilités de crise aigues.

2. Symptomatologie   :

La symptomatologie est très hétérogène et les symptômes peuvent évoluer au cours de la maladie. Cette symptomatologie est répartie en 5 dimensions :

• symptômes positifs : les plus impressionnants (excès de fonctions normales) : délires, hallucinations (auditives), agitation, sentiment de persécution.

• symptômes négatifs : (réduction des fonctions normales) : émoussement affectif, alogie, aboulie (réduction d'actes visant un but), appauvrissement émotionnel et affectif, perte d’activité motrice.

• Symptômes cognitifs : trouble de la pensée, langage incohérent, trouble de l'attention.

• Symptômes agressifs et hostiles : agressivité, perte du contrôle de l'impulsion (également auto agressif), se manifeste surtout lors de crises aigues. • Symptômes dépressifs anxieux : humeur dépressive, culpabilité, irritabilité.

3. Physiopathologie   : La physiopathologie de la schizophrénie est aujourd’hui mal connue mais c’est la théorie dopaminergique qui est la plus ancienne et la plus étudiée.

Théorie dopaminergique   : Elle tend à expliquer que la schizophrénie est un dysfonctionnement au niveau des voies dopaminergiques.

a) Voie mésolimbique: Hyperactivité mésolimbique responsable des symptômes positifs (délire, hallucinations) et agressifs, hostiles.

b) Voie mésocorticale : Hypoactivité mésocorticale responsable des symptômes négatifs et cognitifs.

Question étudiant : « par hyper/ hypo activité on entend une sur/ sous production de dopamine ? »Réponse : oui

4. Traitement pharmacologiques   : les antipsychotiques

Ce traitement pharmacologique va permettre le traitement des crises aigues mais aussi la prévention des rechutes. Histoire : Les neuroleptiques sont utilisés depuis les années 50. Le terme neuroleptique signifie « qui prend le nerf ». Cette appellation explique les effets indésirables moteurs extrapyramidaux des neuroleptiques. Cette appellation a néanmoins tendance à disparaitre avec la découverte des antipsychotiques de 2ème génération qui sont appelés ainsi en raison de la diminution des effets indésirables moteurs.

On a donc les antipsychotiques de 1ère génération ou neuroleptiques et les antipsychotiques de 2ème génération ou neuroleptiques atypiques. Le chef de file des antipsychotiques de 2ème génération est la clozapine.

Il y a plusieurs familles d’antipsychotiques. Soit on les classes en fonction de leur structure chimique ou bien en fonction de l’activité thérapeutique : action sédative, anti déficitaire ou bien polyvalente.

Antipsychotique idéal   : • Action sédative : (immédiate) efficacité sur l’angoisse psychotique, l’agitation, l’excitation psychomotrice. • Action anti-productive (efficacité par la diminution des symptômes positifs) • Action anti-déficitaire ou désinhibitrice (efficacité par la diminution des symptômes négatifs + retrait social)

Il y a des neuroleptiques qui ont une action plus ciblée sur les symptômes positifs et d’autres plus ciblée sur les symptômes négatifs. Le choix du neuroleptique va être orienté par la symptomatologie mais aussi par les effets indésirables. Les effets indésirables sont la cause la plus fréquente de non observance chez les patients traités.

a) Les antipsychotiques de 1 ère génération = neuroleptique.

Ce sont tous des antagonistes dopaminergiques et vont entrainer une hypoactivité des voies dopaminergiques. Cette activité d’antagonisme est aussi valable pour les neuroleptiques de 2ème génération. L’activité antagoniste va toucher les 4 voies dopaminergiques : voies mésolimbiques, mésocorticale, nigrostriée et tubéro-infundibulaire.

Effet thérapeutique   : Voie mésolimbique => réduction des symptômes positifs.

Cependant les neuroleptiques ne sont pas spécifiques d’une seule voie donc ils vont aller agir sur les 4 voies, ce qui explique les effets indésirables.

Voie nigrostriée : ces effets indésirables expliquent pourquoi les neuroleptiques sont contre-indiqués chez un patient parkinsonien.

Voie tubéro-infundibulaire : diminution de l’activité inhibitrice de la dopamine sur la prolactine, responsable des effets indésirables endocriniens : femme (aménorrhée, galactorrhée), homme (impuissance sexuelle, gynécomastie).

Les neuroleptiques vont entrainer une inhibition dopaminergique mais vont aussi entrainer le blocage d’autres récepteurs : muscariniques M1, adrénergiques a1, histaminiques H1. (Ce sont aussi des effets indésirables).

• Le blocage des récepteurs de l’acétylcholine (M1) au niveau périphérique va entrainer des effets atropiniques avec sécheresse de la bouche, constipation, rétention urinaire, trouble de l’accommodation. Au niveau central, on aura des somnolences.

• R (récepteurs) adrénergiques : diminution de la pression artérielle avec hypotension orthostatique et des vertiges et aussi au niveau central on aura un effet sédatif et des somnolences.

• R histamine : somnolence et prise de poids.

Les effets indésirables les plus invalidants sont les symptômes extrapyramidaux :

• Signes précoces (36h) : dystonies aiguës. • Syndrome parkinsonien : akinésie, hypertonie, tremblement • Signes tardifs : dyskinésies, résulte du blocage à long terme des R dopaminergiques donc on a une hypersensibilisation des R dopaminergiques. Le problème avec ces dyskinésies tardives c’est qu’elles ne disparaissent pas toujours après l’arrêt du traitement et peuvent même être irréversibles. L’utilisation de la dose efficace la plus basse possible (DME) permettrait de diminuer le risque d’apparition de ces dyskinésies tardives. Donc avec les neuroleptiques de 1ère génération on va utiliser une DME (dose minimale efficace).

Traitement   : antiparkinsonien anticholinergique.

(!) BIEN RETENIR LES EFFETS INDESIRABLES

b) Les antipsychotiques de 2 ème génération = neuroleptiques atypiques.

Ce sont des antagonistes mixtes : dopaminergiques et sérotoninergiques. L’effet antagoniste sérotoninergiques sera intéressant dans la mesure où il va améliorer la tolérance motrice des neuroleptiques. On aura ainsi beaucoup moins d’effets indésirables extrapyramidaux.

Les voies sérotoninergiques exercent un contrôle négatif sur les neurones dopaminergiques. Donc l’activation de récepteurs sérotoninergiques au niveau des neurones dopaminergiques, va entrainer une diminution de la libération de dopamine. Les antagonistes sérotoninergiques vont donc favoriser la libération de dopamine. La résultante entre l’effet antagoniste dopaminergique et sérotoninergique sera en fonction de l’influence inhibitrice sérotoninergique au niveau des différentes voies dopaminergiques :

- l’effet inhibiteur de la sérotonine au niveau mésolimbique est faible, donc la résultante est le blocage de la libération de dopamine grâce à l’action antagoniste dopaminergique, qui est donc favorable à la diminution des symptômes positifs.

- Au niveau des autres voies dopaminergiques, l’influence sérotoninergique est très forte, donc la résultante sera une augmentation de la transmission dopaminergique grâce à l’action antagoniste sérotoninergique, ce qui est donc favorable à une diminution des symptômes négatifs et à la prévention des effets secondaires des neuroleptiques de 1ère génération.

Les antipsychotiques de 2ème génération n’ont pas d’effets extrapyramidaux mais on aura une persistance des effets indésirables comme la sédation, la prise de poids et parfois des effets indésirables endocriniens.

Clozapine (chef de file), olanzapine, rispéridone = antipsychotiques de 2ème génération.

EN RESUME :

Question étudiant : « est-ce qu’il y en a un qui agis plus sur les symptômes positifs ? »Réponse : les neuroleptiques classiques agissent plus rapidement sur les symptômes positifs que les neuroleptiques atypiques.

4- LA MALADIE DEPRESSIVE   : LES ANTI DEPRESSEURS

1. Définition :

La dépression est un état de souffrance psychique qui serait (maladie pas très bien définie) due physiologiquement à une hypoactivité monoaminergique, une diminution de transmission de neurotransmetteurs au niveau central : essentiellement la sérotonine (=5HT), mais aussi la noradrénaline (=Nad), qui va affecter des symptômes émotionnels de type douleur morale. Le patient aura un sentiment de sous-estime de soi et de culpabilité avec pessimisme, perte de la motivation, des symptômes physiques tels que lenteur de pensée et d’action, inhibition psychomotrice, et des symptômes biologiques comme la perte d’appétit, de libido, troubles de sommeil, troubles digestifs et, dans les cas les plus sévères, des idées suicidaires…

Le diagnostic de l’épisode dépressif va reposer sur des critères de sévérité, il doit y avoir un nombre de minimum de symptômes, en général qui est de 5, et des critères de durée, en général, on parle d’un épisode dépressif à partir de deux semaines de persistance des symptômes de dépression.

Question d’élève : du coup si on donne des neuroleptiques de deuxième génération à un patient schizophrène il peut devenir dépressif ? Ceux qui sont anti-sérotoninergiques ? Prof : on va voir toute à l’heure que ces neuroleptiques de deuxième génération on peut très bien les donner au cours de la dépression en association avec des anti-dépresseurs.

2. Traitement

Le traitement de la dépression va reposer sur l’augmentation de la transmission monoaminergique au niveau central. On va soit inhiber la dégradation de la monoamine (inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO), ou bien on va inhiber la recapture des monoamines en utilisant des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline. Pour rappel, la recapture d’un neurotransmetteur par les terminaisons présynaptiques va mettre en jeu des transporteurs membranaires (transport actif du neurotransmetteur au niveau pré synaptique) : les antidépresseurs vont agir à ce niveau et empêcher la recapture de ces neurotransmetteurs par les transporteurs synaptiques afin d’augmenter et favoriser la transmission des neurotransmetteurs au niveau intra synaptique.

On a donc des antidépresseurs qui vont agir sur la recapture des deux monoamines comme les antidépresseurs tricycliques et les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, ou des antidépresseurs qui vont inhiber la recapture d’une seule monoamine comme les ISRS. (sélectif/spécifique.

Les antidépresseurs (AD) (thymoanaleptiques) sont des médicaments qui, moyennant un délai de quelques semaines), réduisent les principaux symptômes de la dépression. L’action thérapeutique d’un antidépresseur se développe très lentement, au moins deux à trois semaines, avant d’en observer l’efficacité.

Question d’élève   : Au début du traitement, l’anti dépresseur est couplé aux anxiolytiques ? (UE7 PACES)Prof   : oui, ça peut être couplé aux anxiolytiques. (Sinon, il y un risque d’effet inverse)

3. Les antidépresseurs tricycliques.

La première famille d’AD, qui est l’une des plus anciennes, c’est les AD tricycliques qui vont inhiber la recapture pré synaptique de la noradrénaline, sérotonine, et aussi faiblement de la dopamine, augmentant la concentration synaptique de ces neurotransmetteurs. Cependant, n’étant pas spécifique, ils vont bloquer plusieurs autres récepteurs et entrainer des effets secondaires  indésirables :

(* « vision floue » et mydriase)(** « 4…. vertiges» causés par une diminution de la tension artérielle)

*traitement de référence mais moins utilisés aujourd’hui à cause de leurs effets secondaires indésirables.** ADT stimulants seront administrés aux patients inhibés plutôt le matin, alors que les patients agités recevront des ADR sédatifs plutôt le soir.***Les problèmes de surdosage (intoxication grave-> hospitalisation immédiate, situation d’urgence, patient directement pris en charge) sont souvent évoqués, du aux tentatives de suicide.

4. Les ISRS Il s’agit de la classe de traitement de première intention de la dépression. Ce sont les AD les plus prescrits en ambulatoire car ils ont une meilleure tolérance (que les tricycliques) tout en gardant une bonne efficacité (comparable aux tricycliques, sauf dépressions sévères). Ils auront un effet spécifique sur la recapture de la sérotonine : ils vont l’inhiber augmentant ainsi la concentration intrasynaptique de la sérotonine uniquement.

*Le syndrome sérotoninergique (surdosage de sérotonine) est souvent méconnu et nécessite vraiment l’arrêt immédiat du traitement (auscultation au plus vite, pronostic vital mis en jeu ++). Il est dû à un surdosage ou une interaction médicamenteuse. Il peut être la cause de contre-indication d’association de médicaments, d’AD : CI  : association AD tricycliques et IMAO classiques (risque d’accumulation de catécholamines et syndrome sérotoninergique), association ISRS et IMAO.RAPPEL : myoclonies = contraction involontaire au niveau des muscles.

Question d’élève   : La sérotonine qui agit sur la dopamine, agit aussi sur l’acétylcholine ? Prof : en fait, au niveau central, il y a une interaction entre tous les neurotransmetteurs, si vous cherchez des relations entre les neurotransmetteurs, vous en trouverez certainement.

4. Les IRSNA

*meilleure tolérance que ISRS avec moins d’effet secondaire sérotoninergique. La même molécule agit sur la recapture des deux neurotransmetteurs.

5. Inhibiteurs des monoamines oxydase (IMAO)

Premier traitement contre la dépression mais beaucoup d’effets indésirables et des interactions médicamenteuses et alimentaires, donc utilisation abandonnée, remplacé par les ISRS.

*Problème : Amines hautement toxiques avec risque d’hypertension brutale et hémorragie cérébrale lorsque leur inactivation par les monoamines oxydases est inhibée. **IMAO classiques = plus anciennes***IMAO sélectifs = plus tolérantes car réversibles et spécifiques

6. Conduite du traitement par un ADElle concerne toutes les familles d’AD. La levée des inhibitions psychomotrices intervient avant l’amélioration de l’humeur. (-> risque suicidaire).

*Anxiolytiques = benzodiazépines*Arrêt progressif pour éviter le risque de sevrageQuestion d’élève : vous entendez quoi par phase de consolidation ? Ce n’est pas à vie un traitement anti dépresseurProf : on va pas soigner la dépression uniquement dans sa phase aigue, on va continuer pendant une certaine durée le traitement donc non ce n’est pas à vie.Question d’élève : comment on sait que la dépression est finie ? Prof : je suis pharmacienne, pas psychologue … mais on ne va pas arrêter le traitement avant 2 ou 3 mois suivant l’épisode dépressif (soit la phase aigue)

Conclusion (tableau récap)4- NAUSEES ET VOMISSEMENT   : LES ANTI-EMETIQUES

1. Physio-Path du vomissement   :

Les vomissements : arrivent suite à un mécanisme de protection fondamental, qui est dirigé par le SNC. Il a pour but d’éliminer immédiatement des substances potentiellement toxiques entrant dans l’organisme. Il existe plusieurs substances/stimuli pouvant induire ces vomissements :

Troubles vestibulaires Grossesse Certains médicaments (anticancéreux, opioïdes …) Il y a bien plus de stimuli que ça, c’est vraiment

hétérogène.

La régulation du vomissement fait intervenir le centre de vomissement, la zone réticulée au niveau du tronc cérébral mais aussi plusieurs afférences et stimuli.

On a au niveau du bulbe rachidien deux zones impliquées dans le réflexe de vomissement d’une part, le centre de vomissement et d’autre part la zone chémo-receptrice. On parle aussi de zone CTZ, cette zone serait sensible uniquement aux stimuli chimiques.

Le centre de vomissement reçoit plusieurs types d’afférences :

Périphériques : émanant des nerfs afférents essentiellement vagaux (X) du tube digestif et du pharynx.

Central : à partir du cortex cérébral, ce qui nous permet de comprendre les vomissements qui surviennent suite à l’anxiété, l’émotion et par les douleurs. Appareil vestibulaire : très stimulé au cours du mal des transports et au cours des vertiges. CTZ : Zone très importante de stimulation du centre de vomissement, elle n’est pas protégée par

la BHE (barrière hémato-encéphalique), donc elle va être stimulé par les toxiques et médicaments circulant.

Ce centre de vomissement reçoit ces afférences et va provoquer une excitation vagale qui va déclencher le réflexe de vomissement. Sur la figure du cerveau là, on voit qu’il y a plusieurs types de récepteurs impliqués :

5-HT : sérotoninergiques D : dopaminergique H : Histaminique M : Muscarinique (Le NT ici est l’acétylcholine)

Les stimulations qui vont provenir du tractus gastro-intestinal et les substances émétisantes présentent dans le sang (anti-cancéreux, opioïdes, toxines) vont agir via la CTZ. Par contre tout ce qui est stimuli sensoriels/cognitifs vont agir directement sur le centre de vomissement ou d’autre type de récepteurs.

Les stimulations liées à l’appareil vestibulaire, vont activer directement le centre de vomissement.Ces différents types d’afférences mettent en jeu plusieurs types de NT. Ils sont à connaître !

Car ils vont orienter le choix du TRT antiémétiques.Au niveau de la CTZ, les principaux NT actifs sont :

Sérotonine Dopamine : la présence de ces récepteurs au niveau du CTZ explique pourquoi certains

antiparkinsoniens dopaminergiques sont responsables de l’apparition de nausées et vomissement.

Au niveau du NTS (centre de vomissement) et au niveau de l’appareil vestibulaire, les principaux NT actifs sont :

Acétylcholine Histamine

2. Médicaments antiémétiques   :

La stratégie thérapeutique antiémétique repose sur l’inhibition des Récepteurs impliqués dans l’arc

réflexe. Les médicaments antiémétiques vont agir sur ces Récepteurs en les bloquants. 17:19On a comme médicaments antiémétiques :

Les antagonistes sérotoninergiques (5HT3), qui vont agir par blocage des Récepteurs sérotoninergique au niveau de la CTZ et au niveau des afférences vagales. Ils sont efficaces avec peu d’effets indésirables et sont de plus en plus utilisées dans les nausées et vomissements chimio-induit (médicaments anti-cancéreux cytotoxiques, TRT par radiothérapie). Dans le cas d’anesthésie générale on peut avoir ces vomissements qui vont apparaître et on va utiliser dans antagonistes sérotoninergiques qui sont très efficace.

Dans le cas de ces TRT on a une hyper-sécrétion de sérotonine au niveau des cellules entéro-chromaffines intestinale. Cette sérotonine va se fixer au niveau des terminaisons vagales, entraîner l’activation du centre récepteur et déclencher des nausées et vomissement réflexe.Parmi les afférences au niveau du centre de vomissement on a des afférences vagales qui vont être stimulé par la sérotonine.

Les antagonistes dopaminergiques, au niveau central et/ou périphérique. Utilisés dans le TRT des nausées, vomissements chimio-induit. Les Récepteurs Dopaminergiques sont présents au niv de la CTZ avec les Récepteurs sérotoninergiques. Exemple de médicament : Métoclopramide (primpéran), Dropéridol.

Médicaments contre le mal des transports   :

Les anti-muscariniques et les antihistaminiques, utilisés dans le cas de nausées et vomissement induit par le mal de transport. Les Récepteurs muscarinique et histaminique sont présents au niveau de l’appareil vestibulaire et au niveau du NTS. Ils vont agir directement au niveau du NTS. L’inconvénient avec ces antiémétiques est qu’il entraine beaucoup d’effets indésirables d’ordre :

Atropinique (avec les anti-muscariniques) : sécheresse de la bouche, rétention urinaire, constipation et trouble de vision

Effet- sédatif (avec les antihistaminiques).

POUR RESUMER :

ANNALES Nouvelle prof donc pas d’annales de BEDOUI.

2016-2017

30. Parmi les propositions suivantes, quel est le principal neurotransmetteur impliqué dans la maladie de Parkinson ?A. AdrénalineB. AcétylcholineC. SérotonineD. GABAE. Aucune des réponses citées n’est exacte.

32. Parmi les propositions suivantes, quels sont les agents pharmacologiques dotés de propriétés

antiémétiques ?A. Les agonistes muscariniquesB. Les antagonistes dopaminergiquesC. Les anticholinergiquesD. Les agonistes alpha1-adrénergiquesE. Aucune des réponses citées n’est exacte.

33. Concernant le mécanisme d’action des neuroleptiques :A. Certains neuroleptiques ont un effet polyvalent (antiproductif ou désinhibiteur) selon la posologie.B. Le blocage des récepteurs dopaminergique D2 au niveau tubéro-infundibulaire n’entraîne pas d’effets indésirables.C. Le blocage des récepteurs histaminiques H1 entraîne une somnolence et une prise de poids.D. La clozapine est un neuroleptique atypique et ne présente pas d’effets extrapyramidaux.E. Aucune des réponses citées n’est exacte.

36. Le syndrome anticholinergique ou « atropine like » induit par un surdosage aux antidépresseurs tricycliques provoque lequel (lesquels) des effets suivants :A. Une mydriaseB. Une constipationC. Une bradycardieD. Une sécheresse de la boucheE. Aucune des réponses citées n’est exacte.

2015-2016

10. Concernant les antagonistes muscariniques :A. Ils bloquent les effets de l’acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses B. Ils sont utilisés en ophtalmologie pour dilater la pupilleC. Ils peuvent entrainer une sécheresse de la boucheD. Ils peuvent entrainer une constipationE. Aucunes des réponses ci-dessus n’est vraie.

2014-2015

15- Citez les classes médicamenteuses utilisées pour les nausées et vertiges : A- Les agonistes dopaminergiques.B- Les antagonistes de la sérotonine (5HT3).C- Les anticholinergiques.D- Les antihistaminiques.E- Les antagonistes dopaminergiques.

16- Parmi les complications suivantes, lesquelles sont imputables à un traitement par les neuroleptiques ?A- Gain de poids.B- Gynécomastie.C- Galactorrhée.D- Sédation.E- Syndrome parkinsonien et effets extrapyramidaux.

17- Parmi les effets secondaires rencontrés avec les neuroleptiques lequel (lesquels) peut (peuvent) être irréversible(s) ?A- L’hypotension orthostatique.B- Les dyskinésies tardives.C- L'hypersalivation.D- La constipation.

E- Les dyskinésies aigues.

19- Les antidépresseurs peuvent induire un ou plusieurs effet(s) indésirables(s). Lequel ou lesquels ?A- Hypotension orthostatique.B- Syndrome parkinsonien.C- Dyskinésies.D- Crises d’épilepsie à forte dose. E- Effets atropiniques.

20- Les antidépresseurs agissent en bloquant spécifiquement certains récepteurs, lesquels ? A- Les récepteurs muscariniques.B- Les récepteurs alfa adrénergiques.C- Les récepteurs histaminiques.D- Les récepteurs dopaminergiques. E- Les récepteurs NMDA.