rTMS et schizophrénierTMS et schizophrénie

Place thérapeutique de la TMS Place thérapeutique de la TMS

dans la schizophréniedans la schizophrénie

Pr Pierre VIDAILHETPr Pierre VIDAILHET

CHU de Strasbourg, INSERM U666CHU de Strasbourg, INSERM U666

Rappel Rappel

sur la TMSsur la TMS

Rappel sur la TMSRappel sur la TMS

La TMS est basée sur les 2 principes de La TMS est basée sur les 2 principes de

l’électromagnétisme décrits par Ampère et Faradayl’électromagnétisme décrits par Ampère et Faraday

Placée en regard du crâne, le champ magnétique induit un Placée en regard du crâne, le champ magnétique induit un

champ électrique secondairechamp électrique secondaire

Plusieurs paramètre sont contrôlables : l’intensité Plusieurs paramètre sont contrôlables : l’intensité

(habituellement calculée en fonction du seuil moteur), la (habituellement calculée en fonction du seuil moteur), la

surface stimulée (sonde 0 versus 8), le type de stimulation surface stimulée (sonde 0 versus 8), le type de stimulation

(single pulse, double-pulse, répétitive), et la fréquence de (single pulse, double-pulse, répétitive), et la fréquence de

stimulationstimulation

Rappel sur la TMSRappel sur la TMS

Effet aigu : désorganisation de l’activité corticale Effet aigu : désorganisation de l’activité corticale physiologiquephysiologique

Effet rémanent ou « after-effect » : modulation de Effet rémanent ou « after-effect » : modulation de l’excitabilité corticalel’excitabilité corticale

Fréquence basses (< 1 Hz) : effet inhibiteurFréquence basses (< 1 Hz) : effet inhibiteur

Fréquences hautes (> 5 Hz) : effet excitateurFréquences hautes (> 5 Hz) : effet excitateur

Effet direct et effet à distance : ces derniers ayant été Effet direct et effet à distance : ces derniers ayant été montrés par exemple lors d’études d’imagerie cérébralemontrés par exemple lors d’études d’imagerie cérébrale

Rappel sur la TMSRappel sur la TMS

Cette capacité de la TMS à modifier l’activité cérébrale a suscité Cette capacité de la TMS à modifier l’activité cérébrale a suscité

l’intérêt des psychiatres qui y voyaient la possibilité d’agir sur des l’intérêt des psychiatres qui y voyaient la possibilité d’agir sur des

régions ou des réseaux suspectés d’être dysfonctionnels dans certaines régions ou des réseaux suspectés d’être dysfonctionnels dans certaines

pathologiespathologies

En psychiatrie :En psychiatrie :• La dépressionLa dépression• La manieLa manie• Les TOCLes TOC• Le PTSDLe PTSD• Le Gilles de la TouretteLe Gilles de la Tourette• La schizophrénieLa schizophrénie

Traitement des hallucinations Traitement des hallucinations par la rTMSpar la rTMS

Traitement des hallucinations par la rTMSTraitement des hallucinations par la rTMS

Les hallucinations sont des symptômes fréquents : Les hallucinations sont des symptômes fréquents :

présentes chez 50 à 70 % des patients schizophrènes, présentes chez 50 à 70 % des patients schizophrènes,

les plus fréquentes étant auditivo-verbalesles plus fréquentes étant auditivo-verbales

Elles sont un facteur de stress et un facteur de Elles sont un facteur de stress et un facteur de

risque pour un passage à l’acterisque pour un passage à l’acte

20 à 30 % sont résistantes aux antipsychotiques20 à 30 % sont résistantes aux antipsychotiques

B. Lennox et al., The Lancet, 1999

Traitement des hallucinations par la rTMSTraitement des hallucinations par la rTMS

Il existe une activation des aires auditives associatives lors Il existe une activation des aires auditives associatives lors

de la survenue d’hallucinations auditivo-verbalesde la survenue d’hallucinations auditivo-verbales

Les hallucinations auditivo-verbales rentrent en Les hallucinations auditivo-verbales rentrent en

compétition avec le traitement de l’information verbalecompétition avec le traitement de l’information verbale

L’inhibition du fonctionnement des zones associatives du L’inhibition du fonctionnement des zones associatives du

langage pourrait traiter les hallucinationslangage pourrait traiter les hallucinations

Traitement des hallucinations par la rTMSTraitement des hallucinations par la rTMS

• R Hoffman va déterminer la

cible à priori sur la base d’une

hypothèse : les régions temporo-

pariétales gauches sont

impliquées dans les

hallucinations

• La stimulation est guidée

anatomiquement :

• Au n° de la jonction

temporo-pariétale gauche

Synthèse des résultats des travauxSynthèse des résultats des travaux

Hoffman et collaborateurs :Hoffman et collaborateurs : vont confirmer leur hypothèse chez 3 patients ayant des vont confirmer leur hypothèse chez 3 patients ayant des

hallucinations résistantes (1999)hallucinations résistantes (1999)

et dans une étude (2000) où 12 patients vont recevoir en et dans une étude (2000) où 12 patients vont recevoir en double aveugle (groupes croisés) soit une stimulation double aveugle (groupes croisés) soit une stimulation réelle (1 Hz, 80 % du seuil moteur, durée croissante de réelle (1 Hz, 80 % du seuil moteur, durée croissante de 4 à 16 minutes/jour sur 4 jours) soit une stimulation 4 à 16 minutes/jour sur 4 jours) soit une stimulation placebo (sonde inclinée à 45 degrés) à mi-chemin entre placebo (sonde inclinée à 45 degrés) à mi-chemin entre T3 et T4T3 et T4

• une diminution d’un score composite d’évaluation des une diminution d’un score composite d’évaluation des hallucinations sous stimulation réelle chez 4 patients sur 8hallucinations sous stimulation réelle chez 4 patients sur 8

• Retour au score de base entre 1 jour et 2 moisRetour au score de base entre 1 jour et 2 mois

Synthèse des résultats des travauxSynthèse des résultats des travaux

Hoffmann et coll. : chez 50 SsHoffmann et coll. : chez 50 Ss

• confirmation de la diminution de la fréquence des confirmation de la diminution de la fréquence des hallucinationshallucinations

• durée moyenne de l’effet (absence d’aggravation durée moyenne de l’effet (absence d’aggravation sévère des hallucinations ou de chgt de traitement sévère des hallucinations ou de chgt de traitement antipsychotique en nature ou en posologie) : 20 antipsychotique en nature ou en posologie) : 20 semainessemaines

Méta-analyse de Aleman et coll., 2007Méta-analyse de Aleman et coll., 2007

I (% MT)

Freq (Hz)

Durée/ session

Nb de sessions

Hoffmann et al.; 2000

12 80% 1 Hz 4 à 16 mn 1/j pdt 4 jrsHCS AHRS PANSS

oui

Lee et al.; 2005

39 90% 1 Hz 20 mn 1/j pdt 10 jrs AHRS PANSS non

Mclntosh et al.; 2004

16 80% 1 Hz 8 à 16 mn 1/j pdt 4 jrs10-points Likert scale PANSS

non

Schonfeldt-Lecuona et al.; 2004

12 90% 1 Hz 16 mn 1/j pdt 5 jrsHaddock scale self rating

non

Chibbaro et al.; 2005

16 90% 1 Hz 15 mn 1/j pdt 4 jrs SAPS SAH oui

Fitzgerald et al.; 2005

33 90% 1 Hz 15 mn 1/j pdt 10 jrsAHRS PANSS PSYRATS

non

Hoffmann et al.; 2005

50 90% 1 Hz 8 à 16 mn 1/j pdt 9 jrsHCS AHRS PANSS

oui

Poulet et al.; 2005

10 90% 1 Hz 17 mn 2/j pdt 5 jrs AHRS SAPS oui

Saba et al.; 2006

18 80% 1 Hz 5x1 mn 1/j pdt 10 jrs PANSS non

Brunelin, Poulet et al.; 2006

24 90% 1 Hz 17 mn 2/j pdt 5 jrs AHRS oui

Différence rTMS vs placebo

Paramètres de traitement

Etude nEchelles

d'évaluation

Tolérance :Tolérance :

Très bonneTrès bonne

Y compris sur les fonctions cognitivesY compris sur les fonctions cognitives

Important à considérer vu les capacités de la rTMS de Important à considérer vu les capacités de la rTMS de

modifier le fonctionnement cognitif, en particulier modifier le fonctionnement cognitif, en particulier

mnésique chez le Ss sainmnésique chez le Ss sain

2 cas intéressants2 cas intéressants

1 patient avec des hallucinations visuelles résistantes après 1 patient avec des hallucinations visuelles résistantes après

un AVC occipital (Merabet et coll., 2003)un AVC occipital (Merabet et coll., 2003)

• Diminution après une stimulation occipitale single-pulseDiminution après une stimulation occipitale single-pulse

• rTMS 1 Hz, 10 min, 80 % de l’intensité maximale du rTMS 1 Hz, 10 min, 80 % de l’intensité maximale du

stimulateur, à 2 cm au dessus de l’inion (cortex strié)stimulateur, à 2 cm au dessus de l’inion (cortex strié)

• Disparition des hallucinations pendant 1 semaine (pas après Disparition des hallucinations pendant 1 semaine (pas après

une stimulation placebo ou à 60 %)une stimulation placebo ou à 60 %)

Brunelin et coll. (2006)Brunelin et coll. (2006)

Ont exploré la mémoire de source chez des patients hallucinés avant et Ont exploré la mémoire de source chez des patients hallucinés avant et après traitement par rTMSaprès traitement par rTMS

La mémoire de source est perturbée chez les Ss schizophrènes La mémoire de source est perturbée chez les Ss schizophrènes hallucinés hallucinés (actions faites vs observées ; actions réalisées vs imaginées)(actions faites vs observées ; actions réalisées vs imaginées)

Ici les Ss devaient soit lire un mot, soit imaginer dire ce mot. Lors du Ici les Ss devaient soit lire un mot, soit imaginer dire ce mot. Lors du test, ils devaient reconnaître si le mot avait été dit, imaginé ou nouveau.test, ils devaient reconnaître si le mot avait été dit, imaginé ou nouveau.

Le score de mémoire de source était amélioré après rTMS réelle mais Le score de mémoire de source était amélioré après rTMS réelle mais pas placebo et il y avait une corrélation positive entre l’amélioration du pas placebo et il y avait une corrélation positive entre l’amélioration du score d’hallucination et l’amélioration des performances de mémoire score d’hallucination et l’amélioration des performances de mémoire de sourcede source

D’autres stratégies d’approches D’autres stratégies d’approches possibles pour déterminerpossibles pour déterminer

la cible du traitementla cible du traitement

Une approche guidée par une hypothèse sur la Une approche guidée par une hypothèse sur la base de données fonctionnellesbase de données fonctionnelles

Les régions impliquées sont celles du langageLes régions impliquées sont celles du langage

Mais la représentation corticale des aires du Mais la représentation corticale des aires du

langage est variable d’un sujet à l’autre (Xiong J langage est variable d’un sujet à l’autre (Xiong J

et coll., 2000)et coll., 2000)

De plus, les aires du langage ne sont peut-être pas De plus, les aires du langage ne sont peut-être pas

aussi bien latéralisées chez les patients aussi bien latéralisées chez les patients

schizophrènesschizophrènes

Une approche guidée par une hypothèse sur la Une approche guidée par une hypothèse sur la base de données fonctionnellesbase de données fonctionnelles

Martinot et coll. à Orsay vont cartographier en IRMf les Martinot et coll. à Orsay vont cartographier en IRMf les aires impliquées dans la compréhension du langage (langue aires impliquées dans la compréhension du langage (langue maternelle – langue étrangère)maternelle – langue étrangère)

Puis, ils vont appliquer la stimulation directement sur les Puis, ils vont appliquer la stimulation directement sur les aires repérées en imagerie fonctionnelle grâce à un système aires repérées en imagerie fonctionnelle grâce à un système de neuro-navigationde neuro-navigation

La plupart des études ont positionné la sonde en fonction La plupart des études ont positionné la sonde en fonction de :de : Repères externes : électrodes EEGRepères externes : électrodes EEG Site moteur de certains musclesSite moteur de certains muscles De plus l’orientation % sillons doit être contrôléeDe plus l’orientation % sillons doit être contrôlée

Une approche empiriqueUne approche empirique Horaeek et coll. (2004) rapportent le cas d’une patiente de 25 ans Horaeek et coll. (2004) rapportent le cas d’une patiente de 25 ans

souffrant :souffrant :

d’une épilepsie temporale associée à un trouble d’une épilepsie temporale associée à un trouble schizophréniforme avec des hallucinations acoustico-schizophréniforme avec des hallucinations acoustico-verbales résistantes à plusieurs antipsychotiques verbales résistantes à plusieurs antipsychotiques

et à 10 séances de rTMS en temporo-pariétal gaucheet à 10 séances de rTMS en temporo-pariétal gauche

La TEP (18FDG) au repos montre une diminution La TEP (18FDG) au repos montre une diminution d’activation dans le gyrus temporal moyen et supérieur d’activation dans le gyrus temporal moyen et supérieur droit (aires 21 et 42droit (aires 21 et 42) )

TEP (au 18FDG) (x=67; y=-11; z=6)Utilisent le système international 10-20 EG

pour localiser leur sonde de rTMS

Diminution des hallucinations de 65 % après 10 jours de traitement (rTMS à 1 Hz). Effet persistant après 3 mois

Diminution de l’activité dans la bande beta2 (18-21 Hz) à l’analyse >EEG dans la même localisation

Le maintien de l’effet :Le maintien de l’effet :

Dans la dépression des protocoles de maintien de l’efficacité sont Dans la dépression des protocoles de maintien de l’efficacité sont

proposés, par ex, 1 X / semaineproposés, par ex, 1 X / semaine

Pour les hallucinations, la même question se pose : Poulet et coll (2006), Pour les hallucinations, la même question se pose : Poulet et coll (2006),

sur la base d’un cas clinique rapporté dans Schizophrenia Research sur la base d’un cas clinique rapporté dans Schizophrenia Research

proposent plutôt de faire une semaine par mois de traitement intensifproposent plutôt de faire une semaine par mois de traitement intensif

Ils notent aussi qu’une seconde séance de traitement est plus efficace Ils notent aussi qu’une seconde séance de traitement est plus efficace

que la première chez cette patienteque la première chez cette patiente

Autres cibles thérapeutiques Autres cibles thérapeutiques potentielles dans la potentielles dans la

schizophrénieschizophrénie

Autres cibles thérapeutiques Autres cibles thérapeutiques potentielles dans la schizophréniepotentielles dans la schizophrénie

Symptômes négatifs :Symptômes négatifs :

Associés à une hypofrontalité et une hypodopaminergie Associés à une hypofrontalité et une hypodopaminergie préfrontale toniquepréfrontale tonique

Les résultats semblent plutôt positifs lors de stimulation à Les résultats semblent plutôt positifs lors de stimulation à haute fréquence en regard du DLPFC (Galvao et coll. 2009)haute fréquence en regard du DLPFC (Galvao et coll. 2009)

Dépression (Sachdev et coll. 2005 ; Jandl et coll.2005)Dépression (Sachdev et coll. 2005 ; Jandl et coll.2005)

Catatonie (Saba et coll. 2005)Catatonie (Saba et coll. 2005)