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Chapitre 1 - Le vieillissement humain

Les médecins sont amenés à soigner despersonnes âgées qu’ils soient généralistesou spécialistes, au cabinet ou à l’hôpital.

Une bonne connaissance du vieillissementnormal est indispensable afin de distin-guer les effets du vieillissement de ceuxdes maladies. En effet, attribuer à tort cer-tains symptômes aux effets du vieillisse-ment conduit à méconnaître des pro-blèmes de santé et à négliger leur prise encharge et leur traitement.

Plan du chapitre1. Définitions

Le vieillissement La vieillesse La longévité maximale L'espérance de vie L'espérance de vie sans incapacité La gériatrie La gérontologie L’âgisme

2. Méthodes d'étude du vieillissement

3. Effets du vieillissement sur l'organismeEffets du vieillissement sur les métabolismes.Effet du vieillissement sur le système nerveux.Effets du vieillissement sur le système cardiovasculaire.Effets du vieillissement sur l’appareil respiratoire.Effets du vieillissement sur l’appareil digestif.Effets du vieillissement sur l’appareil locomoteur.Effets du vieillissement sur l’appareil urinaire.Effets du vieillissement sur les organes des sens.Effets du vieillissement sur les organes sexuels.Effets du vieillissement sur la peau et les phanères.Effets du vieillissement sur le système immunitaire.

4. Vieillissement et maladies liées au grand âge :interactions et frontières

5. Mécanismes à l'origine du vieillissementLes facteurs génétiques.La protection contre les radicaux libres et le stressoxydatif.La glycation non enzymatique des protéines.Autres facteurs.

6. Stratégies pour ralentir le vieillissementLa restriction diététique.L’activité physique.La lutte contre le stress oxydatifLa correction des déficits hormonauxL’inhibition de la glycationLes autres approches

7. Vers un vieillissement réussi

8. Conclusion

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Le processus de vieillissement est com-plexe et multifactoriel. Les progrès de larecherche ont permis de reconnaître lerôle important des facteurs génétiques,des altérations du fonctionnement cellu-laire ou des systèmes de protection contrel'oxydation, ou encore le rôle des modifi-cations du métabolisme des protéines tellela glycation non enzymatique.

La meilleure connaissance des méca-nismes du vieillissement permet aujour-d'hui d'envisager des stratégies suscep-tibles de prévenir certains effets duvieillissement.

1. Définitions

n Le vieillissement correspond à l’en-semble des processus physiologiqueset psychologiques qui modifient lastructure et les fonctions de l’orga-nisme à partir de l’âge mûr. Il est larésultante des effets intriqués de fac-teurs génétiques (vieillissement intrin-sèque) et de facteurs environnemen-taux auxquels est soumis l’organismetout au long de sa vie. Il s'agit d'un pro-cessus lent et progressif qui doit êtredistingué des manifestations des mala-dies. L'état de santé d'une personneâgée résulte habituellement des effetsdu vieillissement et des effets additifsde maladies passées (séquelles),actuelles, chroniques ou aiguës.

n La vieillesse connaît plusieurs défini-tions. L’OMS retient le critère d’âge de65 ans et plus. Une définition socialeutilise l’âge de cessation d’activité pro-fessionnelle, ce qui revient à entrerdans la vieillesse à 55 - 60 ans ! Pour lecalcul des taux d’équipements et deservices destinés aux personnes âgées,l’âge de 75 ans est pertinent. Enfin,

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l’âge moyen constaté dans les institu-tions gériatriques est d’environ 85 ans.La perception de sa vieillesse ou decelle des autres est très variable et per-sonnelle.

n La longévité maximale d'une espèceest la durée de vie maximale observéepour cette espèce. Elle varie fortementd'une espèce à l'autre, allant d’un moischez la mouche drosophile, à 3,5 anschez le rat et jusqu’à 300 ans chez lestortues. Dans l’espèce humaine, lere c o rd de longévité est de 122 ans(Jeanne Calment).

n L'espérance de vie est le nombremoyen d'années de vie des personnesd'une classe d'âge donnée.

n De même on définit une espérance devie sans incapacité.

n La gériatrie est la discipline médicalequi prend en charge les personnesâgées malades comme la pédiatrieprend en charge les enfants malades. Ilne s’agit pas actuellement d’une spécia-lité d’exercice. Elle est moins définiepar le fait de soigner des personnesâgées que par la façon dont on le fait.

n La gérontologie est la science qui étu-die le vieillissement dans tous sesaspects : biomédical, socio-écono-mique, culturel, démographique...

n L’âgisme est la discrimination négativevis à vis des vieux et/ou de la vieillesse.La gérontophobie de certains serviceshospitaliers en est un exemple.

2. Méthodes d'étude du vieillissement

Le vieillissement des organes et de leursfonctions peut être étudié de différentesfaçons. La recherche peut être conduitesur différents modèles : «vieillissement invitro» de cellules en culture, étude in vitrode cellules provenant d'organismes jeuneset âgés, études in vivo d'animaux d’expé-

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rience, jeunes et âgés (vers, drosophiles,souris, rats, lapins, singes, ... ), et étudeschez l'homme. L'étude du vieillissementconcerne quasiment tous les domaines dela biologie et de la physiologie. Lesrecherches étudiant les effets du vieillisse-ment chez l'homme sont construites seloncertains grands types méthodologiques :

n les études transversales, qui comparentdes individus de classes d’âge diffé-rentes. Elles sont plus faciles à réaliser,mais mesurent, en plus des effets duvieillissement, d'autres effets (diffé-rences entre générations, effets desélection, différences entre gro u p e sd'âge, ... ).

n les études longitudinales, qui suivent levieillissement d’un groupe d'individuspendant une période de temps assezlongue. Elles sont plus difficiles à réali-ser en raison de leur durée et de leurcoût.

Ces deux types d'enquête imposent desélectionner avec soin les personnes étu-diées en écartant les malades. L'existenceassez fréquente de maladies méconnuescar pauci ou asymptomatiques chez lespersonnes âgées posent en pratique unproblème difficile qui peut affecter la qua-lité des résultats.

Par ailleurs, certaines maladies rares (syn-drome de Werner, progéria , trisomie 21...)sont responsables d'un vieillissement pré-maturé et d'un raccourcissement de l’es-pérance de vie. Ces maladies peuvent ser-vir de modèle d’étude du vieillissement.

3. Effets du vieillissementsur l'organisme

Le vieillissement s'accompagne d'unediminution des capacités fonctionnelles del'organisme. D'une façon générale, cettealtération est la plus manifeste dans lessituations qui mettent en jeu les réservesfonctionnelles (effort, stress, maladiesaiguës). Cette diminution des réservesfonctionnelles induit une réduction de

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la capacité de l'organisme à s'adapteraux situations d’agression. De même,plusieurs systèmes de régulation de para-m è t res physiologiques s’avèrent moinsefficaces chez le sujet âgé.

Il faut souligner que cette réduction fonc-tionnelle liée au vieillissement est trèsvariable d'un organe à l'autre (vieillisse-ment différentiel inter-organe).

De plus, à âge égal, l'altération d'une fonc-tion donnée varie fortement d'un individuâgé à l'autre (vieillissement inter-indivi-duel). La population âgée est ainsi caracté-risée par une grande hétérogénéité. Eneffet, les conséquences du vieillissementpeuvent être très importantes chez cer-tains sujets âgés et être minimes voireabsentes chez d'autres individus du mêmeâge (vieillissement réussi, vieillissementusuel, vieillissement avec maladies. cf cha-pitre 2).

n Effets du vieillissement sur les métabolismes

La composition corporelle de l'orga-nisme se modifie au cours du vieillisse-ment. Ce dernier s’accompagne à poidsconstant, d’une réduction de la massem a i g re (en particulier chez le sujetsédentaire) et d’une majoration propor-tionnelle de la masse grasse (en parti-culier viscérale).

Les besoins alimentaires (qualitatifs etquantitatifs) des personnes âgées sontsensiblement identiques à ceuxd'adultes plus jeunes ayant le mêmeniveau d'activité physique.

Le métabolisme des glucides est modi-fié au cours de l'avance en âge. La tolé-rance à une charge en glucose estréduite chez les personnes âgéesindemnes de diabète sucré ou d'obé-sité, témoignant d'un certain degré derésistance à l'insuline.

D’une façon générale, les tests biolo-giques d’exploration dynamique s’avè-rent fréquemment perturbés en raisonde la réduction de la capacité de l'orga-nisme à s'adapter aux situations destress, sans que cette réponse ne soit

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obligatoirement le témoin d’une patho-logie.

n Effet du vieillissement sur le système nerveux

De nombreuses modifications neuropa-thologiques et neurobiologiques dusystème nerveux central ont étédécrites au cours du vieillissementparmi lesquelles il faut principalementmentionner : la diminution du nombrede neurones corticaux, la raréfactionde la substance blanche et la diminu-tion de certains neuro t r a n s m e t t e u r sintracérébraux (en particulier l’acétyl-choline).

Les fonctions motrices et sensitivescentrales sont peu modifiées par levieillissement. En revanche, le vieillis-sement du système nerveux central setraduit par une augmentation destemps de réaction et par une réductionmodérée des performances mnésiquesconcernant notamment l'acquisitiond'informations nouvelles. Cette réduc-tion, objectivée au moyen de certainstests, n'est pas à même d'expliquer lestroubles de la mémoire ayant un reten-tissement sur la vie quotidienne.

Le vieillissement s’accompagne d’uneréduction et d’une déstructuration dusommeil. La diminution de sécrétion demélatonine par l'épiphyse rend compteau moins en partie d'une désorganisa-tion des rythmes circadiens chez lesindividus âgés.

La réduction de la sensibilité des récep-teurs de la soif (osmorécepteurs) et lesmodifications du métabolisme de l’argi-nine vasopressine (AVP) re n d e n tcompte au moins en partie de la dimi-nution de la sensation de la soif chez lespersonnes âgées.

L’ensemble de ces modificationsconcourt à majorer la vulnérabilitécérébrale des personnes âgées àl’égard des agressions, et notamment lerisque de syndrome confusionnel (cfchapitre 6).

La diminution du nombre de fibre s

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fonctionnelles mesurables par l’aug-mentation des temps de conduction desnerfs périphériques est à l’origined’une diminution de la sensibilité pro-prioceptive (hypopallesthésie) qui favo-rise l’instabilité posturale.

Le vieillissement du système nerveuxa u t o n o m e se caractérise par unehyperactivité sympathique (augmenta-tion des taux plasmatiques des catécho-lamines) et par une réduction desréponses sympathiques en raison d’unediminution de sensibilité des récep-teurs aux catécholamines. La tachycar-die induite par l’effort est ainsi moinsmarquée chez les sujets âgés que chezles adultes d’âge moyen.

n Effets du vieillissement sur les organes des sens

Le vieillissement oculaire s’accom-pagne d’une réduction de l’accommo-dation (presbytie) gênant la lecture deprès. Ce processus débute en fait dèsl’enfance, mais les conséquences fonc-tionnelles apparaissent vers l’âge de lacinquantaine. Il se produit aussi uneopacification progressive du cristallindébutant à un âge plus tardif et reten-tissant sur la vision (cataracte).

Le vieillissement de l’appareil cochléo-vestibulaire s’accompagne d’une perteprogressive de l’audition (portant prin-cipalement sur les sons aigus) à l’ori-gine d’une presbyacousie.

Les données concernant les modifica-tions du goût et/ou de l’olfaction aucours du vieillissement sont pluscontroversées.

n Effets du vieillissement sur le système cardiovasculaire

Le débit cardiaque au repos est stableet peu diminué à l’effort avec l’avanceen âge. Toutefois, le vieillissement car-diaque s’accompagne de modificationsanatomiques : augmentation de lamasse cardiaque et de l’épaisseurpariétale du ventricule gauche à l’ori-gine du moins bon remplissage ventri-

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culaire par défaut de la relaxation ven-triculaire. Cette altération de la fonc-tion diastolique est habituellementcompensée par la contraction desoreillettes (contribution de la systolea u r i c u l a i re) et la préservation de lafonction systolique ventriculaire quicontribuent au maintien du débit car-diaque.

Le vieillissement de la paroi artérielle secaractérise par des modifications struc-turelles de l'élastine, la rigidification ducollagène et l’altération de la vasomo-tricité artérielle. La diminution de lacompliance artérielle en résultant rendcompte de l’augmentation de la pres-sion artérielle systolique avec l’âge.

n Effets du vieillissement sur l’appareil respiratoire

La diminution de la compliance pulmo-naire, de la compliance thoracique et laréduction de volume des muscles respi-ratoires rendent compte de la réductionde la capacité ventilatoire au cours duvieillissement. On constate une aug-mentation du volume aérien non mobi-lisable en fin d’expiration et une réduc-tion du calibre des bronches distalesqui diminue les débits expiratoire s(c’est à dire la baisse du rapport volumeexpiré / unité de temps étudié par leVEMS ou par le débit expiratoire depointe).

Par ailleurs, la capacité de diffusion del’oxygène et la pression partielle enoxygène du sang artériel (PaO2) dimi-nuent progressivement avec l’âge.

n Effets du vieillissement sur l’appareil digestif

Le vieillissement s’accompagne demodifications de l’appareil bucco-den-taire, d’une diminution du flux sali-vaire, d’une diminution de la sécrétionacide des cellules pariétales gastriqueset d’une hypochlorhydrie gastrique.

Par ailleurs, le temps de transit intesti-nal est ralenti chez le sujet âgé pardiminution du péristaltisme.

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La fonction pancréatique exocrine n’estque modérément altérée.

Le vieillissement est associé à une dimi-nution de la masse et du débit sanguinhépatiques. La réduction de la clairancemétabolique en résultant peut-êtrediminuée pour certains médicaments(cf chapitre 10).

n Effets du vieillissement sur l’appareil locomoteur

Le vieillissement du muscle squelet-tique se traduit au plan histologiquepar une diminution de la densité enfibres musculaires (principalement detype II), au plan anatomique par uneréduction de la masse musculaire (sar-copénie) et au plan fonctionnel par unediminution de la force musculaire.

Le vieillissement osseux se caractérisepar la réduction de la densité minéraleosseuse ou ostéopénie (principalementchez la femme sous l’effet de la priva-tion oestrogénique de la ménopause) etpar la diminution de la résistancemécanique de l’os.

Le vieillissement du cartilage articulairese caractérise essentiellement par ladiminution de son contenu en eau, laréduction du nombre de chondrocyteset la modification de sa composition englycosaminoglycanes. Ces modifica-tions génèrent un amincissement ducartilage et une altération de ses pro-priétés mécaniques à l’origine d’unefragilité, accentuée par l’existence d’os-téophytes marginaux.

n Effets du vieillissement sur l’appareil urinaire

Au cours du vieillissement, il se produitune perte du nombre de néphro n sfonctionnels (variable d’un individu àl’autre), induisant une réduction de lafiltration glomérulaire et des capacitésd’élimination du rein. La clairance de lacréatinine des personnes âgées de 80ans est d’environ la moitié de celle desujets de 20 ans ayant le même poids.Cependant, les résultats de certainesétudes telles que l'étude longitudinale

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de Baltimore démontrent que cettemodification de la fonction rénaleé p a rgne certains individus âgés etrésulterait plus des effets cumulés ded i f f é rents processus pathologiques(immunologiques, infectieux, toxiques,ischémiques...) que des effets propresdu vieillissement.La fonction tubulaire est aussi modifiéeau cours du vieillissement. Les capaci-tés de concentration et de dilution desurines diminuent progressivement avecl’avance en âge.

n Effets du vieillissement sur les organes sexuels

Chez la femme, la ménopause s’accom-pagne de l’arrêt de la sécrétion ova-rienne d’oestrogènes, de la disparitiondes cycles menstruels, de l’involutionde l’utérus et des glandes mammaires.

Chez l’homme, il se produit une dimi-nution progressive de la sécrétion detestostérone qui est variable d’un indi-vidu à l’autre. Une proportion impor-tante d’hommes âgés conserve unespermatogenèse suffisante pour pro-créer. Le vieillissement s’accompagned’une augmentation du volume de laprostate.

Le retentissement du vieillissement sur lafonction sexuelle est variable d’un indi-vidu à l’autre, et est influencé par le sta-tut hormonal, mais aussi par des facteurssociaux, psychologiques et culture l s .

n Effets du vieillissement sur la peau et les phanères

Le vieillissement cutané intrinsèque estcaractérisé par une altération du tissuélastique, un épaississement fibreux duderme, un aplanissement de la jonctiondermo-épidermique et une diminutiondu nombre de mélanocytes. Ces modi-fications sont plus prononcées sur leszones découvertes exposées aux rayon-nements UV (vieillissement extrin-sèque, actinique ou héliodermie). Lapeau du sujet âgé prend un aspect pluspâle, marquée par des rides et desridules.

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La vitesse de croissance des cheveux etdes ongles diminue avec l’âge. La réduc-tion du nombre de mélanocytes contri-bue au grisonnement des cheveux.

L’activité des glandes sébacées, sudori-pares, eccrines et apocrines diminue,contribuant à une certaine sécheressecutanée.

n Effets du vieillissement sur le système immunitaire

La réponse immunitaire humorale estglobalement préservée chez les per-sonnes âgées.

En revanche, les réponses immuni-taires à médiation cellulaire sont dimi-nuées, notamment celles impliquant leslymphocytes T.

La mise en jeu de certaines interleu-kines (IL), qui interviennent dans lacoopération des cellules immunitaires,est modifiée avec l’avance en âge :diminution de la production d’IL-2 etd’IL-4 et augmentation de l’IL-6. L’im-munisation conférée par la vaccinationn’est pas altérée chez les personnesâgées en bonne santé, même si les tauxd’anticorps produits sont inférieurs àceux observés chez des sujets plusjeunes.

4. Vieillissement et maladies liées au grand âge : interactions et frontières

Certaines maladies ou syndromes dont lafréquence augmente avec l’âge ont long-temps été confondus avec l’expression duvieillissement.

Il en est ainsi :

n de la maladie d’Alzheimer à début tar-dif, longtemps considérée comme l’ex-pression du vieillissement cérébral,

n de l’insuffisance cardiaque comme letémoin du vieillissement cardiaque,

n de l’athéro s c l é rose comme celui duvieillissement artériel,

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n de l’incontinence vésicale comme laconséquence du vieillissement urinaire.

En fait, on sait aujourd’hui que cestroubles sont en rapport avec des proces-sus pathologiques, certes très fréquentschez les personnes âgées, mais non obli-gatoires. A ce titre, l’étude des centenairesqui illustrent le vieillissement extrême estparticulièrement intéressante. Ainsi, le faitque certains centenaires soient indemnesde maladie d’Alzheimer ou d’insuffisancecardiaque, indique que ces troubles nesont pas l’expression du vieillissement.

L'augmentation de la fréquence de cer-taines maladies chez les sujets âgés peuts’expliquer de plusieurs façons.

En premier lieu, la durée d’exposition àcertains facteurs de risque de maladiesaugmente avec l’avancée en âge (effetcumulatif du temps).

En second lieu, les modifications induitespar le vieillissement peuvent dans certainscas faciliter la survenue de maladies. Parexemple, l’altération de la fonction diasto-lique et l’augmentation de charge desoreillettes, rendent ces dernières plus vul-nérables à un facteur pathologique res-ponsable d’hyperexcitabilité et peuventfaciliter la survenue d’un trouble durythme auriculaire.

En dernier lieu, les progrès de la prise enc h a rge de certaines maladies chez lesadultes d’âge moyen contribuent à allon-ger l’espérance de vie de ces patients et àaugmenter la prévalence de certainesmaladies. Par exemple, la diminution de lamortalité résultant d’une meilleure priseen charge de l’HTA et des progrès dans letraitement de l’infarctus du myocarde vontrévéler l’apparition d’autres affections àun âge plus avancé.

Dans certains cas et en l’état actuel de nosconnaissances, il peut exister un conti-nuum entre certains effets du vieillisse-ment et certaines pathologies. Parexemple, l’ostéopénie qui résulte duvieillissement peut favoriser les tasse-ments vertébraux ou les fractures parinsuffisance osseuse, même en l’absencede traumatisme.

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5. Mécanismes à l'origine du vieillissement

Tous les mécanismes responsables duvieillissement ne sont pas élucidés. Lesprogrès de la recherche permettent toute-fois aujourd'hui de mieux appréhendercertains facteurs intervenant dans ce pro-cessus. Le vieillissement est un phéno-mène complexe et multifactoriel.

n Les facteurs génétiques

Plusieurs travaux ont mis en évidencedes relations étroites entre certains fac-teurs génétiques et le vieillissement. Lamanipulation de certains gènes a puallonger la longévité chez le nématodeCaenorabditis elegans et chez Droso -p h i l i a. Chez l’homme, les étudesmenées chez les jumeaux ont montréque la durée de vie semble fortementliée à des facteurs génétiques. Chez lesc e n t e n a i res, certains génotypes sontretrouvés en moyenne plus fréquem-ment que chez des sujets plus jeunes,indiquant qu’un terrain génétique par-ticulier est associé à une plus grandelongévité. Enfin, l’origine génétiquedes syndromes de vieillissement pré-maturé met en relief le rôle des facteurshéréditaires dans le contrôle du vieillis-sement.

Certaines altérations acquises du maté-riel génétique pourraient intervenirdans le vieillissement. La fréquence desaltérations du DNA (délétions, muta-tions) et des anomalies de sa réparationaugmente de façon importante avecl’âge. Ces anomalies sont particulière-ment fréquentes au niveau du DNAmitochondrial et pourraient êtreinduites par des facteurs extérieurs,comme par exemple l’exposition auxradiations, ou bien à des facteursintrinsèques, comme par exemple ladivision cellulaire.

Il existe différentes catégories de cellules :• les cellules à très faible capacité de

renouvellement qui ont l’âge de lapersonne (neurones, cellules muscu-l a i res ...). Leur vieillissement se

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caractérise par l’accumulation d’unpigment, la lipofuschine, résultat dela dégradation des organites intra-cellulaires.

• les cellules renouvelables n’ont pasun capital de renouvellement illi-mité. Les travaux de Hayflick ontmontré qu’il existe un capital dedivisions pour plusieurs lignées cel-lulaires. Il est proportionnel à la lon-gévité de l’espèce et connaît desécarts entre les individus d’unemême espèce. A chaque cycle dedivision cellulaire, l’extrémité desc h romosomes (télomère) perd unfragment de DNA. Après plusieursdivisions, la fonction du télomère,qui contribue à maintenir la stabilitédu DNA du chromosome, est alté-rée, ce qui pourrait être le substra-tum de «l’horloge biologique».

L’altération du DNA a de nombreusesconséquences en modifiant l’expre s-sion de certains gènes et la synthèsedes protéines qu’ils commandent, ouencore en perturbant le cycle cellulaire.La mort cellulaire programmée ouapoptose est déterminée par l’expres-sion de gènes spécifiques.

n La protection contre les radicauxlibres et le stress oxydatif

Les radicaux libres, espèces très réac-tives produites au cours du métabo-lisme de l’oxygène, exercent un stressoxydatif prononcé capable d’altérer leDNA et les acides gras de la membranec e l l u l a i re. L’ o rganisme se pro t è g econtre ces radicaux par plusieurs sys-tèmes : les superoxyde dismutases, lescatalases, la glutathion pero x y d a s eséléno-dépendante et les vitaminesanti-oxydantes (A, E, C). Au cours duvieillissement, cet équilibre est altéréavec d’une part une production de radi-caux libres augmentée au sein desmitochondries et d’autre part des sys-tèmes de protection moins efficaces.L’importance de ce mécanisme dans levieillissement a été soulignée par l’in-duction expérimentale d’une sure x-pression du gène de la superoxyde dis-

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mutase et de la catalase chez la droso-phile qui s’est traduite par une aug-mentation de leur longévité.

Un autre système de protection de l’or-ganisme, les heat shock pro t é i n e s(HSP), est altéré au cours du vieillisse-ment. Les HSP représentent une famillede protéines produites en réponse auxa g ressions, au choc thermique, auxtraumatismes ou aux glucocorticoïdes.Ces protéines rendent les cellules plusrésistantes à une nouvelle agression etstimulent les systèmes de réparation etle catabolisme des macro m o l é c u l e sendommagées. Au cours du vieillisse-ment, la sécrétion de ces protéines estdiminuée et leurs effets cellulaires sontréduits en raison d’un défaut de trans-duction du signal intra-cellulaire.

n La glycation non enzymatiquedes protéines

Les protéines à demi-vie longue subis-sent des modifications au contact duglucose. Le glucose réagit spontané-ment sans intervention enzymatiqueavec les groupements NH des acidesaminés pour former une base de Schiff,ce qui conduit à former des produitsterminaux de la glycation, appelés AGEproducts (advanced glycation end pro-ducts). Les protéines de la matriceextracellulaire, dont la durée de viedans l’organisme est très longue, sonttrès touchées par la glycation. La glyca-tion modifie les propriétés de ces pro-téines, les rendant plus résistantes à laprotéolyse et empêchant leur renouvel-lement. De plus, les AGE induisent laformation de pontages moléculaire sentre les fibres de collagène, le rendantplus rigide et moins soluble. Enfin, lesAGE pourraient avoir d’autres actionsen se liant à des récepteurs spécifiquesprésents sur les macrophages, les cel-lules endothéliales et mésangiales, eninduisant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires ou de facteurs de crois-sance. La glycation des protéines peutaussi se produire à partir du pentose,conduisant à la formation de pentosi-dine.

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L’importance de la glycation des pro-téines a été soulignée par l’effet demédicaments qui inhibent la glycation,se traduisant par un ralentissement duvieillissement de certaines fonctionschez des animaux d’expérience. Aucours du diabète sucré, il se produitaussi une glycation exagérée des pro-téines, liée à l’élévation de la glycémie(l’hémoglobine glyquée est un mar-queur bien connu de l’équilibre glycé-mique). Aussi, le diabète est considérépar certains aspects comme un modèlede vieillissement accéléré, et il existe denombreuses analogies entre les effetsdu diabète et ceux du vieillissement.

n Les autres facteurs

Du fait de la complexité du vieillisse-ment et de la diversité des facteurs misen cause, de nombreux autres méca-nismes sont proposés pour expliquerce processus. Il existe de nombreuses«théories du vieillissement». Toutefois,les progrès de la biologie permettent,sur la base de faits expérimentaux,d’étayer ou de réfuter certaines de cesthéories et les années à venir apporte-ront d’autres éléments pour mieuxc o m p re n d re le vieillissement et sesmécanismes.

6. Stratégies pour ralentir le vieillissement

Le vieillissement en tant que conséquencedu temps qui passe est un phénomèneobligatoire et inéluctable. Toutefois, plu-sieurs travaux de recherche ont montréqu’il était possible d’influencer le vieillisse-ment ou la longévité par des facteurs expé-rimentaux, si bien que des stratégiescapables de ralentir le vieillissement sontenvisageables.

n La restriction diététique

Plusieurs travaux ont montré que la res-triction calorique allongeait la durée devie d’animaux d’expérience (néma-todes, insectes, rongeurs). La rationcalorique restreinte doit être inférieure

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à 70% de la ration ingérée spontané-ment et doit être débutée tôt dans la vie,juste après la maturation sexuelle. Cer-taines maladies, comme les cancers etles infections, sont moins fréquenteschez les animaux soumis à la restrictiondiététique, et certains organes ou fonc-tions semblent avoir un vieillissementralenti. La restriction calorique pourraitagir en ralentissant la glycation desprotéines ou en améliorant la protectionde l’organisme contre les radicauxl i b res, le stress ou l’infection. Chezl’homme adulte, le respect d’un poids«idéal» est un facteur de longévitésachant que, chez le sujet âgé, la restric-tion calorique est au contraire néfaste.

n L’activité physique

L’activité physique a des effets qui s’op-posent à ceux du vieillissement. Uneactivité physique régulière ralentit ladiminution de la masse musculaire liéeà l’avancée en âge. Parallèlement, l’acti-vité physique limite l’augmentation dela masse grasse et les problèmes méta-boliques associés comme l’intoléranceau glucose par insulinorésistance. Lesfonctions cardio-vasculaire et respira-toire sont aussi mieux préservées chezles sujets âgés qui ont une activité phy-sique régulière. Même débutée à unâge avancé, l’activité physique peutavoir des effets positifs sur la santé,notamment en réduisant le risque demaladie cardio-vasculaire et en préve-nant le risque de chute.

n La lutte contre le stress oxydatif

L’administration au long cours de sub-stances anti-oxydantes (vitamine E,vitamine C, vitamine A et dérivés) areprésenté une pre m i è re voie derecherche. Les effets anti-vieillissementvarient selon les travaux expérimen-taux et il n’y a pas de consensus surl’intérêt de cette approche. Les pre-mières études chez l’homme d’adminis-tration au long cours de la vitamine E etde ß-carotène se sont avérées déce-vantes pour prévenir les maladies car-d i o - v a s c u l a i res et les cancers, maisleurs effets sur le vieillissement n’ont

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pas été étudiés. Une des limites à cetteapproche pharmacologique est la diffi-culté à induire une protection anti-radi-calaire au niveau intra-cellulaire. Destravaux expérimentaux basés sur letransfert et l’expression des gènes de lasuperoxyde dismutase et de la catalasesont particulièrement intéressants etprometteurs.

n La correction des déficits hormonaux

Le traitement substitutif de la méno-pause (THS) par son action sur l’os, lapeau, le cerveau et les organes uro-génitaux, s’oppose à certains effets duvieillissement chez la femme. Lesconcentrations plasmatiques d’hor-mone de croissance (GH) diminuentchez certains sujets âgés, et l’adminis-tration de GH à des hommes âgés ayantdes concentrations basses a permisd’augmenter leur masse maigre et deréduire certains effets du vieillissementsur la peau. Des travaux expérimentauxont montré que l’administration ded é h y d ro é p i a n d ro s t é rone (DHEA), unstéroïde surrénalien dont la concentra-tion plasmatique diminue progressive-ment avec l’âge, pouvait améliorer cer-taines fonctions mnésiques chez le ratâgé. L’évaluation de ses effets chezl’homme est en cours.

n L’inhibition de la glycation

L’inhibition de la glycation des pro-téines est une voie de recherche inté-ressante pour s’opposer aux complica-tions du diabète et aussi duvieillissement. Le traitement de ratsnon diabétiques par l’aminoguanidinepermet de retarder l’augmentation dela rigidité artérielle et de ralentir l’hy-pertrophie cardiaque qui se produisentau cours du vieillissement.

n Les autres approches

Le transfert de gènes codant pour desfacteurs de croissance du système ner-veux (nerve growth factor notamment)a permis chez le rat de limiter certainsdéficits cognitifs liés au vieillissementvoire de les faire régresser.

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Chapitre 1 - Le vieillissement humain18

L’administration d’inhibiteur de l’en-zyme de conversion de l’angiotensinechez les rats normotendus a permis delimiter certains effets du vieillissementartériel, cardiaque et aussi rénal. Defaçon intéressante, la fonction endothé-liale dont l’altération est majeure aucours du vieillissement semble bienpréservée chez les animaux ayant reçuce médicament.L’application d’acide rétinoïque a per-mis de faire régresser certains effets duvieillissement cutané chez l’homme.

7. Vers un vieillissement réussi

Dans les conditions de base favorables, lesdifférents organes assurent à l’organismeune fonction satisfaisante à un âge avancé.La survenue de facteurs déstabilisants(maladie, choc psychologique, agression,modification de l’environnement) peutinduire une situation de rupture lorsqueles capacités d’adaptation/régulation dusujet âgé sont dépassées. Plus l’avance enâge est importante, plus l’équilibre de baseest fragile, et une agression de plus en plusminime peut suffire à bouleverser cet équi-libre.

Pour vieillir «en forme», il est donc impor-tant de préserver et renforcer cet équilibred’une part et ne pas abandonner les activi-tés qui mettent en jeu les capacités d’adap-tation de l’organisme ...• en entretenant, voire améliorant le

capital de base intellectuel, physique etrelationnel, ...

• en prévenant les maladies qui peuventl’être (grippe, maladies cardio-vascu-laires),

Corpus de Gériatri

• en prenant en charge précocement lesmaladies ou les troubles qui sont suscep-tibles d’entraîner des désord res en cas-cades des autres fonctions de l’org a n i s m e( t roubles de la marche, état dépre s s i f ,altération de l’état nutritionnel, …).

Chaque décennie a vu l’amélioration trèssensible de l’équilibre de base des septua-génaires, des octogénaires, puis des nona-génaires. Actuellement les centenaires nesont plus des cas d’exception. Qui auraitimaginé aux débuts de la conquête spatialequ’en 1998 un homme de 77 ans effectue-rait un séjour dans l’espace ?

8. Conclusion

Si les mécanismes à l’origine du vieillisse-ment restent encore mal connus, il estimportant que chaque médecin connaisseavec précision les principaux effets duvieillissement sur l’organisme humain.Cette connaissance est indispensable pourmieux soigner les sujets âgés, pour mieuxcomprendre les symptômes dont ils peu-vent souffrir et leurs origines, pour mieuxconnaître l’expression et l’évolution parti-culières de certaines maladies sur ce ter-rain. Cette connaissance aide dans denombreux cas à choisir les approches thé-rapeutiques les plus adaptées. Enfin, il estimportant de bien connaître le processusdu vieillissement pour donner aux sujetsde tous âges des conseils de prévention etréussir à vieillir avec le meilleur état desanté possible.

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