1

35 ans de résultats de la Recherche Pharmaceutique dans le monde (1975-2009)

Etienne P.BARRAL e-mail :etienne.paul.barral@wanadoo.frSite internet : http://pharmaeconomics.internaute.frISBN : 978-2-9514920-0-4Tel : 33 6 70 94 94 64

2

Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés, certains des premiers médicaments sont encore en usage. La présente liste est loin d’être exclusive :Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiensAntibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963), spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960)Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972), Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s)Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963), levodopa (1970), Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines,Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960), Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine.

La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais, allemand et japonais.

PLAN pageI-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE (1975-2009)

A/ MÉTHODOLOGIE 4 B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires 8 C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS » 19 D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS » 23 E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE 23

 

3

II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL page

A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS 29 B/ 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS 31 C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA 33 D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France) 35

III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIEA/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE 36 B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX 42

C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION 44

IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION 50 B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52 V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT 56 A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57

B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity) 61 C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE 62

D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D 63 E/ LE STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS » 67 F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE 69

G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS 70 H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C 72

I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE 73 J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS 74  

VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE 75 VI-B Bibliographie 77

4

JaponU.S.A. France

Italie

I-A MÉTHODOLOGIEL’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME) commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7 Pharma depuis le 01/01/1975

internationalisés = commercialisée dans la majorité (4,5 ou 6)des pays du G.7 Pharma

E.BARRAL

Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère)

GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie

Date de commercialisation =commercialisation dans le 1er des 7 pays du G.7 Pharma

mondialisées =commercialiséedans la totalité (=7)des pays du G.7. Pharma

G.7 Pharma

Royaume-Uni

AllemagneSuisse

5

Grille d’évaluation

+

-

A++

B+-

C-+

D--

Apport thérapeutique (Nouvel effet th. Diminution des doses ou des effets secondaires),

pas d’apport thérapeutique

-+

critère d’intérêtpharmaco-clinique

critère “structure chimique”

connuenouvelle

I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE »

ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE »

Je remercie mes correspondants du G7 Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs conseils pour l’évaluation des médicaments .E. Barral

6

I-A BANQUE DE DONNÉES Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères :

Sa dénomination commune internationale (D.C.I.)

Sa classe thérapeutique (I.M.S)

Le laboratoire de commercialisation

Sa date 1ère commercialisation

Son ou ses noms de marque

Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7

L'inventeur (laboratoire ou université)

Le pays d’origine de la molécule

Son niveau d’innovation (A, B, C, D, )

Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma.

B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab, tezaglitazar.

D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel, panitumumab,papitinib.

Son niveau d’internationalisation (0, I , II)

Cette banque de données comporte actuellement 55.000 données

.

77

N° DCI CAT 1CAT IMS

LABO FR AN F MARQUE F GB RFA ITA CH J AP USA Cd LABO INV P AYS MK D1 IT 5 R OR CE WI BIO

I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES (à fin 2009

c e f p ira m id e 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D S U M IT O M O 9 0 8 5 8 9 D S U M IT O M O / Y A M A N . J A P 0 8 5 0

c e f p iro m e 1 0 8 1 2 0 7 J 1 D R O U S S E L 9 4 C E F R O M 9 5 9 4 9 6 9 5 9 3 9 5 D H O E C H S T R F A 9 3 1 1 5

c e f p o d o xim e 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D R O U S S E L 9 1 C E F O D O X 9 2 9 1 9 4 9 2 8 9 9 2 D S A N K Y O J A P + 8 9 1 1 5

c e f p ro zil 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D 9 6 9 6 9 8 9 5 9 2 D B M S U S A + 9 2 1

c e f ro xa d in e 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D 8 3 8 3 8 1 8 2 C C IB A - G E IG Y C H + 8 1 1 5

c e f s u lo d in e 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D C A S S E N N E -T A K E D A 8 1 P Y O C E F A L 8 2 8 0 8 0 8 0 8 1 B T A K E D A J A P 0 8 0 1 5

c e f t a zid im e 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D G L A X O 8 6 F O R T U M 8 3 8 4 8 4 8 4 8 6 8 5 A G L A X O G B + 8 3 1 1 5

c e f t e ra m 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D 9 0 D T O Y A M A J A P 9 0 0

c e f t e zo le 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D 8 4 7 8 D F U J IS A W A J A P 0 7 8 0

c e f t ib u t e n 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D 9 4 9 3 9 2 9 4 9 2 9 5 D S H IO N O G I J A P 9 2 1 5

c e f t izo xim e 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D P H A R M U K A 8 5 C E F IZ O X 8 4 8 3 8 4 8 4 8 2 8 3 C F U J IS A W A J A P + 8 2 1 1 5

c e f t o b ip ro le 1 0 8 1 2 1 2 J 1 F Z E F T E R A 7 8 D B a s ile a P h a rm C H 7 0

c e f t r ia xo n e 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D R O C H E 8 5 R O C E P H IN E 8 2 8 3 8 4 8 2 8 6 8 4 B R O C H E C H + 8 2 1 1 5

c e f u ro xim e a xe t il 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D S A N O F I 8 8 C E P A Z IN E 8 8 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9 D G L A X O G B + 8 8 1 1 5

c e f u ro xim e s o d iu m 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D G L A X O 8 0 C U R O X IM E 7 8 7 8 7 8 7 8 8 2 8 3 B G L A X O G B + 7 8 1 1 5

c e f u zo n a m 1 0 8 1 2 0 6 J 1 D 8 7 D C Y A N A M ID U S A 8 7 0

c e le c o xib C O X 2 1 7 4 2 0 0 6 M 1 A S E A R L E 0 C E L E B R E X 0 0 0 9 9 3 9 9 C M E R C K U S A 9 9 1 1 5 C Ec e lip ro lo l 1 2 4 0 4 0 0 C 7 A R O R E R 8 8 C E L E C T O L 8 3 8 7 9 8 8 9 9 2 D C H E M IE L IN Z A U T 0 8 3 1 5

8

I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME

Degré d’innovation :A > B > C > D

NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance PharmaceutiqueRépartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation :

UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT,la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION

B = 19%(335)

D = 58% (1026)

C = 14% (241)

A= 9%(168)

Les parts respectives de chaque catégoriede produits restent stables de 1975 à 2009 malgré les changements du contexte scientifique (Anticorps Monoclonaux) et réglementaire.

9

385

I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ PHARMACEUTIQUE MONDIAL

* Mondialisés : totalité des pays du G.7** Internationalisés : majorité des pays du G.7 E.BARRAL

Produits mondialisés* : 31% (16/an) (ce taux augmente : 8% sur la période 1975-1984, il passe à 31% pour l’ensemble de la période 1975-2009, soit, exprimé en nombre de produits par an, augmentation de 4 à 16 produits par an)

Produits Internationalisés** : 21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur la période récente car la mondialisation augmente)

Sur un Total de 1770 nouveaux produits 1975-2009 :

548

Non internationalisés: 47%(ce taux diminue : de 65% sur la période 1975-1984, il passe à 47% pour l’ensemble de la période 1975-2009)837

10

I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10 MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE.

ProduitsInternationalisés**385 = 11 / an(contre 6/an sur la période 1975-1984)

Produitsmondialisés*548

5ans : 10 / an

5 ans : 7 /an

> 5 ans : 4 /an

> 5 ans : 6/an

c’est sur ces 10 produits que le PROFITest > R&D

* Mondialisés: totalité des pays du G.7** Internationalisés/ majorité des pays du G.7 E.BARRAL

La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actionspermettant de passer de l’Idée au Profit

20%

11%

15%

7%

47%

Produits Noninternationalisés**837

11

I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS POUR 8.190 SUBSTANCES ÉTUDIÉES

1 8190 = 71%

878 = 11%

1006 = 12%

317 = 4%

175 = 2%

51 = 1%

Phase I (tolérance)

Phase II (pharmaco-dynamie)

Phase III (clinique)

EnregistrementMises sur le marché

Phase pré-clinique

AVANT l’autorisationde mise sur le marché

APRESl’autorisationde mise sur le marché

Nouveaux médicamentsM. non-internationalisésM. InternationalisésM. MondialisésMondialisés en <= 5 ans

5124111610

(année 2008)

12

I-B CLASSIFICATION SELON LES CRITERES (A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS

Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs

Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

1 9 7 5-1 9 8 4 1 9 8 5-1 9 9 4 1 9 9 5-2 0 0 4 2 0 0 5-2 0 0 9 3 5 A N S

N M E 5 1 6 5 3 6 4 9 6 2 2 2 1 7 7 0 P ro d u its A 3 8 = 8 % 6 7 = 1 2 % 4 3 = 9 % 2 0 = 9 % 1 6 8 = 9 % P ro d u its B 1 2 9 = 2 5 % 9 5 = 1 8 % 8 4 = 1 7 % 3 0 = 1 3 % 3 3 5 = 1 9 % P ro d u its C 7 3 = 1 4 % 7 1 = 1 3 % 7 0 = 1 4 % 2 7 = 1 2 % 2 4 1 = 1 4 % P ro d u its D 2 7 6 = 5 4 % 3 0 3 = 5 7 % 3 0 1 = 6 0 % 1 4 5 = 6 5 % 1 0 2 5 = 5 8 %

13

I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS

Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE

(1975-2009)

Total produits

Japon : 329

GB : 135

2,5 fois plus

de NSA au Japon

qu’en GB

- 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande Bretagne.

- La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”. Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de R&D.

3%9% 7%

24%

13% 14%

77%

53%

produits :

A B C D

14

I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS

-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)-Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too »)-Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques)-Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)-Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques)-Italie : produits D (« me too »)-Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques)-France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité

Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans

3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné.Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue ledéveloppement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert deconnaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation desrésultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs

stériles vers d’autres fonctions”.La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser ladécouverte dans le domaine des sciences de la vie ?

15

I-B LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :

Filière clinique

41% des produits ayant une structure chimique nouvelle (groupes A+C) aboutiront à un apport thérapeutique et passeront dans le groupe A après une évaluation clinique approfondie,

…alors que seulement 25% des produits sans structure chimique nouvelle (groupes B+D)aboutiront à un apport thérapeutique et passeront dans le groupe B après une évaluation clinique approfondie

Filière chimiqueCette filière a pris une nouvelle dimensionavec l'arrivée des anticorps monoclonaux.Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniquesne rattraperont jamais leur retard.

structure chimique nouvelle structure

chimique connue

B = 335

B+D =

1360

A+C = 409

A = 168 = 41%A

A+C

une entreprise ou une industrie peut passer de la filière chimique à la filière clinique, mais pas l’inverse

= 25%B

B+D

16

I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35 ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN

1975-84: 516 produits 2000-2009:444 produits

Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle :comparaison des périodes 1975-1984 et 2000-2009

La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes.Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières (bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche.

E.BARRAL

P A Y S 1975-1984 2000-2009 U S A 26% 46% JA P O N 16% 14% G de B retagne 5% 10% S uisse 7% 6% E urope (avec S u isse) 57% 39%

17

I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT** ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE

Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur

* États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

PA Y S 1975 -84 1985 -94 1995 -2004 2005 -2009 35 A N S G rande -B retagne 24 39 42 29 134 A llem agne 68 42 42 13 165 Suisse 36 33 36 14 119 France 67 33 37 17 156 Italie 44 40 15 0 99 Scandinavie 17 25 22 8 72 A utres Europe 38 45 39 19 88 TO TA L Europe 293 233 211 92 830 % E urope/M onde 57% 43% 42% 41% 47% R este du M onde 223 304 285 130 940 TO TA L M onde 516 537 496 222 1770

18

Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes sur la période 1975-2009

I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND DES ETATS-UNIS

1 9 7 5 - 1 9 8 4 1 9 8 5 - 1 9 9 4 1 9 9 5 -2 0 0 4 2 0 0 5 - 2 0 0 9 3 5 A N S

516 N M E 537 N M E 496 N M E 222 N M E 1770 N M E U S A 26% 30% 40% 43% 33% J a p o n 16% 26% 15% 14% 19% E u r o p e 57% 43% 42% 41% 47% A u t r e s 1% 1% 3% 2% 1%

19

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus E.BARRAL

Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur 1975-2009

Les taux élevés pour la période 2005-2009 s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas encore eu le temps d'être mondialisés.

LesL

1975 -1984 1985 -1994 1995 -2004 2005 -2009 35 A N S 100 N M E 88 N M E 102 N M E 92 N M E 382 N M E Produits A 5% 19% 12% 45% 17% Produits B 1 9% 16% 26% 47% 20% Produits C 26% 9% 34% 52% 26% Produits D 20% 18% 17% 38% 21%

20

I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS (1975-2009)

- En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser : mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux

- Facilitation provenant de l’enregistrement européen.

En %

En nombre

* % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7

22%

382/1770216/102629/168 63/24166/335

17%20%

26% 21%

A B C D TOTAL

21

I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS* (en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS 4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des médicaments mis sur le marché en 2005-2009)

Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg. * de 4 à 6 pays du G.7 inclus

PA Y S 1975 -1984 1985 -1994 1995 -2004 2005 -2009 35 A N S N M E 100 88 102 92 382 U SA 28% 34% 41% 32% 33% Japon 13% 15% 2% 9% 9% G de B retagne 4% 11% 7% 17% 10% A llem agne 16% 6% 11% 11% 12% Suisse 8% 10% 9% 6% 8% France 12% 10% 12% 10% 12% Italie 6% 2% 5% 0% 3% Scandinavie 6% 10% 6% 4% 6% A utres Europe 7% 2% 7% 11% 7% % / T otal N M E 18% 17% 20% 41% 22%

22

I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS

1975-2009

Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits A=100% après 2005, contre 0% en 1975-84) internationalisés

% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés):

* de 4 à 6 pays du G.7 inclus

1975 -1984 1985 -1994 1995 -2004 2005 -2009 35 A N S Produits A 0% 31% 100% 100% 69% Produits B 52% 67% 90% 79% 71% Produits C 44% 50% 85% 46% 57% Produits D 39% 58% 83% 60% 60% 42% 52% 85% 61% 56%

23

I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)

Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux médicaments.Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus élevés (70%).On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés : effet de la standardisation des dossiers. NB : La période 2005-2009 ne compte que 5 ans.

E.BARRAL

Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type (A,B,C,D) sur la période 1975-2009

1975 -1984 1985 -1994 1995 -2004 2005 -2009 35 A N S

Produits A 0% 31% 100% 100% 69% Produits B 52% 67% 90% 79% 71% Produits C 44% 50% 85% 46% 57% Produits D 39% 58% 83% 60% 60% M 5 / M ondialisés 42% 52% 85% 61% 56%

24

I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés

du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31%

548 produits

mondialisés sur 1770

- Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B > C > D)

- Moindre mondialisation des produits C et D

68%

56%30% 17%

31%

A B C D Moyenne tous produits

548/1770178/1026

110/168 187/335 73/241

% des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 1975-2009

25

I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT 64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*

* Total pays du G.7 Pharma E.BARRAL

:

Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et Suisse sur la période 1975-2009, en % du nombre de produits mondialisés

La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% (1995-2004) et à 95% pour 2005-2009

M ond. en 5 ans/M . 1975 -1984 1985 -1994 1995 -2004 2005 -2009 35 A N S U SA 40% 40% 44% 65% 43% Japon 6% 13% 6% 0% 7% G de B retagne 10% 13% 11% 15% 12% A llem agne 12% 11% 11% 5% 11% Suisse 10% 7% 9% 15% 9% France 5% 4% 7% 0% 5% Italie 2% 2% 0% 0% 1% Scandinavie 5% 5% 6% 0% 5% A utres pays 10% 5% 6% 0% 7% N M E M ondialisées 170 182 170 26 548

26

I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE 20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS. ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04)

ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de 57% à 12%). (% calculés / total des produits par période) NB : la période 2005-2009 est plus courte.

:

1975 - 1984 1985 - 1994 1995 - 2004 2005 -2009 35 A N S Produits A 63% 55% 60% 40% 57% Produits B 26% 31% 35% 27% 30% Produits C 14% 14% 34% 7% 19% Produits D 2% 12% 23% 6% 12% E nsem ble 14% 21% 35% 12% 20%

27

I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG »

Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés)

Les médicaments découverts aux USA, mais commercialisés d’abord hors des USA, étaient lancés aux USA en moyenne 4,0 an après leur 1ère commercialisation hors des USA. Ce délai tombe à 1.6 an après 1990.

produits

avant 1990

après 1990

A 1,4 an 1,7 anB 4,3 -C 6 1D 3,6 1,6TOTAL 4 1,6

Pour les médicaments mondialisés découverts hors des USA, le délai d’accès au marché américain passe de 5,4 ans avant 1990 à 1,3 an après 1990.

produitsavant 1990

après 1990

A 3,3 an 0,3 anB 5,2 1,1C 7,3 1,9D 6,5 1,3TOTAL 5,4 1,3

Pour les médicaments découverts hors des USA, le délai d’accès au marché américain passe de 5,4 ans avant 1990 à 1.3 an après 1990.

28

I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE

Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D)PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATIONEN 5 ANS EST IMPORTANT.

T a u x d e n o n -

in t e r n a t io n a l is a t io n T a u x d e M o n d ia -l is a t io n e n 5 a n s

Produits A 9 % 5 7 % Produits B 2 3 % 2 9 % Produits C 4 1 % 1 9 % Produits D 5 4 % 2 1 %

29

II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL

II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS (depuis 1975)

1° - Classe thérapeutique « A »A/ Anti-diabétiquesacarbose (BAYER)

insuline recombinante Humaine (LILLY)insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra rapides)insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes)bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique)les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK)

exenatide (BYETTA)les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK)

B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoirescimétidine (SK&F) anti-ulcèreoméprazole (ASTRA) anti-sécrétoireondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapieorlistat (ROCHE) anti-obésité

30

2° - Classe thérapeutique « C » cardiologieA/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaqueB/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angorC/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérolD/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaqueE/ sartans : losartan (MSD) contre HTAF/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre l’infarctus du myocarde

3° - Anti-cancéreux et associésA/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis)B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP)C/ G-CSF : filgrastim (Amgen) D/ EPO : époïétine (Amgen)E/ greffes : ciclosporine (Sandoz)F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis) G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK).

4° - Médicaments contre le sidaA/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome), B/ anti-protéases : saquinavir (Roche)

5° - Anti-virauxA/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche) B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C)

6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer)

7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer)8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

31

II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS 1975 nifedipine C8A Inhibiteur calcique BAYER ALL ADALATE1976 cimetidine A2B1 Anti H2 SKF USA TAGAMET1978 cefamandole J1D Céphalosporine LILLY USA KEFANDOL1978 cisplatine L1A Anti-cancéreux Univ.MichUSA CISPLATYL1980 cefotaxime J1D Céphalosporine HOECH-R AL-FR CLAFORAN1980 praziquantel P1B Anti-schistosom. Bayer-MerckALL BELTRICIDE1980 captopril C9A Inhib.Enz.Conv. SQUIBB USA LOPRIL1981 aciclovir J5B Anti-viral WELLCOMEGB ZOVIRAX 1981 clavulanique a. J1C Antibiotique BEECHAMGB AUGMENTIN1981 acarbose A10 Anti-diabétique BAYER ALL GLUCOR1982 insuline Hum® A10CAnti-diabétique LILLY USA HUMULIN1983 ciclosporine L4A c/rejet greffes SANDOZ CH SANDIMMUN1983 ceftazidime J1D cépholosporine GLAXO GB FORTUM1985 ribavirine J5A c/ hépatite C ICN USA VIRAZOLE1986 murovab OKT3 L4A c/rejet greffes J&J USA

ORTHOCLONE 1986 interferon a2A L3B c/lymphome GENENTECH USA ROFERON1986 interferon a2B L3B c/lymphome BIOGEN USA INTRON A 1986 zidovudine J5C c/SIDA WELLCOMEGB AZT-

RETROVIR1987 alteplase TPA B6A fibrinolytique GENENTECH USA ACTILYSE1987 lovastatine C10A1 c/ cholesterol MSD USA MEVACOR1988 fluoxetine N6A anti-dépresseur LILLY USA PROZAC1989 omeprazole A2B2 anti-ulcéreux ASTRA SUE MOPRAL1989 époétine a B3C anémie s/dialyse AMGEN USA EPREX1990 ondansetron A4A c/vomissements K GLAXO GB ZOPHREN1990 aldesleukin L1A cancer du rein CETUS-CHIR USA PROLEUKIN 1991 sumatriptan N2C1 anti-migraine GLAXO GB IMIGRANE1991 filgrastim L3A leucopénie AMGEN USA NEUPOGEN1992 Vacc.HaeInfB J11 c/meningite PAST-MX FRA Act HiB

32

1992 atovaquone P1D c/paludisme WELLCOME GB MALARONE1992 interferon c1B L3B anti-infectieux GENENTECH USA IMUKIN1992 paclitaxel L1X anti-cancereux BMS USA TAXOL1992 vacc Hep A J10A Hépatite A SKB USA HAVRIX1993 rispiridone N6A c/schizophrénie JANSSEN BEL RISPERDAL1994 irinotecan L1X anti-cancéreux YAKULT JAP CAMPTO1995 abciximab B6A c/angor CENTOCOR USA REOPRO1995 lamivudine J5C c/SIDA GLAXO GB EPIVIR1996 olanzapine N6A c/schizophrénie LILLY USA ZYPREXA1996 saquinavir J5C c/SIDA ROCHE CH INVIRASE1996 indinavir J5C c/SIDA MSD USA CRIXIVAN1996 ritonavir J5C c/SIDA ABBOTT USA NORVIR1997 donepezil N7A c/Alzheimer EISEI JAP ARICEPT1998 repaglinide A10B c/diabéte NOVO DK PRANDIN1998 sildenafil G4B Dysf.erect. PFIZER USA VIAGRA1998 entacapone N4A c/Parkinson ORION FIN COMTESS1988 orlistat A8A anti-obésité ROCHE CH XENICAL1998 trastazumab L1X anti-cancéreux GENENTECH USA HERCEPTIN1998 clopidogrelB1C c/athérosclérose SANOFI-SYN FRA PLAVIX1998 verteporfin S1E dégén.maculaire QLT USA VISUDYNE2000 gemtuzumab L1X anti-cancéreux AHP-Wyeth USA MYLOTARG 2001 imatinimab L3B anti-leucémie NOVARTIS USA GLIVEC2003 enfuvirtide J5C c/SIDA ROCHE CH FUZEON2004 bevacizumab L1X anti-cancéreux GENENTECH USA AVASTIN2004 strontium M5B ostéoporose SERVIER FRA PROTELOS2006 ranibizumab S1X ORL NOVARTIS CH LUCENTIS2006 dasatinib L1X anticancereux BMS USA SPRYCEL2007 ivabradine C1D cardiologie SERVIER FRA PROCORALAN

33

I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE zidovudine (AZT) RETROVIR WELLCOME GB 1986didanosine (DDI) VIDEX BMS USA 1991zalcitabine (DDC) HIVID NCI USA 1992stavudine (D4T) ZERIT ONCOGEN/BMS USA 1994sorivudine BROCAVIR NIPON SHOJI JAP 1994lamivudine (3TC))* EPIVIR BIOCHEM CAN 1995nevirapine* VIRAMUNE Böhringer INGEL ALL 1996delavirdine RESCRIPTORPHARMACIA USA 1997efavirenz SUSTIVA DUPONT USA 1998abacavir ZIAGEN GSK GB 1999elavirdine RESCRIPTOR PFIZER USA 2000atazanavir REYATAZ BMS USA 2003etravirine INTELENCE J&J USA 2008telbivudine SEVIBO NOVARTIS CH 2008

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA

34

II – INHIBITEUR DES PROTÉASES 

indinavir * CRIXIVAN MSD USA 1996 ritonavir * NORVIR ABBOTT USA 1996saquinavir* INVIRASE ROCHE CH 1996nelfinavir VIRACEPT AGOURON USA 1997 amprenavir AGENERASE VERTEX-GSK USA 1999 (lopinavir = association) KALETRA ABBOTT USA 2000cidofovir VISTID Acad. Sciences CZ 2001tenofovir VIREAD GILEAD USA 2001enfuvirtide FUZEON ROCHE CH 2004raltegravir INSENTRESS MERCK USA 2007tipranavir APTIVUS B.INGELHEIM ALL 2005darunavir PREZISTA J&J USA 2006antecavir BARACLUDE BMS USA 2005

II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA

35

II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : FranceÉvolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques en 30 ans (IMS ville)

1975 1985 1990 1995 2000 2009

A2 ANTI-ULCERES 2,3% 3,1% 3,4% 4,4% 5,6%

A5 HEPATO-PROTECTEURS 3,6% 1,7% 1,3% 0,6% 0,3%

A11 VITAMINES 2,3% 1,8% 1,2% 0,8% 0,6%

A13 TONIQUES 2,8% 1,8% 1,3% 0,5% 0,2%

B1 THROMBOLYTIQUES 0,6% 0,9% 1,5% 1,9% 2,5%

C2 HYPOTENSEURS 2,2% 3,2% 0,9% 1,0% 0,9%

C4 VASODILATATEURS PERIPHER.

9,6% 9,2% 7,2% 4,1% 2,4%

C7 BETA-BLOQUEURS - 2,2% 1,9% 1,8% 1,6%

C8 INHIBITEURS CALCIQUES - - 3,1% 3,1% 2,5%

C9 INHIBIT. ENZYME de CONVERS.

- - 3,9% 4,1% 5,3%

8,7% 9,3% 13,4% 10,2%

M APPAREIL LOCOMOTEUR 4,5% 5,4% 4,9% 4,8% 4,9%

N5 NEUROLEPTIQUES 5,5% 4,8% 4,3% 3,2% 3,3%

4.8%

0,2%

0,6%

0,1%

4.0%

0,5%

0,7%

1,5%

1,6%

6.5%

3.4%

6.4%

3,2%

J1 ANTIBIOTIQUES 10.6%

36

III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE (* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O)

1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04

INSULINES I-Hum Gennentech/Lilly

beclapermine Regranex-J&J

I-glargine Lantus Aventis

I-Ultra rapid Novo

C/ulcères diabètiques

I-detemir Levemir NovoNordisk

I-lispro Humalog Lilly

I-glargine Apidra sanofi avntis

I-aspart Novo-Denmark

EPO érythropoïétines

EPO b Eprex Amgen

darbepoïétine Aranesp Amgen

c/anémie EPO a Procrit/Eprex Biogen-J&J

epoetin delta

HORMONES somatrem growth Rhum - Genetech-Sanofi

glucagon B Novo-Danemark

mecasermine hum Gr chorio gonadotropine Ovirel-Serono

lutropine Serono

somatropine G-Hum Pharmacia-Serono

follitropine FSH Gonal-Serono

secretine SecreFlo RepliGen

sermoreline Geref Salk (USA) Serono

somatropine Hum Gr Geref-Serono

37

1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04

TPA c/ infarctus du myocarde

streptokinase AstraZeneca

alteplase Actilyse, Actilase Genetech-B.Ingelheim

nasaruplase Green Cross Jpn

reteplase-B-Mann Retevase, Centocor

drotrecogin Xigris Lilly

(thrombolyse platelet activator factor)

anistreplase Beecham-Eminase GB

sinteplase Toyoto Jpn

tenecteplase Centocor B.Ingelheim

tisokinase Ashashi Jpn

lanoteplase BMS monteplase Eisainateplase Teplaseparniteplase

duteplase

Anti thrombine Anti coagulant

lepirudine Refludan Aventis

bivalirudine Angiox Nycomed

desirudine

Revasc Aventis

Facteurs anti-hémophyliques

octoco-F VIII Baxter Genetech

facteur VIII Cogenate Genetech

heptocog-facteur VII Novo

facteur VIII Monoclate Armour

imiglucerase Cerezyme Genzyme

moroctog-facteur VII Genetics Institute

nonacog-facteur IX Genetics Institute

38

1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04

VACCINS vaccin hépatite B Engerix GSK Genetech

vaccin DT Coq.a-cel

vaccinc/hépatiteB + Hi Combivax Merck & Co

GenHevac B Pasteur-Mérieux Chiron

c/ Haemophilus InfluB

INTERLEUKINES aldesleukine Proleukin Chiron

denileukin Ontak Ligand USA

c/mélanome rénal celmoleukin Takeda

oprelevkin Neugema Genetics Institute

telceleukin Biogen

Facteurs de croissance hématopoïétiques

filgrastim Neupogen Amgen Roche

pegfilgrastim Neulasta Amgen

G-CSF GM-CSF (-stim)

lenograstim G-Csf Chugai

melograstim Genetics Institute Sandoz

sargramostim Gm-Csf Immunex

nartograstim Gm-Csf Kyowa

mirimostim Leukoprol Kyowa

39

1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04

Anti-corps monoclonaux

muromonag Orthoclone J&J (cancer)

satumomab Oncoscint NCI (cancer)

abciximab Reopro Centocor (cardio) alentuzumab MabCamPath Millenium Schering AG (leucémie)

(...mab = monoclonal antibody)

infliximab Remicade Centocor (Crohn) imatinimab Glivec Novartis (cancer)

rituximab Mabthera Roche (cancer) omalizumab Xolair (allergie) Novartis

trastuzumab Herceptin Roche (cancer) adalimumab Humira Abbott (polyartrite r.)

gemtuzumab Mylotarg Wyeth (leucémie)

ibritumomab Zevalin Biogen (cancer)

daclizumab Zenepax Roche (resp.) gefitinib Iressa AstraZeneca (cancer) basilixmab Simulect Novartis (greffe) cetuzimab Erbitux Inclone-BMS (cancer)

palivizumab Synagis (inf.VRS) MedImmune

efalizumab Raptiva Genetech-Serono (psoriasis)

arcitumomab CEA-Scan (rayons X cancer)

bortezomib Velcade J&J (cancer)

capromab ProstaScint Cytogen (radio) lederlimumab Telios-CAT (glaucome)

imciromab Myoscint Centocor (radio) natalizumab Tysabri Biogen (sclérose en plaques)

nebacumab (choc septique)Centoxin Centocor

bevacizumab Avastin Genentech (cancer)

igovomab CIS Bio Indemacis daclizumab Zenepax Roche (immunosppressant)

nofetumomab T1X Verluma B.Ingelheim

cetriximab ImClone Ebitux edrecolomab (cancer colon) Panorex

Centocor

40

( * = apports importants à la thérpeutique-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX; HUMALOG; LANTUS; ARANESP.- page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASEEMINASE, Facteur VII COGENATE;imiglucerase.- page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENO-

GRASTIM.- page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab, gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab, alentuzumab, imatinib, cetuzimab, bevacizumab, bortezomib.- page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab,ranibizumab.

41

% des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial1 : 0.48% 1996 : 3.25%1990 : 1.00% 1998 : 4.50%1992 : 1.50% 2000 : 6.70% 1994 : 2.05% 2009 : 12% (source IMS, univers audité)

1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04

AUTRES PRODUITS

dornase alfa Pulmozyme Genetech (mucovsicidose)

algucerase Cerezyme Genzyme (mal. de Gaucher)

etanercept Enbrel Immunex (polyarthrite)

agalsidase Replagal Fabrazyme Genzyme (mal. de Fabry)

INTERFERONS IFN

IFN a2a Roféron Genentech (leucémie)

IFN c1a Biogen (granulomatose)

IFN a2b Roféron Genentech (hépatite)

IFN peg ab Pegintron Schering-Plough (hépatite)

IFN c1b Genentech B.Ingelheim (granulomatose)

IFN b1a Rebif Avonex Serono (hépatite)

IFN peg alfa2a Pegasys Roche (hépatite)

IFN alfacon1 Amgen (hépatite)

42

III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX

1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS.

« Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question :« Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la

fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique

(ou toxophore). »

C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouverdes substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui nesont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la

recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, etleur délivrant une substance les détruisant.

43

2°- Les anti-corps monoclonaux.

On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés » (= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et

en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anti-cancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, maisendommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques, peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en minimisant les dommages sur les cellules saines.De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à cause de leur haute spécificité.

Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ».

BON USAGE DU MÉDICAMENTLe médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

44

1°- Mutation des méthodes de recherche.

a/ Avant 1990 : screening.b/ 1993-94 : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ». Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise des séries de 10.000 molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point l’ordinateur le plus puissant du monde.c/ 1998-99 : ère de la génomique et du décryptage du génome.d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs (anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se dirigeant sur la cible (organe malade).e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple.Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète.Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments.

2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés.

a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. .

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. - PRINCIPE DE PRÉCAUTION.

45

b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement. c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition aux agents biologiques (laboratoires sécurisés).d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des médicaments O.G.M.. 

3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique. 

4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par l’Agence Européenne du Médicament (Londres).

5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant.a/ Directive 92/59 : General Product Safety.b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit (liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2)

6°- Biodiversité.a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines, 9.500 espèces de fourmis, etc…

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1

46

La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur éco-système d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique).b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive.

7°- Écologie et philosophie politique.

a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME préconisait la « croissance zéro ».

b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait passer les animaux et les plantes avant les humains.

c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de précaution pour conserver l’environnement et le développement durable.

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2

47

d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…). 8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie.

a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance, fièvre aphteuse, etc…

b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?).

c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré d’incertitude scientifique.Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent :

-être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique, -être principalement fondées sur des preuves scientifiques, -ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la libre-

circulation des biens, -être cohérentes avec des situations similaires -envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action,

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3

48

-faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques, renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de même notoriété), -être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique. d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication.À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre 2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait une perte de confiance dans les décideurs). La notion de responsabilité civile est en pleine évolution.

e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas : -un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures qu’ils ont eux-mêmes adoptées, -une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux échanges commerciaux.

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. –

PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4

49

f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que «  lorsque la réalisation d’un dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre de procédures d’évaluation des risques encourus ». g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus longtemps (développement durable). h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de recherche des moyens de le maîtriser. i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les décideurs publics. j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5 jours.  k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ».

III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5

50

IV-A LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES »

de QUALITÉ (=expertise analytique), de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) etd’EFFICACITÉ (=expertises cliniques). Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées(Réglements européens « Normes et Protocoles »).

Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA –Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays

del’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement « internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma).

Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences(EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes

scientifiques d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans desconférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet : www.ich.org) : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998), San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005).

IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION

51

La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant

pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de

réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).

Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une

cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations.

Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir

de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers)

ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus

strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par

exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes

techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets

(Pratiques de Bonne Fabrication).

On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les

économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle »

faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de

la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle

trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne

veut promouvoir une « économie de la connaissance ».

Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration

industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant

sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up),

et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche).

La question est : quel est l’avenir des me-too ?

52

1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round,

Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles

tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des

pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech

a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire.

2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend

un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation).

Les États-Unis n’en voulaient pas.

3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États

doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle :

- brevets d’au moins 20 ans,

- licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement réglementées :

- si le produit est insuffisamment exploité dans le pays,

- pour approvisionner le marché local (= sans exportation),

- contre paiement d’une rémunération adéquate.

* en anglais : WTO world trade organisation

** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce

IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 

53

Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000

pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à

l’économie de marché,

les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été

prolongé.

5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection

des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie

pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la

recherche des autres.

-à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour

lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection

pour les brevets a été porté à 10 ans.

-peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé

permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner

pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier

6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70,

deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la

schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en

développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D.

4-Délais :

54

7- « médicaments essentiels » et pays en développement.

a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose, trypanosomiase, leishmaniose et lèpre.

b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait efficacement.

c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre.

d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison demédicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux. Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable.

e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee, Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »

55

7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite

f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement.

g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pourl’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud. Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde), sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8.

8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

56

LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA NAISSANCE ?

Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement l'arrivée de nouveaux antibiotiques.

Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce dissuasif relatif à leur prix.

L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet bénéfique.

IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE (ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX BREVETS, DONC A LA RECHERCHE.

Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui.

V LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

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V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ? DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO »( * = apport important à la thérapeutique)

Inhibiteurs de l’enzyme de convertion

captopril (1980)enalapril * alacepril moveltipril lisinoprilperindopril delapril

ramipril quinaprilcilazapril trandolapril fosinopril imidapril spirapril temocapril moexipril benazepril

Quinolones nalidixique a.(1967) pipemidique a.acide oxolinique cinoxacine

fluméquine * rosoxacine norfloxacine * enoxacine * ofloxacine fleroxacine pefloxacine ciprofloxacine lomefloxacine temafloxacine tosufloxacine rufloxacine levofloxacine nadifloxacine sparfoxacine grepafloxacine trovafloxacine et besi-alatrofloxacine moxifloxacine et sita-gatifloxacine et gareno-gemifloxacine

Inhibiteurs calciques

nifedipine (1975) nicardipine * nimodipine nisoldipine felodipine *isradipine manidipine nitrendipine * nivaldipine lacidipine aranidipine cilnidipine benidipine barnidipine amlodipine lercanidipin efonidipine

Béta2 stimulants

salbutamol (1970)salmeterol *Fenoterol

clenbuterol reproterol tulobutot

salbuterolcabuteroltulobuterol prenalterol bambuterolprocaterolformoterolpirbuterolmabuterolxamoteroleformoterolbitolterol broxoterol levalbuterol

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Inhibiteursdes HMGco réductase lovastatine (1987)

• pravastatine * • simvastatine * • fluvastatine • atorvastatine • cerivastatine• pitavastatine• rosuvastatine

Anti 5HT3

ondansetron (1990) granisetron tropisetron azasetron romosetron dolasetron alosetronindisetroncilansetronpalonosetron

Inhibiteurs de l’angiotensine2 (sartans) losartan (1994) valsartan eprosartan tasosartan irbesartan telmisartan candesartan olmesartanazilsartran

Biphosphonates etidronate (1977)clodronatepamidronatealendronatetiludronateibandronaterisedronatezolendronateincadronatemildronatenevidronateminodronate

Anti H2

cimetidine (1976)

ranitidine *

famotidine *

nizatidine

roxa-pifatidine

niperotidine

Anti-Migraine

sumatriptan (1991)

naritriptan

zolmitriptan

almotriptan

eletriptan

rizatriptan

frovatriptan

oxitriptan

Inhibiteurs de

la pompe à

Protons

omeprazole(1989)

lanzoprazole

pantoprazole

rabeprazole

esomeprazole

ranzuprazole

Surfactants

beractant (1988)

colfosceril

poractant

bovactant

pumactant

cellfactant

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H.B.P.M.•

• dalte-tedelparine(1986)

• nadroparine

• enoxaparine * • parnaparine • reviparine

• sandoparine • tinzaparine • certoparine • ardeparine • rivaparine • bemiparine

G-C.S.F.

filgrastim (1991) mirimostim lenograstim * molgramost sargramostim nartograstim romiplostim *

Antileucotriènes

pranilukast(1995) zafirlukast montelukast * molgramostim

T.P.A.

alteplase

anistreplase * sinteplase tisokinase naruplase duteplase nateplase lanoteplase monteplase parniteplase urokinasetenecteplase

Antiviraux aciclovir(1981)

ganciclovir foscavir

famciclovir Valaciclovir cidofovir Penciclovir valganciclovir adefovir tenofovir *

Carbapenem imipenem(85) panipenem meropenem penapenem ertapenemtebipenem

doripenem

Curare Like

atracurium(1982)verocuriumdoxacuriummivacuriumpancuriumrocuroniumcisatracuriumrapacuronium Inhib. Rev.Transc.

ZidovudineAZT-(86) * didanosine=DDI *zalcitabine=DDC *stavudine=D4Torivudine=brocavirlamivudine *nevirapinedelavirdineefavirenzInhibiteur fusion

enfuvirtide (2004)

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Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est

désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le

découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur

un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce

sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion).

Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux.

La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX

commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés.

Inhib.Protéase indinavir(1996) ritonavir * saquinavir * nelfinavir abacavir amprenavirlopinaviratazanavirfosamprenavir

Anti Cox2 celecoxib (2000)

rofecoxib parecoxib etoricoxibvaldecoxidlumiracoxib

Greffestacrolimus *rofecoxib gusperimuseverolimustemsilolimus

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V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU D’INNOVATION

Coût moyen d’un nouveau médicament : = 1500 M.€uros

Dans le terme « R&D » la recherche «R »

représente 1/3 et le développement « D » les 2/3

A = 3480

D =600

B = 1480

C = 1700

Méthodologie :

R&D Monde = 50 Mds $

si A = 6 et C = 3 (selon un

si B = 2,5 et D = 1 panel d’experts)

on peut pondérer et répartir les dépenses entre les produits A,B,C et D

Ces chiffres sont statistiques.

Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md d’€uros que l’on découvrira un médicament de catégorie A mondialisable en 5 ans.

La découverte repose sur les 4 « G » :

-Gehirn (intelligence)

-Gefall (hasard)

-Geduld (patience)

-Geld (argent)

en M.€uros

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V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR).

abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan -bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant - dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox - desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan - entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide - fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone - laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc - melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar - nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline - raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin – sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol - temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib – telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc – vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus, papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona, DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.

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1°- « DURBAN est notre SEATTLE ».   « C’est à la notion de propriété intellectuelle telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont criminels » (ACT UP 13-7-2000).  « S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le

SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche).Sur la période 1975-2009, il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments

spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du

praziquantel).  

2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte. En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en

général) 

3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la procédure d’autorisation de mise sur le marché) :

-         Hatch-Waxman Act – USA (1984),-         + 5 ans au Japon (depuis 1988),-         Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992).

 

V-D LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE COÛT DE LA R&D

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4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :– propanolol (lancé en 1968) : 10 ans– cimetidine (1977)  : 6 ans– captopril (1980) : 5 ans– terfenadine (1985) : 4 ans– A.Z.T. (1987) : 4 ans– lovastatine (1987) : 4 ans– fluoextine (1988) : 4 ans– fluconazole (1990) : 2 ans– facteur IX r (1992) : 1 an– saquinavir (1995) : 1 an

 5°- Brevetabilité des gènes.

a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition d’obtenir un effet.

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b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque 30.000 gènes du génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics (Craig Venter) a déposé 40.000 demandes de brevets (dont la moitié porte sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du génome est rendue publique.

c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite (mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en biotechnologie.

d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes, mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la prédisposition au cancer du sein).

Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ?REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine

 des biotechnologies.

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QUELLE CONCURRENCE ?

• Dans le monde moderne, la concurrence de prix suppose que les produits soient comparables.

• La concurrence entre les médicaments est une concurrence par l’innovation, clé du profit de demain.

• L’avantage comparatif international se construit par des politiques de la science et du développement.

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 V-E MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES «ORPHELINES»

Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT (=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent encore peu les brevets.

« Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte 5.000 maladies orphelines et de nombreux médicaments orphelins.

Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se

sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993.

D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne :

(Règlement N° 847- 2000 du 27 avril 2000).

Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25% commemédicaments pour le métabolisme).

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Règlement N° 847 :

Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur 10.000 dans l’U.E ou c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement nécessaire.

Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des protocoles

Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement

Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans

QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS :alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre);Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus); fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire); rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau, lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino-17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science) (tumeurs stromales gastro-intestinales)

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La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc…La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial.La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par rapport à celle des autres grandes industries.

À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et 2 français.

V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION FINANCIÈRE

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POURQUOI ?La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT.Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences

essentielles » de  qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE (= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE.

  Années Nbre essais/dossiers No. De patients/essai

1980 30 1,6001990 60 3,5001995 70 4,300

 Exemple : les INTERFÉRONS-         1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication virale et d’actions sur le système immunitaire-         1980 : premier clonage-         1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A)-         2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C. L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde(même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors).

V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS ÉLEVÉS QUE JAMAIS

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EXEMPLES 1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :

etanercept : 8.450 à 10.829 £ / an (SCRIP 25/7/2001)infliximab : 450 $ / ampoule = 1.800 $ / an

2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : 1.200 $ / ampoule (=1.000 Euros / an) 3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an 4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an (PRESCRIRE 04 – 2001)

 5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les 8.000 unités (SCRIP 25-5-01)

 6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule 7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ±150000 €uros/an.

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Presque tout a été dit sur le sujet.On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence desmaladies. 

EXEMPLE DU SIDACependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions demorts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action desmédicaments. En 20 ans, (1986-2005), le nombre de gélules/comprimés absorbéschaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30(trithérapies), puis à 13.

DATE APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE 

1985 pas de médicament 11 MOIS1986  zidovudine AZT1990 20 MOIS 1995 Inhibiteurs des protéases indinavir1996  10 ANS ? 1997  tri-thérapies

2000 maladie chronique

V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE

La Recherche avance, la Vie progresse

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11989 Découverte du virus 1998 INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ

INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40% 1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) +

ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ

VV- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique.11°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à 6

en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes.22°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux : -1975-79 : 17 NME - 1980-84 : 22 NME – 1985-89 : 24 NME - 1990-1994 : 32 NME 1- 1995-99 : 31 NME – 2000-2004 : 33 NME – 2005-2009 : 45 NME. LLe nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens

médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes). EEn conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville de

1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée).

-1

H

V

 

cas de l’hépatite C

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Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975, les nouveaux agents pathogènes sont les suivants :

Année Agent Maladie1976 Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë1977 Virus de l’Ebola Fièvre hémoragique Ebola1977 Legionella pneumophila Maladie des Légionnaires 1977 Virus Hantaan Fièvre hémoragique/syndrome rénal1980 Virus lymphotropique des cellules T humaines – Leucémie1980 Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique1982 E.coli 0157-H7 Colite hémoragique1982 HTLV II Leucémie à cellules velues1982 Borrelia burgdorferi Maladie de Lyme1983 VIH SIDA1989 Ehrlichia chaffeensis Ehrlichiose humaine1991 Hépatite C Hépatite non A – non B1992 Bartonella Angiomatose bacilaire1993 Hantavirus Syndrome pulmonaire à Hantavirus1994 Virus Sabia Fièvre hémoragique brésilienne1 00 Virus West Nile Encéphalite 2001

Virus SRAS Infection pulmonaire 2001 Acinetobacter baumannii Infections 2002Passage à l’homme de la grippe aviaire ? 2003 Retour du virus de Marburg

2010 Virus A-H5N1

V-J ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS

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VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)

La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques, pathologiques ou thérapeutiques.  On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur. La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par l’emploi de segments clés communs. Par exemple :-ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac-actide polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine-adolanalgésiques-ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques-astine anti-histaminiques-azépam substances du groupe du diazepam -bactame inhibiteurs de beta-lactamases-bol stéroïdes anabolisants-buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone-caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale-caïne anesthésiques locaux -céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique-cilline antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique

-conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole -cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone-dipine inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine-fibrate substances du groupe du clofibrate

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-gest stéroïdes progestogènes-gli sulfamides hypoglycémiants-io produits de contraste iodés-ium amoniums quaternaires-mab anticorps monoclonal =(monoclonal antibody)-métacine substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine-mycine antibiotiques produits par des souches de streptomyces-nidazole substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole-olol antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs-oxacine substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones-pride substances du groupe du sulpiride-profène substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène-pril(ate) inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-prost prostaglandines-réline péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires-térol bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine-tidine antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine-trexate antaganistes de l’acide folique-vérine spasmolytiques agissant comme la papaverine-vin alkaloïdes du type vinca 

Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES : TAXOTEREet les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel

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VI-B Bibliographie

1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE 1°- BIOTECH MEDICINES : ECONOMIE ET DROIT : ECONOMY AND LAW 2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET 2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS (393 pages) (340 pages)

3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX 3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICA- SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW MENTS INNOVATEURS DANS L’UNION MEDICINES IN THE EUROPEAN EUROPÉENNE ? (PRIX IMS) UNION ? (IMS AWARD)  4°-EVOLUTION (1985-2005) DU COUT- 4°- COMPARATIVE COST- EFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS EFFECTIVENESS (1985-2005)(PAR MALADIES) DANS 23 PAYS OF HEALTH CARE SYSTEMSINDUSTRIELS 23 INDUSTRIAL COUNTRIES

5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu

plusieurs années avant le 1er cas : «  l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».