VIIme Journe Normande de Formation en Transfusion et MDSRouen, le 11 juin 2015

Dr Vronique Le Cam-DuchezUF HmostaseCHU de Rouen

Anti-IIa directe par voie orale = prodrogue Inhibiteur direct, puissant et rversible de la thrombine

Circulante Et lie au thrombus

Hydrolyse

Dabigatran

IIa

H

Hydrolyse CatalyseEsterases

Anti-Xa directe par voie orale IIaII

Voie Extrinsque

Voie Intrinsque

Xa

Anti-Xa directe par voie orale Inhibiteur direct et slectif du Xa

Libre Li dans le complexe prothrombinase

Fibrinogne Fibrine

(Daiichi Sankio)

Programme de DvptDabigatran

etixilateRivaroxaban Apixaban Edoxaban

Prophylaxie des ETEV chirurgie orthopdique programme

RE NOVATE/RE MODEL

AMM

RECORD

AMM

ADVANCE

AMM

AMM au Japon

Prvention des AVC dans la FA non valvulaire

RELY

AMM

ROCKET AF

AMM

ARISTOTLEAVERROES

AMM

ENGAGE AF

AMM

Traitement curatif des ETEV

RE COVER

Avis favorable de lEurope

EINSTEIN TVPEINSTEIN EP

AMM TVP/EP

AMPLIFY

AMMHOKUSAI

Prvention secondaire prolonge des ETEV

RE MEDYRE SONATE

EINSTEINEXTENSION

AMPLIFY-EX

Syndrome coronariens aigus

RE DEEM ATLAS ACS APPRAISE

Prventif milieu mdical MAGELLAN ADOPT

Posologies Dabigatran etixilate Rivaroxaban Apixaban

Prophylaxie des ETEV chirurgie orthop. Program.

110 mg x 2/jr75mg x 2/jr *

10 mg / jr 2,5 mg x 2/jr

Prvention des AVC dans la FA non valvulaire

150 mg x 2/jr110 mg x 2/jr*

20 mg / jr15 mg/jr*

5 mg x 2 /jr2,5 mg x2 /jr*

Traitement curatif des TVP

150 mg x 2/jr15 mg x 2/jr 21 jrs

puis 20 mg / jr15 mg/jr*

10 mg x 2/jr 7 jrs5mg x 2/jr

Patients > 80 ans, risque Au - 2 des 3 critres :

*Patients > 80 ans, risque hmorr accru, verapamil,(quinidine, amiodarone)

Cl crat =15 49ml/min

Au - 2 des 3 critres : ge80ans

poids 60KgCratinine133mol/L

Contre indications

HypersensibilitCl crat < 30 ml/min

Sgnt volutif ou lsionpouvant saigner

Insuff hpatique ou maladie du foie

Association ketoconazole, itraconazole, ciclosporine

et tacrolimus

HypersensibilitCl crat < 15 ml/min

(prudence entre 15 & 29)

Sgnt volutif ou lsionpouvant saignerInsuff hpatique

Grossesse et allaitement

HypersensibilitCl crat < 15 ml/min

(prudence entre 15 & 29)

Sgnt volutif ou lsionpouvant saignerInsuff hpatique

Celui dcrit dans les tudes Celui de la vrais vie

Saignements majeurs

Saignements fatals Saignements non majeursmais cliniquement significatifs

Tous les saignements

Saignements intra crniens Saignements digestifs

Saignements majeurs

Diffrents types de saignements

Etude observationnelle dans la prophylaxie de la thrombose veineuse aprs chirurugie orthopdique programme

Suit le programme RECORD Suit le programme RECORD RECORD 1(PTH) et 3 (PTG) : prophylaxie en prothse

totale de hanche et de genou : Rivaroxaban 10mg 1fs / jr vs Enoxaparine 40 mg/jr

RECORD 2(PTH) et 4 (PTG) : prophylaxie en prothse totale de hanche et de genou : Rivaroxaban 10mg 1fs / jr vs Enoxaparine 30 mg x 2/jr (USA)

International, non-interventional, observational, open-label study Decisions about type, duration and dose of drug used for VTE prophylaxis were

made by the attending physician

Elective hip or knee replacement End of follow-

Rivaroxaban

Treatment

XArelto in the prophylaxis of post-surgical venous thromboembolism after elective Major Orthopaedic Surgery of hip or knee

knee replacement surgery (or hip fracture surgery where approved)

End of follow-up: 3 months after surgery

Standard of care

Treatment decision at

start

Start of VTE prophylaxis

At hospital discharge

1 week after completion of VTE prophylaxis

www.clinicaltrials.gov: NCT00831714

RECORD141

(N=6183)XAMOS(N=8778)

Age, yearsMedian (Q1Q3) 65 (5772) 66 (5873)

GenderFemale, n (%) 3751 (60.7) 5502 (62.7)

Weight, kg Median (Q1Q3) 78 (6790) 76 (6787)Median (Q1Q3) 78 (6790) 76 (6787)

Body-mass index, kg/m2

Median (Q1Q3) 28.0 (25.031.6) 27.5 (24.731.0)

Ethnicity, n (%)White 4848 (78.4) 6209 (70.7)

Asian 617 (10.0) 1326 (15.1)

Black 158 (2.6) 24 (0.3)

Other/missing 560 (9.1) 1219 (13.9)

Type of surgery, n (%)Primary hip/knee replacement 5947 (96.2) 8169 (93.1)

Revision hip/knee replacement 179 (2.9) 447 (5.1)

1. Turpie et al, 2011

7,0

4,7

6,5

4

5

6

7

8Pooled RECORD14,

Total treatment duration*

Incidence (%)

Rivaroxaban

Enoxaparin

LMWH

SOC

0,4

2,2

0,4

1,7

0,2

1,8

0,3

1,4

3,2

0,3

1,4

3,3

0

1

2

3

4

*Different treatment duration in RECORD and XAMOS, all events treatment emergent

Majorbleeding (RECORD)

Incidence (%)

Majorbleeding(EMA)

Anybleeding

Majorbleeding (RECORD)

Majorbleeding(EMA)

Anybleeding

Turpie et al, 2011

Rivaroxaban XALIA : tude observationnelle dans la prise en

charge de la maladie thromboembolique veineuse XANTUS : tude observationnelle dans la prise en

charge de la fibrillation atriale

Dabigatran RELY-ABLE : tude observationnelle suivant RELY confirmation dun risque dhmorragies majeurs pus

important avec 150 mg x 2 quavec 110 mg x 2 Mais pas de signal nouveau ou plus important

Deux tudes sur cohorte danoise Une cohorte qubcoise Cohorte Medicare

1re cohorte : chantillon alatoire 5 % dune cohorte historique : FANV ayant dbut un traitement dans les historique : FANV ayant dbut un traitement dans les 2 mois prcdents octobre 2010 2011: suivi fin dcembre 2011: JAMA intern med 2015; 175: 18-24.1302 Dabigatran versus 8102 AVK

2me cohorte : dbut de ttt entre oct 2010 et dcembre 2012 : Circulation 2015; 131: 157-164.67 494 Dabigatran versus 273 920 AVK mais ltude a port sur 67207 sujets apparis dans chaque groupe

HR 1.58 [1.36 1.83]

HR 0.32 [0.20 - 0.50]

HR 1.85 [1.64 2.07]

Pour lapixaban et ledoxaban, nous ne disposons pas encore de donnes de la vraie vie

En revanche : tudes de la vrais vie de la En revanche : tudes de la vrais vie de la CNAM Nacora Nacora Switch

Suivi : 90 premiers jours de traitement

Pour le Dabigatran, la rduction du risque hmorragique nest pas retrouv quand le HAS BLED est 3 Quand on restreint lanalyse aux patients sans facteur identifi susceptible de majorer le risque hmorragique, la tendance la rduction du risque hmorragique persiste mais nest plus significative. Pour le Rivaroxaban, la tendance est la mme mais non significative, quelque soit lindication du traitement : TVP/EP ou FANV

Patients suivi pour FANV ou TVP/EP 25000 patients

9520 ont un switch des AVK vers un AOD (Dabigatran ou Rivaoxaban)

15300 restent sous AVK 15300 restent sous AVK

Suivi 4 mois

Pas plus dhmorragie dans la vraie vie que dans les tudes initiales

Presque autant dhmorragies digestives mais moins dhmorragies intra crniennes !mais moins dhmorragies intra crniennes !

Il faut nanmoins rester prudents Respecter les AMM Surveiller la clairance de la cratinine en Cockroft

et

La priode de relais entre les diffrents anticoagulants est toujours une priode risque tant au niveau hmorragique qu'au niveau du risque thrombotique.

Vers les AOD

AVK Les NACO peuvent tre initis une fois que lINR est infrieur

2,5

Tran

siti

on

dep

uis

INR < 2.0

INR 2.0 2.5

INR > 2.5

Dbuter les NACO immdiatement

Dbuter les NACO le lendemain

Refaire une INR 1 3 jours plus tard, selon la

demi-vie de lAVK

HBPM Dbuter les NACO lheure prvue de linjection suivante de

lHBPM

HNF IV Dbuter les NACO immdiatement aprs avoir arrt

ladministration IV dHNF

Vers

AVK HBPM HNF IV

Tran

siti

on

dep

uis

Les AVK doivent tre

administrs conjointement

jusqu ce que lINR soit

LHBPM doit tre

administre

lheure laquelle

Initier lHNF IV

lheure laquelle

la dose suivante

Tran

siti

on

dep

uis

les

AO

D

jusqu ce que lINR soit

2,0.

Important! LINR doit tre

mesur au moins 24 heures

aprs la dernire dose du

NACO et avant la dose

suivante.

lheure laquelle

la dose suivante

du NACO aurait

d tre prise.

la dose suivante

du NACO aurait

d tre prise.

Risque hmorragique faible Risque hmorragique modr ou lev

J-5 Dernire prise de NACO

J-4

Pas de relais si risque thrombotique standard

Relais HBPM (ou HNF) dose curative si risque

thrombotique levJ-3

thrombotique standardthrombotique lev

J-2

Pas de NACO la veille au soir J-1 Dernire injection HBPM le matin - HNF le soir

Pas de NACO le jour de lintervention

J0 Intervention

Reprise du NACO le matin ou le soir

J+1 Prvention de la MTEV si indique

* laspirine ne modifie pas le schmaJ+2

Reprise NACO ou HBPM (ou HNF) dose curativeDbut en fonction du risque hmorragique

La surveillance biologique nest pas utile au quotidien

Les tests de coagulation globaux sont perturbs (mais pas toujours : APIXABAN) perturbs (mais pas toujours : APIXABAN) par ces traitements et ne sont pas utilisables pour valuer lefficacit ou la tolrance

1. Arrter la prise2. Mettre en uvre les gestes hmostatiques

ncessaires et le traitement symptomatique3. Prlever une Cratininmie et un dosage spcifique

du mdicament en notant la molcule, la posologie du mdicament en notant la molcule, la posologie et l'heure de la dernire prise

Les agents de rversion non spcifiques doivent tre rservs aux hmorragies non contrles par les moyens usuels.Lusage titre prventif, en labsence de saignement, nest pas recommand

Hmorragie aigue dans un organe critique (intracrbral, sous-dural, oculaire) ou menaant le pronostic vital

PPSB 50 UI/kg en premire intention ou

FEIBA 30UI/kg

Hmorragie aigue grave hors cas prcdents:

baisse de lhmoglobine de plus de

[Mdicament] 30 ng/ml ou TCA 1,2 et TP 80% : imputabilit faible

Privilgier un geste hmostatique si ralisable

baisse de lhmoglobine de plus de

2 g/dL, ncessit de transfuser le patient

de plus dun concentr rythrocytaire,

saignement retro-pritonal.

Ne pas antagoniser[Mdicament] > 30ng/ml ou TCA>1,2 (isol) ou TP < 80% ou pas de geste hmostatique ralisable :

Antagoniser : PPSB 25 50 UI/kg renouvelable une fois

Pas de solution dgradedgrade pour lAPIXABAN et on applique les mmes propositions pour les rsultats de dosage spcifique mais

Tests Spcifiques A dfaut tests globaux CAT

[mdicament] 30 ng/ml TCA 1,2 et TP 80% Geste possible

30 400 ng/ml Risque hmorragique majeur

L'antagonisation sapplique essentiellement dans les situations durgence o lon ne peut pas attendre:

CCP=25-50 UI/kg ou FEIBA=30-50 UI/Kg en fonction de la disponibilit

Pas de donnes disponibles sur le risque Pas de donnes disponibles sur le risque thrombotique de fortes doses de CCP ou de FEIBA, chez ces patients,

La rversion par PPSB ou FEIBA ne corrige pas compltement les anomalies biologiques de lhmostase,

Le rFVIIa est une option en dernier recours.

Deux antidotes en cours de dveloppement ou dtudes Antidote du Dabigatran : Idarucizimab (Boeringher

Ingelheim) = PraxbindIngelheim) = Praxbind Antidote universel des mdicaments anti-Xa

directs : Andexanet-alfa (Portola)

Anticorps monoclonal de souris anti-dabigatran humanis et rduit sa fraction Fab

Produit sur CHO Rversion immdiate des effets anticoagulants du

dabigatran par liaison entre lAc et le dabigatran qui ne peut plus inhiber la thrombine

Affinit entre Ac et Dabigatran 350 fois plus leve que celle du dabigatran pour la thrombine

Spcifique du dabigatran (pas dautres cibles) Voie IV, action trs rapide vie : 9 heures et limination rnale rapide du

complexe antidote - dabigatran Ac humanis et pas de fragment Fc : peu de risque

immunogne Pas deffet prothrombotique ou anti thrombotique car

ne se lie aucun substrat de la IIa Pas dactivit sur les tests de coagulation ou

dagrgation plaquettaire

Doses IV uniques dantidote augmentes progressivement jusqu 8 g

Doses de 1, 2 et 4g in IV sur 5 minutes des sujets recevant Dabigatran 220 mg x 2 /je pdt 4 jrsRsultats Rsultats Bonne tolrance jusqu 8g en 1h et 4g en 5 minutes Pas dvnements indsirables notables Neutralisation es effets du dabigatran corrle la dose Pas deffet sur les tests de coagulation aux doses

leves dantidote

Rversion des effets anticoagulants du Dabigatran par 5 g didarucizimab en IV chez des patients ayant un saignement non contrl ou ncessitant une chirurgie ou des procdures en urgences

tude ne ouvert, multicentrique avec un seul bras, tude ne ouvert, multicentrique avec un seul bras, mais deux groupes de patients A = hmorragie B = chirurgie urgente

Vrification de la rversion sur des tests de coagulation + critre clinique A= heure darrt du saignement B = survenue dun saignement majeur

2 doses de 2,5 g administrer dans un intervalle de 15 minutes maximum

En IV rapide : 5 10 minutes max Tout traitement concomitant possible !

Rsultats des 90 premiers patients lISTH Toronto le 22 juin

Pour ATU de cohorte espre avant la fin de lanne

Variation en pourcentage de lactivit anti-Xa entre avant le bolus et 2 5 minutes aprs la fin du bolus : diminution en moyenne de 92%

Rduction rapide significative et rversible du dosage de Rivaroxabanrversible du dosage de Rivaroxaban

Leffet dure 1 2 heures Restauration de la gnration de

thrombine Bien tolr chez les sujets de 50

65 ans

Chez des patients sous Apixaban, Edoxaban ou Rivaroxaban

tude en ouvert, internationale Chez des patients prsentant une hmorragie Chez des patients prsentant une hmorragie

majeure Vrification

Amlioration des tests d hmostase : activit anti-Xa

Amlioration clinique

En cours

Risque hmorragique conforme celui des tudes Prudence Respecter les AMM et les contre indications Attention aux terrains fragiles Les antidotes pour bientt

Rappel sur la dernire commission de transparence Rappel sur la dernire commission de transparence

Merci Irene Savelieva, MD and A. John Camm, MDClin. Cardiol. 37, 1, 3247 (2014)