1

Y.Yazdanpanah

Service Universitaire des Maladies Infectieuses et du Voyageur - C.H.Tourcoing, France

Antagonistes du co-récepteur CCR5 : Efficacité et tolérance

Antirétroviraux

• Analogues nucléosidiques inhibiteurs de transcriptase inverse– AZT (Zidovudine, Rétrovir) Abacavir (Ziagen)– ddI (Didanosine, Videx) FTC (Emtriva)– ddC (Hivid) AZT + 3TC (combivir)– d4T (Stavudine, Zérit) AZT + 3TC + abacavir (Trizivir)– 3TC (Lamivudine, Epivir) 3TC + abacavir (Kivexa)– Ténofovir (Viréad) Ténofovir + FTC (Truvada)

– Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse– Névirapine (Viramune) Délavirdine (Rescriptor)– Efavirenz (Sustiva) Etravirine (ATU)

– Inhibiteurs de protéase : – Ritonavir (Norvir) - Nelfinavir (Viracept)– Saquinavir (Invirase, Fortovase) - Amprénavir (Agenerase)– Indinavir (Crixivan) - Lopinavir/R (Kalétra)– Tipranavir (Aptivus) - Darunavir (prezista)

– Inhibiteurs de l’entrée du VIH dans la cellule – T20 (Fuzeon)

– Inhibiteurs d’intérgrase : - Raltegravir (Isentress)

Objectives :

< 50 copies/mL à 6 moisCD4 > 500 cellules/mm3

3

New and more expensive therapeutic regimens

44

Cost day (€) Cost year(€)Atazanavir + Teno/FTC 35 12926Lopi/r + Teno/FTC 35 12817Lopi/r + ABC/3TC 33 12035fAPV/r + ABC/3TC 32 11513SQV/r + ABC/3TC 31 11319EFV + Teno/FTC 29 10457

Tourcoing hospital 2007

Cost day (€) Cost year(€)Enfuvirtide 56 20593Raltegravir 38 13799

Enfuvirtide + Lopi/r + Teno/FTC 91 33 409

*

Les inhibiteurs d’entrée

• Inhibiteur de fusion ciblant la gp41: enfuvirtide (Fuzeon®)

• Antagonistes du co-récepteur CCR5.– Maraviroc (Celsentri®) AMM européenne,– Vicriviroc : phase avancée du

développement– Aplaviroc : arrêt du développement.

5

Prétraités par ARV

6

Maraviroc

Patients were stratified by enfuvirtide use and HIV-1 RNA < and ≥ 100,000 copies/mL

Randomization 1:2:2

MOTIVATE 1 N = 601MOTIVATE 2 N = 475

OBT* + maraviroc (150 mg† BID)

OBT* + maraviroc (150 mg† QD)

OBT* + placebo

0 24w 48w

* OBT = optimized background therapy of 3–6 ARVs (PK boosting doses of RTV not counted as an ARV)† Patients receiving a PI (except TPV) and/or delavirdine in their OBT received 150 mg dose of MVC, all other

patients received 300 mg dose of MVCInvestigational agents (darunavir, raltegravir, etravirine) were not used as part of OBT

6 weeks

Patient eligibility criteria: • R5 HIV-1 infection• HIV-1-RNA ≥ 5,000 copies/mL• Stable pre-study ARV regimen, or no ARVs for ≥ 4 weeks• Resistance to and/or ≥ 6 months’ experience with ≥ one ARV from three classes (≥ two for PIs)

Motivate : Caractéristiques des patients

Total N = 1049

Placebo + OBT

N = 209

Maraviroc QD + OBT

N = 414

Maraviroc BID + OBTN = 426

Mean age, years (range)

45.7 (29-72)

45.6 (17-75)

46.3 (21-73)

Female, n (%) 24 (11.5) 51 (12.3) 44 (10.3)

Mean CD4+count, cells mm3

187.2 195.7 189.2

Mean HIV-1 RNA, log, copiesml

4.86 4.86 4.85

GSS, n (%) 012≥ 3

51 (24.4)53 (25.4)41 (19.6)59 (28.2)

91 (22.0) 146 (35.3) 63 (15.2) 149 (26.3)

102 (23.9)138 (32.4) 80 (18.8)104 (24.4)

Enfuvirtide in OBT, % 43.5 40.6 42.7MOTIVATE -Week 48 Hardy et al. CROI 2008

Mea

n ch

ange

in H

IV-1

RN

A f

rom

bas

elin

e (lo

g 10 c

opie

s/m

L)

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

-1.84

-0.78

-1.68

Placebo+ OBTN = 209

MVC QD+ OBTN = 414

MVC BID+ OBTN = 426

HIV-1 RNA value imputed as baseline if patient discontinued before 48 weeks*versus placebo + OBT

Delta CV : inclusion – semaine 48

Difference: -0.89* (97.5% CI: -1.17, -0.62)

Difference: -1.05* (97.5% CI: -1.33, -0.78)

MOTIVATE -Week 48 Hardy et al. CROI 2008

Includes all patients who received at least one dose of study medication

Pourcentage des patients avec CV indetectable

Includes all patients who received at least one dose of study medication

MOTIVATE -Week 48 Hardy et al. CROI 2008

MOTIVATE 1 et 2: CV < 50 c/mL semaine 24 en fct de nombre de Trt actif ds OBR

Number of Active Drugs in OBR

N= 35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121

54.7

18.6

2.99.1

61.4

52.3

17.7

43.1

57.952.9

28.6

43.3

0 1 2 3 or more

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

MVC QD + OBR

MVC BID + OBT

Placebo + OBR

MOTIVATE 1 et 2 – week 24 Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract WEPEB116LB

Pro

po

rtio

n d

e p

atie

nts

av

ec A

RN

VIH

- <

50 c

op

ies/

mL

(%

)

Variation moyenne du nombre de CD4+ à 24 et 48 semaines

Varia

tion

moy

enne

du

nom

bre

de c

ellu

les

CD

4+

(cel

lule

ss/m

m3 )

Maraviroc + TO

TO seul

0

50

100

150

Semaine 24 Semaine 48

+61

+124

+57

+106

Données recueillies à la dernière observation

Différence: +49 (IC 95% : +31, +67)

Différence: + 63 (IC 95% : +44, +82)

Celsentri – Résumé des caractéristiques du produitEPAR, European Public Assessment Report for Celsentri®. Octobre 2007

Vicriviroc: VICTOR-E1

Randomization

OBT* + vicriviroc (30 mg QD)

OBT* + vicriviroc (20 mg QD)

OBT* + placebo

0 24w 48w

* OBT = optimized background therapy of ≥ 3 ARVs (PK boosting doses of RTV not counted as an ARV)

4 - 6 weeks

Patient eligibility criteria: • R5 HIV-1 infection• HIV-1-RNA ≥ 1,000 copies/mL• Stable pre-study ARV regimen, or no ARVs for ≥ 6 weeks• triple class experienced• ≥ 1 RT mutation and primary PI mutation

Zingman et al. CROI 2008

Vicriviroc : Baseline Characteristics

VCV 30 mg

(n = 39)

VCV 20 mg

(n = 40)

Placebo

(n = 37)

Male, n (%) 33 (85%)

31 (78%) 26 (70%)

Mean age, years 44.9

44.0 45.5

Mean CD4 count, cellsmm3

202 202 226

Mean plasma HIV RNA log10 4.5

4.5 4.6

HIV RNA 100.000

n (%)

12 (31%) 12 (30%) 10 (27%)

Prior AIDS-defining event, n (%)

18 (46%) 20 (50%)

13 (35%)

Enfuvirtide (T-20) 9 (23%) 11 (28%) 8 (22%)

First-time

enfuvirtide use

9 (23%) 10 (25%) 5 (14%)

Darunavir 12 (31%) 9 (23%) 6 (16%)Zingman et al. CROI 2008

Vicriviroc

Zingman et al. CROI 2008

Semaine 48 CV < 50 copies/mL

Zingman et al. CROI 2008

Naifs d’ARV

17

Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (1)

Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104

• Critères inclusion :– patients naïfs d’ARV, âge > 16 ans– ARN VIH-1 > 2 000 c/ml, pas de résistance à ZDV, 3TC, EFV– tropisme R5 (Trofile® Monogram)

• Stratification sur :– ARN VIH-1 < ou > 100 000 c/ml au screening– zone géographique : Hémisphère Nord ou Hémisphère Sud

* En cas de toxicité liée à ZDV ou 3TC, substitution possible avec autres INTI** Le 3ème bras de l’étude (MVC 300 mg qd) a été arrêté prématurément (205 patients ayant atteint S16) pour efficacité insuffisante

Randomisation1:1 Combivir® (ZDV + 3TC)* + Maraviroc (MVC) 300 mg bid**

Combivir® (ZDV + 3TC)* + Efavirenz

J0 S48 S961er patient

novembre 2004 Analyse

principale

Screening

53

6 semaines

Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104

Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104

% de patients avec CV indétectable par visite% de patients avec CV indétectable par visite

CV < 400 c/mlCV < 400 c/ml CV < 50 c/mlCV < 50 c/ml

CBV + EFV (n = 361) CBV + MVC (n = 360)

Valeur manquante = échec/non réponse

Semaines

0

20

40

60

80

100

2 4 8 16 24 32 40 48

70,0 %

72,6 %

%

Semaines2 4 8 16 24 32 40 48

69,0 %

64,4 %

0

20

40

60

80

100%

Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (2)

55

Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104

% des patients avec CV < 50 c/ml à S48*% des patients avec CV < 50 c/ml à S48*

CBV + MVCCBV + EFV* Valeur manquante = échec/non réponse** Hémisphère Nord : centres investigateurs Amérique du Nord et Europe# Hémisphère Sud : centres investigateurs Argentine, Afrique du Sud et Australie

0

20

40

60

80

100

211 204 150 156

71,6 69,6 66,659,6

Pat

ient

s (%

)

n =

< 100 000 c/ml ≥ 100 000 c/ml

En fonction de la CV au screening

Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (6)

58

Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104

Évolution moyenne des CD4 (/mm3) à S48 (analyse LOCF)Évolution moyenne des CD4 (/mm3) à S48 (analyse LOCF)

* Différence ajustée sur les strates de randomisation

CBV + EFVn = 348

CBV + MVC n = 352

+144

+170

0

50

100

150

* Différence : +26(IC 95% : +7, +46)

200

EFV + CBVMVC + CBV

Evo

lutio

n de

s C

D4/

mm

3

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

Semaine

169

142

Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (5)

57

Augmentation des CD4+ dans 16 études de phases 2 et 3 (patients prétraités)

Nom

bre

de C

D4

(cel

lule

s/m

m3 )

Antagonistes du CCR5 (vicriviroc, maraviroc)

Autres ARVs (etravirine, enfuvirtide, raltegravir, darunavir, tipranavir)

Wilkin T et al. CROI 2008 poster 800

-10

10

30

50

70

90

110

130

150

170

Proportion de patients avec une charge virale <50 copies/mL à 24 semaines

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7

La taille des cercles représente la taille des échantillons

Meilleure réponse immunitaire avec les inhibiteurs de CCR5 : arguments

physiopathologiques ?

Ce qui caractérise les inhibiteurs de CCR5 :• Effet anti-viral direct (inhibition d’entrée virale)

Mais aussi

Effets anti-cytopathiques un effet anti-syncitialun effet d’inhibition de l’apoptose

un effet de protection contre la lyse cellulaire

Effets immuno-modulateursRéduction de la destruction des cellules CD4 due à toute réplication résiduelle

J Virol 2007

Dolan et al. Nat Immunol 2007Lelievre et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2004Ahuja et al. Nat Med 2008

24

Effets indésirables survenus chez ≥ 10% des patients

Patie

nts

(%)

0

10

20

30

40

50

Diarrh

ea

Nause

a

Headac

he

Fatigue

Nasophary

ngitis

Pyrexia

Vomiting

Cough

MOTIVATE 2-Week 24

MVC QD + OBT (N = 182)

MVC BID + OBT (N = 191)

Placebo + OBT (N = 91)

Durée de participation à l’étude est plus élevée chez les patients des groupes maraviroc

Conséquence du blocage du CCR5 ?

Lederman et al. JAMA. 2006 16;296(7):815-26

Le récepteur CCR5 aide à : initier des réponses immunes orienter les cellules immunes effectrices vers le site inflammatoire

Le blocage du CCR5 n’est pas sélectif

J Infect Dis 2008; 197:262—5 2008

PLoS Pathog 2006; 2(6): e49

Impact de la délétion Delta 32 sur le gène CCR5

27

Incidence des événements-SIDA de catégorie C

Nombre de patients EFV + CBV*N=361

MVC + CBV*N=360

Evénements de catégorie C 12 (3,3) 6 (1,7)

Infections 8 (2,2) 5 (1,4)

Tuberculose 8 1

Herpes simplex 1 1

Pneumonie lobulaire/ Infection respiratoire basse 0 2

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci 0 1

Malignancies 4 (1,1) 1 (0,3)

Maladie de Hodgkin 2 0

LNH/Lymphome B diffus à grandes cel. 1 1

Sarcome de Kaposi 1 0

Inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement

MERIT Study 48 weeks Saag M, et al. 4th IAS 2007; Abs. WESS104 *CBV : lamivudine/zidovudine

Etude MERIT : bilan hépatique indépendamment des valeurs de départ

Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104

Etude MERIT– 48 semaines

Toutes causes, n (%)Non ajusté à la durée d’exposition au traitement

EFV + CBV* MVC + CBV*

AST : Grade 3 >5,0 à 10,0 LSN**

Grade 4 >10,0 x LSN**9/350 (2,6%)2/350 (0,6%)

7/353 (2,0%)5/353 (1,4%)

ALT : Grade 3 >5,0 to 10,0 LSN**

Grade 4 >10,0 x LSN**9/350 (2,6%)2/350 (0,6%)

9/353 (2,5%)2/353 (0,6%)

Bilirubine totale : Grade 3 >2,5 to 5,0 x LSN** Grade 4 >5.0 x LSN**

0/3450/345

3/352 (0.9%)†

0/352

**Limite supérieure de la normale†Les 3 patients avaient une hyperbilirubinemie non associée aux élévations des transaminases,

2 associées à un syndrome de Gilbert.

*CBV : lamivudine/zidovudine

Les données issues du développement clinique du maraviroc suggèrent que l’hépatotoxicité rapportée avec des antagonistes du CCR5 n’est pas un effet lié à la classe

Madrid, 07/09/07 29

• Patients prétraités en echec avec virus R5 tropique (utilisation précoce)

• Switch

• Effets immuno-modulateurs– Echec immunologique– Tuberculose

30