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Notions de pharmacocintique lusage de linfirmier
T. OUK
Dpartement de Pharmacologie mdicale EA 1046,Institut de Mdecine Prdictive et de Recherche Thrapeutique,Universit de Lille II et CHU de Lille.
1re Partie
Objectifs du cours
Comprendre lensemble des enjeux lis la connaissance de la
pharmacocintique (devenir du mdicament dans lorganisme).
Avant dappliquer une prescription, sinterroger et tre capable
de rpondre aux questions suivantes :
Le mdicament sera-t-il en mesure datteindre sa cible ?
Des mesures particulires doivent-elles tre mises en place en raison des
modalits de dgradation et dlimination du mdicament ?
Le rythme des prises de ce mdicament est-il justifi ?
Quel est le risque dinteractions mdicamenteuses ?
Thrapeutique Indsirable
Rapport bnfice / risque
Administration dun mdicamentPosologie
PharmacocintiqueConcentration
Effets
Pharmacodynamie
Nature
Dfinition de la pharmacocintique
Aspects qualitatifs Absorption Distribution Mtabolisation limination
tude qualitative et quantitative du devenirdes mdicaments dans lorganisme
Aspects quantitatifs Bio-disponibilit Volume de distribution Clairance Demi-vie
Pharmacocintique
Absorption
Distribution
Mtabolisation
limination
Voies dadministration des mdicaments (1)
Voies dadministration des mdicaments (2)
Absorption par voie orale
Extra-cellulaire
Intra-cellulaire
Membrane
Diffusion Transporteur
Transfert des mdicaments
Transfert passif Transfert actif
Transfert passif
Concerne de trs nombreux mdicaments
Principales caractristiques de ce mode de transfert : Seffectue selon un gradient de concentration Pas de consommation dnergie Pas dinteractions ni de phnomne de comptition Passage membranaire = dpend de la liposolubilit +++ Rle de la surface de rsorption : surface estomac < ilon Intrt de favoriser la vidange gastrique Utilisation de formes gastrorsistantes
Transfert passif des mdicaments
Transfert actif des mdicaments
Caractristiques de ce mode de transfert : Peut seffectuer contre un gradient de concentration
Mise en jeu dun systme de transport ( spcifique)
Consommation dnergie Mcanisme saturable Possibilit de phnomnes de comptition + + +
Quelques mdicaments concerns : L-DOPA (comptition avec AA des aliments) Ca2+,5-FU
Transfert actif
Biodisponibilit (1)
Biodisponibilit absolue (F)= comparaison la forme IVexprim en % versus IV
Quantit de principe actif mis la disposition des sites daction etvitesse avec laquelle cette mise disposition intervient.
Cmax
Tmax
Facteurs influenant la biodisponibilit (F 0) Rsorption incomplte Mtabolisation pr-systmique (avant circulation)
Mtabolisme digestif Effet de premier passage hpatique
Solutions potentielles Changement de voie dadministration Utilisation de pro-mdicaments
Biodisponibilit nulle = topiques intestinaux
Biodisponibilit (2)
Effet de premier passage hpatique
Quelques exemples : Antalgiques : aspirine, morphine, pentazocine, paractamol, propoxyphne
- : labtalol, mtoprolol, propranolol Ca- : vrapamil Psychotropes : imipramine, nortriptyline, chlorpromazine
Divers : lidocane, prazosine, trinitrine
Pro-mdicaments : Alpha mthyl DOPA L-DOPA Enalapril, ramipril
Points importants
Absorption diffrente selon la voie dadministration
Transfert passif ou actif des mdicaments
Biodisponibilit
Effet de premier passage hpatique pour certaines voies dadministration
Pharmacocintique
Absorption
Distribution
Mtabolisation
limination
RappelLe sang :
Volume sanguin total 5 L. Volume plasmatique total 3 L.
Sang
18
Distribution du mdicament
Compartiment plasmatique
Coexistence formes lie et libre Liaison diffrents constituants :
Protines plasmatiques : Albumine, lipoprotine, -globuline Mdicaments : AVK, AINS, hypoglycmiants oraux
lments figurs du sang : GR, leucocytes, plaquette Ex. : ciclosporine (60 % dont 2/3 GR et 1/3 GB ; 35% lipoprotines)
Variabilit inter et intra-individuelle (physio., patho.) + + +
Existence de phnomnes de saturation et comptition= impact sur les effets attendus de ces mdicaments
[c]
Dose
forme libre
forme lie
Comptition et liaison plasmatique
Forme li au rcepteur action pharmacologique
Mdicament 2
+ + +
Forme libre dumdicament 1
Compartiment tissulaire
Passage transmembranaire : Transfert passif / actif : liposolubilit, poids molculaire Cas particuliers :
Barrire ftoplacentaire, lait maternel Barrire hmato-encphalique + + +
Liaison plasmatique
Vascularisation des tissus et dbit sanguin local : Problme dans certains tissus (cartilage, corne )
La distribution dans les tissus dpend de 3 facteurs :
Volume apparent de distribution
Quelques exemples l/kg l/70 kgAc. Salicylique 0,15 10,5Indomtacine 0,8 56
Aminosides 0,2 14Pnicillines 0,25 17,5
Digitoxine 0,5 35Digoxine 8 560Propranolol 3,5 245
Lithium 0,8 56Diazpam 1,1 77Amitriptyline 18 1260Halopridol 20 1400Dsipramine 34 2380
Volume virtuel dans lequel serait rparti le mdicament sil taitpartout la mme concentration que dans le plasma
VD (l) =Dose administre
Concentration plasmatique
VD < 5 l = compartiment vasculaire
5 < VD < 15 l = compartiment extra-cellulaire
VD > 15 l = distribution tissulaire +++
Points importants
Distribution du mdicament entre compartiment plasmatique et tissulaire
Mdicament sous forme libre ou lie
Liaison des mdicaments diffrents protines
Volume apparent de distribution
Pharmacocintique
Absorption
Distribution
Mtabolisation
limination
Mtabolisme des mdicaments (1)
Mdicament liposoluble Mdicament hydrosoluble
limination
Bio-transformation
R-H hydrophobe R-OH R-OXPhase I Phase II
FonctionnalisationOxydationRductionHydrolyse (Cyt P450)
ConjugaisonGlycurono-conjugaisonSulfo-conjugaisonActylation
CYP3A
CYP2D6
CYP2C
CYP2E1CYP1A2P450 Drug
CYP1A1CYP1A2
CYP2A6CYP2C8CYP2C9
CYP2C19CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4/5
TheophyllineCaffeine, ondansetron, paracetamol, tacrine, theophyllineMethoxyfluraneTaxolIbuprofen, mefenamic acid, phenytoin, tolbutamide, warfarinOmeprazoleClozapine, codeine, debrisoquine, metoprolol, tricyclic antidepressantsAlcohol, enflurane, halothaneCyclosporin, erythromycin,ethinyloestradiol, losartan, lignocaine, statines, BZD, opiacsmidazolam, nifedipine, terfenadine
Mtabolisme des mdicaments (2)
Mdicament Mtabolite
actif
actif / toxique
inactif
inactif
Mtabolisme des mdicaments (3)
Mdicaments inducteurs enzymatiques PrincipeStimulation non spcifique des enzymes hpatiques impliqus dans la bio-transformation des mdicaments.
De nombreux mdicamentsBarbituriques, carbamazpine, phnytone, phnylbutazone, mprobamate, rifampicine, grisofuline, mfloquine
Induction enzymatique
CYP
induction
plasma
foie
urines
CYP
Mdicaments inducteurs enzymatiques PrincipeStimulation non spcifique des enzymes hpatiques impliqus dans la bio-transformation des mdicaments.
De nombreux mdicamentsBarbituriques, carbamazpine, phnytone, phnylbutazone, mprobamate, rifampicine, grisofuline, mfloquine
Effets Augmentation du mtabolisme des autres mdicaments
chec contraception orale ou effets toxiques Augmentation du mtabolisme de composs endognes :
Bilirubine, vitamine D, folates, hormones
Mdicaments inhibiteurs enzymatiques
PrincipeDiminution de la capacit enzymatique de bio-transformation
De nombreux mdicamentsMacrolides, cimtidine, ktoconazole, miconazole, allopurinol, valproate de sodium, INH
Inhibition enzymatique
CYP CYP
inhibition
plasma
foie
urines
Mdicaments inhibiteurs enzymatiques
PrincipeDiminution de la capacit enzymatique de bio-transformation
De nombreux mdicamentsMacrolides, cimtidine, ktoconazole, miconazole, allopurinol, valproate de sodium, INH
Consquences = interactions mdicamenteuses Potentialisation des effets : macrolides / drivs de lergot Effet ngatif sur pro-mdicaments = perte deffet
Points importants
Biotransformation hpatique des mdicaments pour les liminer
Mtabolisation par les cytochromes P450
Mdicaments inducteurs enzymatiques
Mdicaments inhibiteurs enzymatiques
Interactions mdicamenteuses
Pharmacocintique
Absorption
Distribution
Mtabolisation
limination
Voies dlimination des mdicaments
limination biliaire
Mcanismes de transfert Transport actif :
Acides faibles Bases faibles Composs neutres
Diffusion passive
Notion de clairance hpatique
F. lieF. libre
F. libre Mtabolite(s)
Hpatocyte
Sang
Bile
Cycle entro-hpatique Concerne mdicaments subissant une glycurono-conjugaison
Chloramphnicol, digitoxine, spironolactone, imipramine, indomtacine, acide valproque, oestro-progestatifs
Principe D-conjugaison par action glycuronidase bactrienne dans le tube digestif Rabsorption par le systme porte
Intestin
Foie
Vsicule biliaire
Circulation gnrale
M
M
[] plasmatique
temps
rabsorption
Cycle entro-hpatique
Cycle entro-hpatique Concerne mdicaments subissant une glycurono-conjugaison
Chloramphnicol, digitoxine, spironolactone, imipramine, indomtacine, acide valproque, oestro-progestatifs
Principe D-conjugaison par action glycuronidase bactrienne dans le tube digestif Rabsorption par le systme porte
Parfois mis profit pour amliorer pharmacocintique
Risque mdicamenteux si antibiothrapie large spectre +++
[c]
Temps
limination rnale Filtration glomrulaire (20 %)
Transfert passif Fraction libre Dbit de filtrations glomrulaire
Scrtion tubulaire (80 %) Transfert actif Tube contourn proximal Comptition possible
(pnicilline, probncide, mthotrexate)
Rabsorption tubulaire Lieu
Tube proximal 80 % Tube distal 20 %
Paramtres pH urinaire (rabsorption formes non ionises) Dbit urinaire
Notion de clairance rnale
Demi-vie plasmatique
[c]
Temps
Cmax
Tmax
ASC
Absorption
Distributionplasmatiquetissulaire
Mtabolisme
limination
T = Rsultante de lensemble des processus
Demi-vie dlimination
Dfinition
Temps ncessaire pour que la concentration du mdicament
diminue de moiti lors de la phase dlimination
Loi fondamentale
Cintique dordre 1 (+++) : limination proportionnelle par
unit de temps
Cintique dordre 0 : limination constante par unit de
temps
Cintique dordre 1
Cintique dordre 1 : exemple T = 6 h Dose 90 g en 6 h = 45 g limins Dose 180 g en 6 h = 90 g limins Quelque soit la dose, limination totale en 30 h (5 7 T )
A chaque T1/2 , 50% du mdicament est limin
Rgle des 5 T1/2 + + +
Cas de la plupart des mdicaments
Cas particulier : cintique dordre 0
Vitesse dlimination ne varie pas avec la dose Dose = dure dlimination du produit
Cintique dordre 0 : Vitesse limination = 3 g / h Dose 90 g limination totale en 30 h Dose 180 g limination totale en 60 h
Cintique non linaire si administration rpte
Administration rpte
T et intervalle entre les prises T facilement calculable si modle 1 compartiment
valuation de lintervalle entre les prise aise
Concentration lquilibre (CSS) ~ 5 T Idem si changement de dose ou arrt du traitement
Fractionnement des doses et CSS
Points importants
Elimination biliaire (cycle entro-hpatique)
Elimination rnale
Notion de clairance
Demi-vie dlimination
Conclusion Voie dadministration et galnique :
Vrifier la biodisponibilit ; mdicament lipophile / hydrophile Problmes lis au mtabolisme pr-systmique, au dconditionnement
Le mdicament va-t-il atteindre sa cible ? Quel est le volume de distribution (pertinence selon cible) ? Problme de certains tissus (os, il, systme nerveux)
Modalits de dgradation et dlimination du mdicament : Problme des pathologies (rein, foie) et des mdicaments associs Contexte gntique pour certains mdicaments (CYP2D6 +++) Dlais dlimination en tenant compte de la demi-vie
Justification du rythme des prises : Demi-vie, galnique, distribution des produits
Risques dinteractions mdicamenteuses : Processus de comptition lors de ladministration ou de llimination Impact potentiel de la fixation protique au niveau plasmatique Notions dinhibition et dinduction enzymatique +++