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Académie de Paris
Année 2016
Mémoire pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Monsieur le professeur Benoît Plaud
par
Alexandre Lenoire
né le 17 juin 1986
Présenté et soutenu le 9 Septembre 2016
Pharmacocinétique du sévofluranelors de la sédation de courte duréeen réanimation : comparaison du
patient brûlé et non-brûlé
Travail effectué sous la direction du Docteur Matthieu Legrand
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Résumé
Introduction : Dans notre étude, nous comparons les paramètres pharmacologiques du
sévoflurane administré à l'aide du système AnaConda® entre des patients brûlés et des
patients standards de réanimation dans le cadre d'une sédation de deux à quatre heures.
Matériels et méthodes : Des patients brûlés (surface cutanée brûlée (SCB) 20-50%) né-
cessitant une sédation et des patients contrôles (corrélés sur l'âge, le genre et l'IMC) ont
été inclus. Le sévoflurane était maintenu à une fraction expirée de 2%. Les paramètres
pharmacocinétiques étaient évalués par dosage plasmatique de sévoflurane et d'hexafluo-
roisopropanolol (HFIP). La tolérance était évaluée par dosage plasmatique de fluorures,
de créatinine et de Neutrophil gelatinase associated lipocaline (NGAL) plasmatique et uri -
naire. L'analyse pharmacologique a été établie par le logiciel KineticPro® (Wgroupe,
France).
Résultats : Douze patients brûlés (SCB moyen 36 ± 11%) et douze patients contrôles ont
été inclus, respectivement l'âge moyen était de 49 ± 17 ans vs 55 ± 17 et l'indice de
masse corporelle moyen 26 ± 3 kg/m² vs 25 ± 2 kg/m². Les concentrations de sévoflurane
au plateau atteignaient 73 ± 38mg/l chez les brûlés vs 57 ± 28 mg/l (p=0,58). Le volume
de distribution était augmenté (46 vs 22L) et la demi-vie plus longue (72mn vs 39mn) chez
les brûlés. La concentration d'HFIP libre était plus élevée chez les brûlés avec un pic à 2,6
± 1,6mg/ml vs 1,6 ± 1,2mg/ml (p=0,02) 30 minutes après l'arrêt de la sédation. La concen-
tration de fluorures plasmatique était similaire (23 ± 14 μmol/l vs 38 ± 34 μmol/ à J1
p=0,16). Aucun épisode d'atteinte rénale aigue n'est survenue et le taux de créatinine
plasmatique était similaire dans les 7 jours suivant la sédation. Le taux de NGAL plasma-
tique et urinaire restait inférieur à 150 ng/ml excepté 1 patient.
Conclusion : Cette étude met en évidence un volume de distribution augmenté, une élimi-
nation plus lente et un métabolisme modifié du sévoflurane chez les patients brûlés en
comparaison de patients contrôles de réanimation.
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Abstract
Purpose : In our study, we compare the pharmacological parameters of sevoflurane ad-
ministered using the system Anaconda® (Anesthetic ConservingDevice) on burned pa-
tients and intensive care unit (ICU) standards patients under sedation for two to four hours.
Methods : Burn patients (% of total body surace area burned (TBSA) 20-50%) and control
patients (matched for age, gender and BMI) were enrolled. Sevoflurane was maintained at
an expired fraction target of 2%. Pharmacokinetic parameters were assessed by plasma
dosage of sevoflurane and hexafluoroisopropanolol (HFIP). The tolerance were assessed
by plasma dosage of fluoride, creatinine and Neutrophil gelatinase associated lipocaline
(NGAL). The pharmacological analysis was prepared by the KineticPro® software
(Wgroupe, France).
Results : Twelve burn patients (mean TBSA 36 ± 11%) and twelve control patients were
included the mean age was, respectively 49 ± 17 vs 55 ± 17 and average body mass index
26 ± 3 kg / m² vs 25 ± 2 kg / m². The concentrations of sevoflurane were at the end of 73 ±
38 mg/l in burned patients vs 57 ± 28 mg/l (p=0,58) . The volume of distribution was higher
(46 vs 22L) and the half-life of elimination slower (72mn vs 39mn) in burned patients. The
concentration of HFIP was higher in burned patients with peak at 2.6 ± 1,6mg / ml vs 1.6=
± 1,2 mg/ml (p=0.02). The plasma fluoride levels were similar (23 ± 14 μmol / L vs 38 ±
34μmol on D1, p=0.16). No episode of acute kidney injury occurred and serum creatinine
level was similar between burns and controls during the seven days following sedation.
Urine and plasma NGAL remained < 150 ng/ml in all patients but one.
Conclusion : This study highlights an increased volume of distribution, a slower elimina-
tion and altered metabolism of sevoflurane in severly ill burns compared to control ICU pa-
tients.
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Sommaire
I Introduction
I.1 Caractéristiques des patients brûlés gravesI.2 Caractéristiques pharmacologiques du sévofluraneI.3 Halogénés et sédation en réanimation
II Matériels et méthodes
II.1 DesignII.2 Considérations éthiquesII.3 ProcéduresII.4 DonnéesII.5 ObjectifsII.6 Analyse
III RésultatsIII.1 Caractéristiques démographiquesIII.2 Caractéristiques pharmacocinétiquesIII.3 Fonction RénaleIII.4 Tolérance
IV Discussion
V Conclusion
Bibliographie
Annexes
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I Introduction
Les patients gravement brûlés nécessitent des sédations fréquentes pour des soins dou-
loureux entrecoupés de périodes où une une analgésie seule est suffisante.
Les médicaments de sédation classique en réanimation sont le propofol pour les sédations
de courte durée, les benzodiazépines dont le midazolam en cas de durée plus longue.
Ces médicaments s'accumulent en cas d’administration prolongée et leur élimination dé-
pend des grandes fonctions d’organes. Par conséquent ils sont mal adaptés au besoin
spécifique des brûlés d’une sédation itérative pour des actes courts mais répétés (panse-
ment, greffe).
I.1 Caractéristiques des patients brûlés graves
Les patients brûlés sont définis comme présentant au moins des brûlures du second degré
ce qui correspond à une atteinte complète de l’épiderme et plus ou moins profondément
du derme. Les brûlures du 3eme degré comprennent l’atteinte total de l’épiderme et du
derme associé à une atteinte plus ou moins profonde des tissus sous-jacents. Plusieurs
scores existent pour évaluer la gravité du patient brûlé dont le score ABSI (Abbreviated
Burn Severity Index) et le score UBS (Unité de Brûlure Standard). 1, Annexe
Au niveau pharmacologique, la brûlure entraîne initialement une réponse inflammatoire
d’origine systémique (SRIS). Ce SRIS est associé à un état d’hypovolémie initial et d’une
chute de la pression oncotique par fuite capillaire. Secondairement on note un hyperméta-
bolisme qui va mettre plusieurs semaines à se corriger.2
La prise en charge du grand brûlé comporte des soins douloureux et fréquents (toutes les
48 heures en moyenne) comme des greffes de peau et pansements. Hors de ces périodes
de soins, les patients nécessitent uniquement une antalgie adaptée sans sédation obliga-
toire. L'idéal serait un produit d'action rapide, efficace sur la sédation, s'éliminant très rapi-
dement sans être dépendant des grandes fonctions d'organes, il serait également facile à
manipuler et ne représenterait pas un coût important.
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I.2 Caractéristiques pharmacologiques du sévoflurane
Le sévoflurane est un gaz halogéné dont la première étude clinique date de 1981. L’autori-
sation de mise sur le marché en France a lieu en 1995.3 Le sévoflurane présente dans
cette situation plusieurs avantages pharmacologiques dont une action clinique rapide et
qui cesse rapidement après arrêt de l’administration. L'action des gaz halogénés n'est pas
clairement identifiée, ils agiraient sur les récepteurs GABA mais auraient une action sur
tout le système nerveux central. On suppose qu'ils exercent une activité inhibitrice au ni-
veau de la membrane cellulaire et altère la fonction des récepteurs membranaires.4,5 Par
ailleurs un effet anti-NMDA a été rapporté et ils pourraient donc avoir un effet anti hyperal-
gésique.
Le sévoflurane est une molécule liposoluble à faible solubilité tissulaire dont la dégrada-
tion par le cytochrome P450 2E1 aboutit à la formation de fluorures et d’hexafluoroisopro-
panol (HFIP). Ces deux métabolites sont produits dès le début de l’inhalation de sévoflu-
rane. Seul 5% du sévoflurane est métabolisé, le reste est éliminé au niveau pulmonaire.
Le sévoflurane est donc dégradé par fluorisation principalement par les cytochromes du
foie en fluorides et ceux-ci sont éliminés au niveau rénal6,7. Une possible toxicité rénale
des fluorures a été évoquée lors de l‘introduction des halogénés fluorés sur le marché.
Après plusieurs études il apparaîtrai que c’est la métabolisation au niveau rénal et donc la
présence d’ion fluor «libre» qui entraînerai cette toxicité. Contrairement au gaz princeps le
methoxyflurane, le sévoflurane n’est pas métabolisé au niveau rénal mais seulement au
niveau hépatique et n’aurai donc pas de toxicité rénale8. La production de fluor dépend
donc de la concentration inhalée de sévoflurane et de la durée d’administration.
Le second métabolite, l'HFIP, est glucuro-conjugé puis éliminé dans les urines
La seule contre-indication absolue mais rarissime est l’hyperthermie maligne, les effets in-
désirables sont les mêmes que la plupart des sédatifs comme l’hypotension. La toxicité lié
au composé A était lié à la réaction des halogénés avec un type de chaux sodé, elle n'a
plus lieu d'être avec les normes actuelles.
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I.3 Halogénés et sédation en réanimation
Différents systèmes permettent d'utiliser les halogénés en dehors du bloc opératoire.
Les halogénés ont su montrer leur efficacité, leur bonne tolérance et leur maniabilité pour
des durées plus ou moins longues de sédations. Plusieurs avantages par rapport aux
anesthésiques intra veineux ont été retrouvés, comme un réveil et une extubation plus ra-
pide. 9,10,11 Mais sa pharmacologie n'a pas été étudiée pour des sédations de courtes du-
rées chez les brûlés.
L’objectif principal de l’étude est d’établir le profil pharmacocinétique du sévoflurane lors
d’une administration de 2 à 4 heures chez des patients brûlés et de le comparer à des pa-
tients contrôles de réanimation.
Mon rôle dans cette étude a consisté à repérer les patients répondant aux critères d’inclu-
sion, obtenir l’accord des familles, participer à la réalisation du protocole et des différents
prélèvements, le recueil et l'analyse des données.
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II Matériel et méthodes
II.1 Design
II.1.1 Type d'étude
Un essai prospectif interventionnel multicentrique a été réalisé au sein de la réanimation
des grands brûlés de l’Hôpital Saint-Louis et de la réanimation du CHU de Clermont-Fer -
rand.
II.1.2 Critères d’inclusion
Les patients devaient avoir plus de 18 ans et nécessitaient une sédation sous ventilation
mécanique d’une durée prévue de 2 à 4 heures et chez les patients brûlés une surface
corporelle atteinte supérieure entre 20% et 50%. La procédure devait avoir lieu dans les
quinze jours suivant la brûlure. Les patients contrôles étaient appariés sur le sexe, l'âge (±
10 ans), l'indice de masse corporelle (BMI ± 5kg/m²).
Par ailleurs le patient devait bénéficier d’un régime de Sécurité Sociale.
II.1.3 Critères de non-inclusion
Les femmes enceintes ou allaitantes, les mineurs et les patients en incapacité n'ont pas
été inclus.
Les patients ne devaient pas présenter d'antécédents d’hyperthermie maligne ou une in -
suffisance hépato-cellulaire grave (facteur V < 50 % ou ALAT >500UI / L).
Ils ne devaient pas être traités par isoniazide, diethyldithiocarbamate ou disulfiram.
II.2 Considérations éthiques
Les patients était informé de façon claire et appropriée du protocole de cette étude et leur
accord était nécessaire. Si le patient n’était pas en mesure de donner son accord, l’avis
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d’un proche était obtenue (article L. 1111-6). Dans ce cas, le patient était informé de
l’étude dès que son état de santé le permettait et pouvait s’y opposer à posteriori.
Le projet a été validé par le comité de protection de personnes Sud est VI P et de l’ANSM
en juin 2013 (N° EudraCT 2013-000960-26). Le promoteur était le CHU de Clermont-Fer-
rand. L’étude a été référencée dans ClinicalsTrials.gov (identifiant NCT02048683).
II.3 Procédures
II.3.1 AnaConDa ®
Illustration 1: Coupe du système AnaConDa
L’administration de sévoflurane en réanimation est possible grâce au système Anaconda
(Anaesthetic Conserving Device® SedanaMedical AB, Sundbyberg, Suède). Le système
consiste en un évaporateur qui remplace le filtre humidificateur du circuit du patient (l’es-
pace mort ajouté est estimé à 100 ml vs 60 ml pour un filtre standard de réanimation).
(illustration 1)
Le sévoflurane est administré par un pousse seringue électrique standard grâce à une se-
ringue fournie. Un analyseur de gaz permet d’ajuster la vitesse établit initialement à l’aide
d’abaque (illustration 2 ) en fonction du volume minute du patient.
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Une première cartouche de charbon située dans le système permet le recyclage de 90%
du sévoflurane expirée par le patient. Une deuxième cartouche au charbon placée à la
suite du circuit expiratoire permet de limiter la pollution de l’environnement et protéger le
personnel.
II.3.2 Déroulement
Les patients étaient sous ventilation mécanique en volume contrôlé, les paramètres venti-
latoire (Volume courant et fréquence respiratoire) n'était pas modifiés pendant la période
de mise en route puis d'élimination du sévoflurane.Les patients étaient sédatés à l’aide du
système Anaconda associé à un analyseur de gaz (illustration3). La fraction expirée cible
était de 2%. L’analgésie était obtenue à l’aide de rémifentanil administrée par voie intra-
veineuse à objectif de concentration (Base Orchestra Primea®- Fresenius Kabi- France,
modèle de Minto).
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Illustration 2: Abaque pour déterminer le débit du PSE
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Illustration 3: Montage du système AnaConDa
II.4 Données relevées
II.4.1Données démographiques
Le recueil de données comportait le poids, la taille, l’âge le sexe.
Pour les patients brûlés, était relevées la surface cutanée totale (SCT) brûlés, la portion de
SCT de 3eme degré et les scores ABSI et UBS.
II.4.2 Données pharmacologiques
Des prélèvements sanguins pour le dosage de sévoflurane et d'HFIP ont été réalisés
avant sédation puis après détection de sévoflurane dans le circuit à 5 et 15mn, 1 heure et
juste avant l’arrêt. La décroissance a été suivie par le dosage du sévoflurane à 5, 10, 30,
50 et 120 minutes après l'arrêt. (graphique 1).
5 ml de sang était prélevé via un cathéter central, rapidement les prélèvements étaient
centrifugés pendant 3 minutes à 5000 tours par minutes. 1 ml plasma était mélangé avec
20μl de fixateur (600 μl/ml de chloroforme dans de l'undécane) , celui-ci sert d'étalon pour
la mesure par chromatographie en phase gazeuse avec détection par spectromètre de
masse. Le tube ( Antélia, Décines-Charpieu ,France) était immédiatement scellés à l'aide
d'une capsule en Téflon puis congelé à -20°C. Ils étaient analysés dans la semaine par le
laboratoire de Contrôle et Développement de la Pharmacie centrale, service du Pr Sautou,
au CHU de Clermont-Ferrand selon la méthode développée par le Docteur Bourdeaux 12.
Le sévoflurane et l'hexafluoroisopropanolol étaient dosés par chromatographie en phase
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gazeuse (Autosystem, Perkin Elmer Corp., San Jose, US) associé à un espace de tête
(HS40, Perkin Elmer Corp., San Jose, US) et à un spectromètre de masse (Clarus 500,
Perkin Elmer Corp., San Jose, US). L'exactitude et la précision étaient de 2,2% et 6,9%
pour le sévoflurane et 5,8% et 7,2% pour l'HFIP, la limite d'analyse était de 1 μg/ml pour
les deux molécules.
La fraction expirée en CO2, le volume-minute, la fraction inspirée et expirée en halogéné,
étaient notées au fur et à mesure.
D1 h
G10 min
C15 min
B5 min
Efin de sédation
2 à 4 h F5 min
I 1 h
J2 h
2 à 4 h d’utilisation de l’AnaConDa
Aavant
H30 min
Dosage plasmatique de sévoflurane et HFIP :
Graphique 1 : Temps des différents dosages
Les fluorures ont été dosés à H0 H24 et H48 par potentiométrie (Sevenmulti Mettler Tole-
do, Viroflay, France) avec une électrode spécifique (Mettler Toledo, Viroflay, France).
Une courbe de calibration était construite à l'aide d'échantillon de concentration standardi -
sé entre 1 et 70 μmol/l de flurorure. 4 μl de solution d'activation (TISAB, Mettler Toledo, Vi-
roflay, France) était ajouté à 4 ml de plasma du patient avant analyse. La valeur moyenne
d'exactitude et de précision étaient respectivement de 2 % et 4,5 % pour le fluorure.
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II.4.3 Données sur la tolérance rénale
La tolérance rénale était évaluée par des dosages de créatinine, avant et pendant 7 jours
suivant l'administration. Ainsi que sur les NGAL plasmatique et urinaire à H0, H24, H48.
Le NGAL (Neutrophil gelatinase Associated Lipocalin) est une petite protéine synthétisée
au niveau des polynucléaires circulants et des cellules épithéliales dont les cellules tubu-
laires rénales et est un biomarqueurs sensible de l'agression rénale (acute kidney injury
des anglosaxons). 13,14
II.5 Objectifs
II.5.1 Critères de jugement principal
-Profil pharmacocinétique des concentrations plasmatiques en sévoflurane lors d’une ad-
ministration de 2 à 4 heures pour sédation avec le système Anaconda.
II.5.2 Critères de jugement secondaires
-Concentrations plasmatiques en HFIP et fluorures lors d’une administration de 2 à 4
heures de sévoflurane.
-Concentration de créatinine plasmatique, de NGAL plasmatique et urinaire et survenue
d'une insuffisance rénale aigüe ( critères KDIGO).
II.6 Analyse
II.6.1 Nombre de sujets à inclure
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été effectué chez des patients brûlés auparavant,
il est difficile d'évaluer la puissance dans ce contexte.
En considérant les résultats obtenus pour des patients de poids normaux avec une demi-
vie d'élimination standard (2,84 avec une déviation standard de 0,37), un échantillon de 12
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patients par groupe, évalué en 10 points, pourrait détecter une différence de 0,43 entre les
groupes avec une puissance de 80% et un seuil de significativité de 5%. 10,15
II.6.2 Modélisation pharmacocinétique
L'analyse pharmacocinétique était établi par le logiciel Kinetic Pro (Wgroupe, Pommiers de
la Placette, France) 10, 16. Le profil observé (courbe de concentration observée en fonction
du temps) a était analysé par des modèles compartimentaux associant 1 à 3 comparti-
ments. Comme observé précédemment le modèle le plus adapté était celui de deux com-
partiments17 Y1 (compartiment central) et Y2 (compartiement périphétique). On obtenait
alors le volume de distribution (Vdis), la constante d’élimination (Ke), les constantes de
transfert entre les compartiments (K1-2 et K2-1). Ces paramètres étaient établies par ré -
gression non linéaire. La partie terminale de la courbe de concentration plasmatique était
utilisé pour déterminer la demi-vie du sévoflurane selon un modèle log-linéaire. La clai -
rance totale (Cl=ke.Vdis) était également calculée.
Pour évaluer la quantité de sévoflurane absorbée, nous enregistrions la débit de la se-
ringue de sévoflurane et calculions la quantité totale de sévoflurane administrée, une perte
de 10% de sévoflurane dans le système Anaconda était prise en compte18.
II.6.3 Considérations statistiques
Les variables qualitatives ont été décrites par leurs effectifs et pourcentage associés.
Les variables quantitatives l'ont été par la moyenne et l'écart type associés.
Un test ANOVA pour mesure répétée (associé si nécessaire à un test de Friedman) suivi
d'un test Tukey-Kramer était employé pour comparer les différences entre chaque patient.
Le seuil de significativité était de 0,05. Les analyses étaient effectuées à l'aide du logiciel
Stata/SE 11.0 (Stata Corp. College Station, TX, USA).
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III Résultats
III.1 Caractéristiques démographiques
24 patients ont été inclus entre décembre 2013 et août 2015, douze patients brûlés et
douze patients dans le groupe contrôle.
Le groupe des patients brûlés comportait une majorité d’hommes (66%) avec un âge
moyen de 49 ans ± 11 et un poids moyen de 80 kgs ± 11. En moyenne la surface cutané
brûlée était de 36% ± 11 dont 15% ± 18 de brûlures au 3 ème degré , les scores ABSI
moyens étaient de 8 ± 1,7 et UBS à 78,5 ± 59,5. (Annexe)
Les patients du groupe contrôle étaient similaires en terme de sexe, âge et poids mais
avaient des scores de gravité clinique plus élevés, mais non significativement (IGS2 à 45
± 12 vs 35 ± 20, p=0,27 ) avec une fonction rénale plus altérée (créatinémie moyenne 92
μmol/l ± 30 vs 71 μmol/l ± 39, p= 0,18). (Tableau 1)
15
Tableau 1: Données démographiques
(IMC : indice de masse corporelle, SCB : surface cutané brûlée, IGS : indice de gravité simplifié,ABSI : Abbreviated Burn
Severity Index, UBS : unité de brûlure standard DFG : débit de filtration glomérulaire)
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III.2 Caractéristiques pharmacocinétiques
Après une augmentation rapide, la concentration était de 73,2 +/- 37,5 mg/l chez les brû-
lés et de 57+/-28,1 mg/l chez les patients contrôles (p=0,27) lors de la phase de plateau,
mais on retrouvait une concentration plus importante lors de la décroissance chez les pa-
tients brûlés. (Figure 1)
61,01 ± 26,62 mg de sévoflurane en 181 ± 65 minutes et 59,33 ± 19,86 mg en 182 ± 65
minutes était administrés , respectivement dans le groupe brûlé et contrôle (p= 0,51).
Les fractions expirées de sévoflurane étaient similaires dans les deux groupes. La varia-
tion de la concentration de sévoflurane était associé à celle de la fraction expirée en sévo-
flurane. avec une bonne corrélation dans les deux groupes (p<0,01). On observe cepen-
dant chez les patients brûlés pendant l'administration une augmentation de la concentra-
tion plasmatique, bien que la fraction expirée reste stable
16
Figure 1 : Concentration plasmatique en sévoflurane (mg/l) moyennes +/- écarts-types
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Le tableau 2 montre les constantes pharmacocinétiques du sévoflurane chez les deux po-
pulations dans un modèle à deux compartiments estimés par le logiciel Kinetic Pro. On re-
trouve chez les patients brûlés un volume de distribution et une demi-vie augmentée mais
une clairance plasmatique et une constante d'élimination plus faible.
Tableau 2: constantes pharmacocinétiques du modèle
(Vdis : volume de distribution, Ke : constante d'élimination, K1-2 : constante du compartiment centrale vers le
compartiment périphérique, K2-1 : constante du compartiment périphérique vers le compartiment central, T1/2 :
temps de demi-vie, Clpl : clairance plasmatique, ER : erreur résiduelle)
La concentration plasmatique d’HFIP était significativement plus élevée chez les patients
brûlés avec un maximum de 2,6 ± 1,57 mg/ml contre 1,63 ± 1,19 mg/ml, trente minutes
après l'arrêt des sédations (p=0,02). (Figure 2)
17
Figure 2 : Concentration plasmatique en HFIP en mg/ml (moyennes +/- écarts types)
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Les concentrations plasmatiques moyennes des ions fluorures n’étaient pas différentes à
J1 (p=0,16) et J2 (p=0,41) entre les brûlés et les patients contrôles (Tableau 3). La valeur
maximale était atteinte à 24h de l'administration avec 22 ±14 mg/ml chez les brûlés et 38
±34 mg/ml chez les patients contrôles.
Tableau 3: concentration plasmatique d'ions fluorures en μmol/l
III.3 Fonction rénale
Les patients brûlés avaient une créatinine plus basse avant la procédure, mais on ne re-
trouvait pas de variation significative du taux de créatinine dans les jours suivants. Un pa-
tient brûlé et quatre patients contrôlés ont présenté les critères AKI dans les 7 jours sui -
vant la sédation, chez le patient brûlé l'atteinte rénale était lié à un choc septique. (Figure
3 & 4)
On ne relevait pas d'augmentation significative de la valeur des NGAL urinaire ou plasma-
tique après l'inclusion dans les deux groupes, les valeurs restaient inférieurs à 150 ng/ml,
excepté pour un patient (maximum 154 ng/ml).
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19
Figure 3 : Evolution de la créatinine plasmatique dans les 2 groupes dans les 7 jours
suivant l’inclusion
Figure 4 : NGAL plasmatique et urinaire dans les 48 heures suivant l'inclusion
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IV Discussion
Ce travail a permis de comparer la pharmacocinétique du sévoflurane chez le patient sé-
vèrement brûlé en réanimation, à des patients de réanimation standard, lors de procé-
dures de courte durée. Nous avons observé une élévation rapide de la concentration plas-
matique de sévoflurane après le début de l'administration dans les deux groupes, mais
une volume de distribution plus élevé et une clairance plus faible chez les patients brûlés.
De plus, une différence entre les fractions expirées de sévoflurane et la concentration
plasmatique à la fin de la procédure, suggère une altération de la clairance pulmonaire.
La sédation prolongée n'est plus recommandé en réanimation, mais des sédations de
courte durée sont nécessaires pour améliorer le confort et la sécurité de gestes doulou-
reux ou invasif. Les patients brûlés nécessitent des soins réguliers ( pansements, greffes).
Dans ce contexte le sévoflurane apparaît intéressant en terme de pharmacocinétique en
permettant une sédation de courte durée avec une élimination théorique rapide.
Avec des durées de sédations plus prolongée, Mesnil et al montrent un avantage à l’utili -
sation des halogénés en particulier sur le délai d’extubation19. Cette étude retrouve égale-
ment une moindre consommation de morphinique dans les 24 heures suivant l’arrêt du sé-
voflurane en comparaison d’une sédation par midazolam ou propofol. Probablement en
rapport avec l'effet anti-NMDA des halogénés, cet effet serait un avantage dans la prise en
charge du brûlé.
Dans notre étude, même si certaines propriétés pharmacocinétiques sont intéressantes
pour la sédation de courte durée (augmentation rapide de la concentration et clairance
plasmatique rapide), des différences sont observées avec les patients standards de réani-
mations appariés sur le sexe, le poids et l'âge. Les deux éléments à prendre en compte
sont d'une part une augmentation des concentrations plasmatiques de sévoflurane en fin
de procédure, alors que la fraction expirée reste constante, ce qui pourrait être expliqué
par une augmentation du débit cardiaque et de la perfusion pulmonaire augmentant les
échanges entre les gaz alvéolaires et le sang chez les brûlés, d'autre part la clairance
plasmatique était plus faible avec une demi-vie augmentée malgré une diminution rapide
des concentrations plasmatiques.
La concentration d'HFIP était plus élevée chez les patients brûlés, ce qui peut être causé
par un métabolisme hépatique modifié avec diminution de la glucuroconjugaison et/ou
par une diminution de l'élimination rénale. La fonction rénale était normale chez les pa-
tients brûlés et le métabolisme hépatique peut-être modifié après une brûlure étendue 20 .
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D'autres études devront explorer le métabolisme hépatique du sévoflurane chez les pa-
tients brûlés en particulier en cas de sédation plus longue ou répétée. D'autant plus que la
clairance plasmatique diminuée expose également à une accumulation de sévoflurane
dans le cas d'administration répétée ou prolongée.
Le taux de fluorures plasmatiques restait faible, et rapidement décroissant La littérature re-
trouve un seul de toxicité pour les fluorures de 50μmol/l 6, un taux supérieur à ce que
nous retrouvions. On note une tendance à des valeurs plus élevés chez les patients
contrôles, probablement en rapport avec une fonction rénale plus altérée. Néanmoins le
métabolisme du sévoflurane est hépatique et non rénale comme le méthoxyflurane, ce qui
peut expliquer l'absence de toxicité rénale, même dans les cas ou le taux de fluorures dé-
passe. Le monitorage des concentrations de fluorures plasmatique n'est probablement
pas adapté dans ce type de cas.
Notre étude ne mettait pas en évidence d'impact significatif de sévoflurane sur la fonction
rénale. Les concentrations plasmatiques et urinaires de NGAL, un biomarqueur très sen-
sible d'atteinte rénale n'augmentaient pas significativement après administration de sévo-
flurane21. En prenant un valeur seuil de 150 ng/ml, seuil sensible pour le diagnostic de dé-
faillance rénale aiguë22, un seul patient, avec un pic à 154 ng/ml, dépasse ce seuil.
Ces résultats correspondent avec ceux retrouvés dans d'autres études23;24.
Le coût d’une sédation par Anaconda est supérieur au coût d’une sédation intraveineuse
classique. L’étude de Bisbal et al retrouve un coût moyen par 24h de 49 euros pour une
sédation classique vs 110e /j pour une sédation par Anaconda en rapport avec le consom-
mable, ce surcoût sera donc plus important pour une sédation de courte durée comme
dans le cadre de l'étude25.
Notre étude comporte plusieurs limites. Nos données montre une importante dispersion
des valeurs de concentrations plasmatiques de sévoflurane et des métabolites, ce qui
montre une importante variation inter-individuelle. De plus, même si l'étude était multicen-
trique, chaque groupe était traité dans un seul centre . Seule la sédation de courte durée a
été étudiée et nos résultats ne peuvent être extrapolées à de la sédation de longue durée
ou à des sédations rapprochées.
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V Conclusion
Le sévoflurane présente chez les patients brûlés des caractéristiques pharmacocinétiques
différentes en comparaison de patients standards de réanimation. Les principales diffé-
rences sont un métabolisme altéré avec une accumulation d'HFIP, un volume de distribu-
tion augmentée et une clairance diminuée. Ces différences doivent être prises en compte
pour l'utilisation du sévoflurane pour la sédation des patients brûlés.
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Annexes
Annexe : ABSI (SFAR)
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![Cours de Pharmacologie - Extranets du CHU de Nice · Pharmacologie générale Pharmacocinétique Pharmacodynamie [ ] Absorption Elimination Métabolisme Distribution effets Forme](https://img.pdfslide.fr/doc/110x75/5b9b409309d3f21b2f8ce59b/cours-de-pharmacologie-extranets-du-chu-de-nice-pharmacologie-generale-pharmacocinetique.jpg)
