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Accoutumance aux médicaments‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
INDUCTION DE TOLERANCEaux médicaments
Buts, Principes et Mécanismes généraux
BUTS DE L’IDT• IDT = désensibilisation / DESENSITIZATION• Permettre une tolérance clinique temporaire à un
médicament chez un patient HS• Administration de doses faibles et
progressivement croissantes jusqu’à la dose complète thérapeutique.
• Buts de l’IDT = Buts de l’ITS (immunothérapie spécifique) = ITA (immunothérapie allergénique)
• Mécanismes de l’IDT = mécanismes de l’ITS
• Le but de l’IDT n’est pas (encore)de rendre le patient définitivement tolérant au médicament en question.
• Le patient pour lequel l’induction de tolérance est réussie pourra prendre le médicament sans risque pendant le temps nécessaire au traitement.
• Si le traitement est interrompu la tolérance est abolie et un nouveau protocole d’induction de tolérance devra être repris lors de la prochaine administration.
BUTS DE L’IDT (2)
• L’IDT s’adresse à l’ensemble des patients HS aux médicaments.
• HS allergiques et non allergiques• HS immédiate et retardée
– HS de type II (Ac IgG) et type III (CIC) ?
• Nécessité pour le patient de reprendre le traitement qui a occasionné l’HS.
CIBLES DE L’IDT
INDICATION DE L’IDT
• Administration de doses faibles et progressivement croissantes du médicament jusqu’à la dose complète thérapeutique.
• Plusieurs protocoles:– conventionnel avec augmentation des doses en 8
ou 12 semaines, – rapide (rush) avec augmentation des doses sur 1
semaine, – ultra-rapide (ultra-rush) avec délivrance de la
dose totale en 3h30, à répéter 15j plus tard puis tous les mois
PRINCIPES DE L’IDT
Evaluation allergologique
Tests cutanés
Réaction modéré
Traitement habituel +/‐ prémédication
Réaction sévère
Induction de tolérance
PositifsNégatifs
HSI HSRAutres types d’HS
Contre indication du médicament
Réaction modéré
Réaction sévère
ALGORITHME DECISIONNEL DE L’IDT(adapté de Mariana Castells)
Hypersensibilité aux médicaments
• L’IDT est efficace• Les mécanismes de l’effet thérapeutique sont de mieux en
mieux connus. • La majeure partie des connaissances provient des travaux
concernant l’ITS des maladies allergiques. • Quelques rares travaux récents sur l’IDT aux médicaments
ont amenés des connaissances extrêmement importantes. • L’ITS/IDT induit une normalisation des anomalies observées
chez les patients allergiques touchant l’ensemble des paramètres immunitaires : – innée et adaptatifs ; – cellulaires et humoraux ; – systémiques (sang, organes lymphoides);– locaux aux sites des organes touchés par la maladie;– inflammatoires non spécifiques
MECANISMES DE L’IDT
1. Tolérisation mastocytaire et basophile
2. Modulation de la réponse humorale. IgE et IgG4
3. Cytokines anti-inflammatoires : IL-10 et TGFb.
4. Lymphocytes T régulateurs (Tregs)
5. Déviation immunitaire - Correction du biais Th2
MECANISMES DE L’IDT
• Les protocoles d’ITS et d’IDT actuellement les plus efficaces agissent sur les mastocytes et Tregs:– Inhibition de l’activation mastocytaire – Induction/activation de LTregs fonctionnels
• Rôle primordial des mastocytes et des LT CD4+ régulateurs dans la régulation des réactions d’HSI et HSR : – Les mastocytes
• cellules effectrices de l’HSI • indispensables au développement des réactions d’HSR • inhibition de l’activation mastocytaire =inhibition HSI et HSR.
– Les LT régulateurs• bloquent l’activation mastocytaire et donc les réactions d’HSI • inhibent l’activation des LT effecteurs, responsables d’HSR.• l’activation des LTreg améliore les deux types d’HS.
MECANISMES DE L’IDT
C5a
CD88
Substance P, VIP, Somatostatine,
48/80
TLR
IgE IgG
Fc R
CMH Cl. I et II
MastocytesCD48
?
CD2
Stat6
Ca++
CIC Lympho T
TCR
Opiacés,codéine
BactériesPAMPS
MASTOCYTESRécepteurs et activation
HISTAMINE
Phase immédiate
PROSTAGLANDINESLEUCOTRIENES
Phase intermédiaire
CYTOKINESCHIMIOKINES
Phase tardive
Contrôle de l’activation mastocytaireTolérisation mastocytes / basophiles
• Stabilisation des membranes• Modulation des FceRI -
Internalisation• Déplétion en médiateurs préformés
et en molécules des voies de transduction
• Récepteur inhibiteurs (IgG): FcgR –IgG
• Lymphocytes T régulateurs• Cytokines immunosuppressives: IL-
10 et TGFb
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Pathophysiology of Eczemas
Dendritic cell
Mast cell
Blood vesselEndothelial cell
EPIDERMIS
DERMISKeratinocytes
TNF- IL-1IL-1 IL-6
LYMPH NODE
ANTIGEN (hapten, protein)- Environmental antigen- Vaccine antigen
Lymph vessel
Effector T cells
Regulatory CD4+ T cells
T cell priming
ElicitationEffector T cell response
Skin inflammation
Recruitment of innate cells
Dendritic cells
SensitizationInnate response
T cell priming
DC migration Regulatory CD4+ T cells
Effector T cells
Contrôle de l’activation lymphocytaire T
• Lymphocytes T régulateurs• Cytokines immunosuppressives:
IL-10 et TGFb• Mastocytes
Contrôle de l’activation lymphocytaire T
• Lymphocytes T régulateurs• Cytokines immunosuppressives:
IL-10 et TGFb• Mastocytes
MATIN : Session médicale et scientifique
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Témoignage de patientSéverine Valette – Membre de l’Association Française de l’Eczéma L’éducation thérapeutique et techniques anti-grattageVirginie Verdu – CHU LyonTable ronde
Journée ECZEMAS Rhone-Alpes-AuvergneSamedi 6 juin 2015 – Amphi du pavillon médical- CHU Lyon-Sud
http://allergo.lyon.inserm.fr
Service Allergologie et Immunologie Clinique Lyon-Sud
Unité de recherche clinique Lyon-Sud
Unité de recherche INSERM
ALLERGOLOGIE ET IMMUNOLOGIE CLINIQUELyon-Sud / Gerland