AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de

Lorraine 2008 +....

1. Tolérance au soi2. Rupture de tolérance au soi

3. Mécanismes Physiopathologiques4. Diagnostic biologique5. Cibles thérapeutiques

AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale

de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi

2. Rupture de tolérance au soi3. Mécanismes

Physiopathologiques4. Diagnostic biologique5. Cibles thérapeutiques

L’Auto-immunité: Qu’est ce que c’est?

• Une réponse immune dirigée contre des antigènes du soi (auto-antigènes)– Horror autotoxicus (Ehrlich-1902)– 50’s, 60’s…– Humorale et cellulaire: des auto-anticorps

et des cellules T autoréactives– Des troubles de la régulation immunitaire

• Une réponse immunitaire normale– Plus ou moins entretenue– Plus ou moins importante

LymphocyteT activé

Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire

Prolifération clonale : plasmocytes et cellules B mémoire

Lymphocyte T

CPA

Lymphocyte B

Quels antigènes du soi?

• Antigènes cryptiques– Testicule: vasectomie… Auto-Acs– Cristallin: ophtalmie sympathique

• Mimétisme moléculaire (réaction croisée avec tissus de l’hôte après réponse immune)– Infections

• Streptocoque beta-hémolytique, Acs anti-tissu cardiaque, RAA

• Germes variés, réponse T présentation par HLA B27??, SA

• Modifications antigéniques– Modifications physico-induites (UV)– Modifications chimio-induites

Quels acteurs cellulaires?

• Cellules B – Auto-anticorps naturels

• taux faibles, • faible affinité • 20% des sujets âgés

– Sous populations de cellules B (B-1, CD19+CD5+)• Péritoine, Tube digestif… LLC

• Cellules T– Cellules T auto-réactives

Tolérance: Mécanismes centraux

• A la base de la TOLERANCE AU SOI

• ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES– Lymphocytes T +++: sélection

négative•Délétion clonale intra-thymique

des lymphocytes se liant avec une affinité élevée à des peptides du soi

– Lymphocytes B ++•moelle ou périphérie?

Tolérance: mécanismes périphériques

• Sites immunologiques privilégiés?– Barrières physiques prévenant l’entrée

des anticorps ou des lymphocytes• Système nerveux central = Barrière hémato-

encéphalique (Blood Brain Barrier)

Tolérance périphérique

• Mécanismes (1)– Apoptose

• Des cellules du soi :mort non inflammatoire

• Des lymphocytes: en fin de réponseimmunitaire

Tolérance périphérique• Mécanismes (2/3)

– Anergie/ignorance• Anomalies de la synapse immunologique• Absence de reconnaissance• Absence de second signal (costimulation)

AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale

de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi

2. Rupture de tolérance au soi3. Mécanismes Physiopathologiques

4. Diagnostic biologique5. Cibles thérapeutiques

Mécanismes périphériques de rupture de tolérance

• Défaut de suppression (70’s)– Un terme tabou...

• Prédisposition génétique : MHC?• Expression anormale de Classe II par

les cellules (80’s)– Thyroïde, pancréas,…

• Superantigènes (HSPXX)• Hyperactivité B spontanée ou induite

– Virus EBV• Treg (CD4/CD25) T régulateurs (00’s)

De l'Immunité Innée, à l'immunité spécifique

• DCs • Th1• Th+17

• Cytokines• IL-12• IL-17

Auto-immunité vs maladies autoimmunes

• Auto-immunité – Physiologique à bas bruit– S’accentue avec l’âge

• Maladies autoimmunes– En cas de lésions tissulaires– Avec passage à la chronicité

– Quid des pathologies chimio-induites (xénobiotiques) souvent réversibles

Facteurs favorisants

• Sexe et hormones• Génétique

– Formes familiales, – Jumeaux…– Relations avec MHC

• HLA classe I B8• HLA classe II DR3, DR4

– Déficits en complément

• Environnement– Infections– Flore? Théorie Hygiéniste… biais TH2– Médicaments inducteurs (Hydralazine, Procainamide,

Minocycline)

Un équilibre subtil

AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale

de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi

2. Rupture de tolérance au soi3. Mécanismes Physiopathologiques

4. Diagnostic biologique5. Cibles thérapeutiques

Mécanismes des lésionsType II de Gell & Coombs Anticorps cytotoxiques

• Anémie hémolytique– Anticorps anti-hématies– Lyse complément dépendante– Antibody dependent cellular cytotoxicity

• ADCC• Macrophages ou cellules NK

• Idem pour neutropénie ou thrombopénie

Une autre

• Maladies bulleuses• ANCA

Mécanisme des lésionsType III de Gell & Coombs

• Complexes immuns– Complexes antigènes / anticorps– Activation du complément– Élimination des petits complexes– Phagocytose des gros complexes– Précipitation des complexes de taille intermédiaire

• Dans les vaisseaux• Aux membranes

• Complexes immuns tissulaires– Lupus band Test– Biopsies rénales

• Consommation du complément

Augmentationde la perméabilité

VasculaireChimiokines endothéliales

Complément

Anaphylatoxines

Sérotonine Diapédèse

Oedème

Lésions tissulaires

Chimiotactisme

Physiopathologie du LES

Production d’auto-anticorpsdirigés contre

le noyau, le cytoplasme, la membrane des cellules

Formation de complexes immuns de taille

intermédiaire

Cytolyse complément-dépendante ou

par ADCC

VascularitesLésions cutanées, articulaires, rénales, cardiaques, pleurales,

cérébrales…

AnémieThrombopénieNeutropénie

Lymphopénie

Mécanisme des lésions: Type IV Gell & Coombs

• Cellules immunocompétentes– Lymphocytes, T, B… – Monocytes, Macrophages– Cellules dendritiques

• Inflammation chronique• Deux exemples

– Diabète type I– Polyarthrite Rhumatoïde

Type IV de Gell et Coombs: Diabète (auto-immun) de type

1• Destruction auto-immune des cellules

insulino-sécrétices dites cellules Bêta des ilots de Langerhans

• Insulite pancréatique pendant 5-10 ans avant l’apparition du diabète

– Clinique: Hyperglycémie après destruction de 80-90% des cellules fonctionnelles

– Diagnostic Biologique et Dépistage par la recherche d’auto-anticorps

LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE

TIMETIME

Stages in Development of Type 1 DiabetesStages in Development of Type 1 Diabetes B

ET

A C

EL

L M

AS

SB

ET

A C

EL

L M

AS

S

DIABETES

“PRE”-DIABETES

GENETIC PREDISPOSITION

INSULITISBETA CELL INJURY

NEWLY DIAGNOSED DIABETES

MULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE

GENETICALLY AT RISK

J. Skyler

Physiopathologie

• Immunité cellulaire– Modèles animaux

• souris NOD• rats obèses

– Observation d’une insulite • Lymphocytes CD8

cytotoxiques autour des ilôts de Langerhans

• Activation des CD4stimulation B + cytokines

Physiopathologie

• Immunité humorale– Production d’auto-anticorps

• Consécutive aux lésions cellulaires

– S’arrête quand les ilôts sont détruits– Localisation de la production?

• Immunité cellulaire prédominante dans la destruction des ilôts– Rôle des cellules T TH-1, TH-2

Auto-anticorps

• ICA : Islet cell antibody– Anticorps anti ilots de Langerhans– Expression en unités JDF

Juvenile diabetes foundation

– Screening• Anti-GAD

(Glutamic acid decarboxylase)persistants SNC

• Anti-IA-2 (Islet antigen 2)

• Anti-insuline

Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde

• CLINIQUE +++• Imagerie

Physiopathologie immunologique des lésions

Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde

• Immunité innée, inflammation chronique, activation cellulaire – Lymphocytes T– Macrophages– Cellules dendritiques

• Auto-immunité– Facteurs rhumatoïdes : IgM anti IgG

complexes immuns– Anticorps antinucléaires– Anticorps anti-CCP

• Immuno-génétique • Tissus

– Tissu synovial– Liquide synovial

Tissu synovial

• Prolifération intimale– Cellules fibroblastiques et macrophagiques

• Néoangiogénèse • Liquide synovial riche en polynucléaires en

poussée• Infiltration lymphoïde

– Lymphocytes T ++– Cellules dendritiques ++– Lymphocytes B +

• Plasmocytes (FR) .. Centres Germinatifs

– Production de cytokines (TNF)

Cytokines et PR

Classification

• Maladies spécifiques d’organe

• Maladies systémiques

AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale

de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi

2. Rupture de tolérance au soi3. Mécanismes Physiopathologiques

4. Diagnostic biologique5. Cibles thérapeutiques

Incidence

• Pathologies thyroïdiennes : 200-300/100 000 femmes

• Polyarthrite rhumatoïde (PR/RA): • 500-2000/100 000 femmes• 300-1000/100 000 hommes

• Lupus : 1-10 /100 000 habitants• Sclérodermie : 2/100 000 habitants

• Dermato-polymyosite : 0.2-0.8/100000h

Diagnostic

• Clinique, Imagerie• Biologique : humoral

– Les auto-anticorps• Ac anti-nucléaires• Ac anti-ENA

– Les complexes immuns– Le complément

• Biologique : cellulaire

• Biologique: tissulaire – Complexes immuns– Cellules

Arthrose PR Gouttepolynucléaires cristaux

Autoimmunité non spécifique d’organes

• Anticorps antinucléaires– Substrats

• Cellules HEP-2 (2)• Tissus animaux (foie de rat, rein de

souris (1))– Titres (100-2048)– Aspects

• (1) Homogène, Réticulé, Moucheté, Nucléolaire

• (2) Homogène, Non Homogène, Pointillé, Centromère

• Muscle lisse, Actine• Mitochondries, MFR/LKM

• Anticorps anti-DNA natifs

Vascularites systémiques

• ANCAs (IF)– c-ANCA– p-ANCA

• Antigènes– PR3– MPO– Autres: BPI, lactoferrine,

lysozyme…

Rappel technique?

• Immunofluorescence:– Méthodologie

– Titration

– Observation

Autres Techniques

• Précipitation - Néphélémétrie

• Elisa:

• Cytométrie de flux– Populations et sous-

populations cellulaires T et B

Une Stratégie ou « tout, tout de suite »?

• Bon sens• Et économie

Auto-anticorps spécifiques d’organe

– Autoanticorps spécifiques d’organe• Ac du diabète type I : ICA, GAD, IA2, Insuline

• Ac anti peau et maladies bulleuses: desmogléine, BP180

• Ac antithyroïdiens : TPO, TG

• Polyarthrite rhumatoïde: Ac anti peptides citrullinés, anti- CCP…

– Des anticorps anti-périnucléaires– Anti-kératine, filaggrine…– De l’arginine en citrulline

Pronostic, Dépistage

• Suivi– De l’évolution (sous traitement)– Immunomonitoring sous traitement

• Réponse cellulaire T spécifique d’antigène du BK

• Futurs….– Dépistage??

• Diabète de type I• Maladie Caeliaque• Lupus (anti-DNA)• Polyarthrite Rhumatoïde (anti-CCP)

AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale

de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi

2. Rupture de tolérance au soi3. Mécanismes Physiopathologiques

4. Diagnostic biologique5. Cibles thérapeutiques

MALADIES AUTOIMMUNES• Principes des thérapeutiques

– Supprimer les auto-anticorps pathogènes et/ou les complexes immuns circulants (II, III)

– Éviter leur production en agissant sur l’activation des lymphocytes et la synthèse de cytokines

– Limiter l’action d’effecteurs pathogènes inflammatoires (cytokines: TNF-

– Modifier la réponse immune pour la rendre non pathogène

Thérapeutiques traditionnelles

• Anti-inflammatoires : symptomatiques• Echanges plasmatiques: épuration• Action sur le système immunitaire

– Corticoïdes

– Immunosuppreseurs• Endoxan, Methotrexate,

– Immunorégulateurs?• IVIG

Nouvelles thérapeutiques• Action sur les effecteurs pathogènes

– Anti-TNF (3000 articles en 2008…. 5000)• Anticorps monoclonaux (infliximab

Remicade®, adalimumab Humira®)– Chimériques, humanisés

• Récepteurs solubles (etanercept Enbrel®)

• Effets secondaires- Anticorps antinucléaires et anti-DNA- Sensibilité aux infections, aux tumeurs

Nouvelles thérapeutiques

• Ciblage des lymphocytes B (15… 2150)– Anti CD20 (Mabthera, Rituximab)

• SLE, Graves’Basedow, PTI, Sjögren’s

– Anti BAFF/BLys/TALL-1/THANK/zTNF4 (TNF superfamily) (24)• SLE, Sjögren,