419

Path

olog

ies

mat

erne

lles

et g

ross

esse

© 2

014,

Els

evie

r Mas

son

SAS.

Tou

s dr

oits

rés

ervé

s

Plan du ChaPitreIntroduction et données démographiques

Pathologies préexistantes liées à l'âge – Prise en charge préconceptionnelle

Complications maternellesHTA gravidique et pré-éclampsieDiabète gestationnelMortalité maternelle

Conséquences fœtales et néonatalesRetard de croissance intra-utérin et faible poids de naissanceMort fœtale in uteroMorbidité et mortalité périnataleAnomalies congénitales

Conséquences obstétricalesAccouchement prématuréCésariennePlacenta prævia et hématome rétroplacentaireCas des grossesses multiples

Impact de la FIV et du don d'ovocytes sur les risques maternels et perinataux chez les femmes d'age avancé

Conclusion et implications pour la pratique clinique

Introduction et données démographiquesL'âge des femmes à l'accouchement augmente régu-lièrement dans les pays industrialisés représentant 2,3 % en 1995 et 3,5 % en 2010 [1, 2], avec un accrois-sement des femmes ayant un âge au-delà de 45 ans.

Pathologies préexistantes liées à l'âge – Prise en charge préconceptionnelleParmi les femmes plus âgées, il existe une préva-lence élevée de l'hypertension artérielle (HTA) ou du diabète. Les antécédents de pathologies cardiaques, thrombo-emboliques ou encore cer-taines maladies auto-immunes sont plus fré-quents. Ainsi, les taux de diabète préexistant de 0,8 %, 1,4 % et 4,5 %, les taux d'HTA chronique de 0,1 %, 2,7 % et 6,8 %, les taux d'obésité de 19 %, 23 % et 24  %, et les antécédents de césarienne sont 5,1 %, 21,2 % et 22,6 % parmi les femmes de 20–29 ans, 40–44 ans et ≥ 45 ans, respectivement [3].

En préconceptionnel, il convient donc de dépis-ter ces pathologies, en particulier en cas d'obésité, ainsi que leurs complications potentielles, notam-ment cardio-vasculaires.

Chapitre 18Grossesse après 45 ansA. Vincent-Rohfritsch, V. Tsatsaris, C. Le Ray

Points clés Il n'y a pas d'argument pour modifier la prise en charge des grossesses singletons. Les risques sont significativement augmen-tés surtout en cas de comorbidité. Les femmes ayant un âge très avancé ayant recours à l'assistance à la procréation devraient donc en être informées pour pou-voir prendre une décision éclairée, bénéficier d'un bilan médical préconceptionnel, notam-ment cardio-vasculaire, et d'une politique de transfert électif d'un seul embryon après don

d'ovocytes de sorte à limiter les taux de gros-sesses multiples et la morbi-mortalité mater-nelle et fœtale.

0002190194.INDD 419 10/16/2014 3:37:33 PM

Pathologies maternelles et grossesse

420

Complications maternelles (tableau 18.1)

HTA gravidique et pré-éclampsieLe débit cardiaque augmente d'environ 35 % en raison d'une augmentation du volume systo-lique et de la fréquence cardiaque. Avec l'âge, l'on observe une perte progressive de la compliance vasculaire, rendant l'adaptation à la grossesse plus difficile avec l'âge [4].

L'incidence de la pré-éclampsie ou de l'hyperten-sion artérielle gravidique est augmentée [3, 6, 7]. Yogev et al. rapportent des taux de pré-éclampsie 15 fois supérieurs chez les femmes ≥ 45 ans par rapport à celles entre 20 et 29 ans [3]. De même, Jacobsson et  al., dans une étude de cohorte sué-doise, trouvent des taux de pré-éclampsie sévère supérieurs chez les femmes ≥ 45 ans comparées à celles de 20–29 ans (OR ajusté = 1,86 [1,17–2,97]) [7].

Diabète gestationnelLes taux de diabète gestationnel varient, allant de 1,3 % [7] à 43 % [8] pour les femmes de 45 ans et plus, et même de 20 % [9] à 42 % [8] pour les

femmes de 50–65 ans. Le risque de diabète ges-tationnel est 5,2 fois plus élevé après 50 ans et 3,1 fois plus élevé après 45 ans qu'avant 35 ans [10]. Cependant, il est vraisemblable qu'une patiente d'âge avancé en bonne santé et de poids normal ait un risque faible de développer un diabète ges-tationnel [11].

Mortalité maternelleDe la même façon que pour la mortalité générale, la fréquence de la mortalité maternelle augmente avec l'âge [12]. Dans l'enquête nationale et confi-dentielle sur la mortalité maternelle (ENCMM), le risque de mort maternelle est huit fois plus élevé à 40–44 ans qu'à 20–24 ans et 30 fois plus au-delà de 45 ans [13].

Conséquences fœtales et néonatales

Retard de croissance intra-utérin et faible poids de naissanceLe taux d'enfants de poids < 2 500 g est de 11 % pour les femmes ≥ 44 ans contre 4,2 % entre 20 et 29 ans (p = 0,02) [5]. Plusieurs hypothèses sont avancées : modifications de la vascularisation utérine liées à l'âge [14], diminution de la perfu-sion placentaire ou du passage transplacentaire des nutriments [4], augmentation de la morbidité maternelle (notamment de l'HTA chronique) [15] ou présence de myomes utérins [16].

Mort fœtale in uteroL'incidence des MFIU est supérieure chez les femmes ayant un âge avancé [7, 17] : après 45 ans il est de 4 fois supérieur que chez les femmes de 20–29 ans [7].

Morbidité et mortalité périnataleLa mortalité périnatale augmente avec l'âge maternel, avec des taux de 0,5 % à 20–29 ans, et 1,4 % à 45 ans et plus [7]. D'autres auteurs au contraire n'observent pas d'augmentation de la morbidité néonatale lorsque l'âge maternel croît [18, 19]. Les liens entre l'augmentation de la mor-

Tableau 18.1. Résumé de l'impact de l'âge maternel avancé sur le déroulement et l'issue de la grossesse.

Complications Données scientifiques

Maternelles

HTA et pré-éclampsie Risque constant et prouvé

Diabète gestationnel Risque admis

Mortalité maternelle Risque constant et prouvé

Fœtales et néonatales

RCIU et petit poids de naissance

Risque discuté

Mort fœtale in utero Risque admis

Morbidité et mortalité périnatale

Risque discuté

Anomalies congénitales Risque constant et prouvé

Obstétricales

Accouchement prématuré Risque discuté

Césarienne Risque constant et prouvé

Placenta prævia et HRP Risque constant et prouvé

0002190194.INDD 420 10/16/2014 3:37:33 PM

Chapitre 18. Grossesse après 45 ans

421

talité périnatale et les facteurs de confusion liés à l'âge tels ne sont pas totalement clairs [4]. Les femmes indemnes de maladie chronique semblent avoir un taux absolu de mortalité périnatale très faible [4], même si certains observent des taux de MFIU et de mortalité périnatale significative-ment supérieurs chez les femmes ≥ 45 ans, même en l'absence de maladie intercurrente [7].

Anomalies congénitalesL'âge avancé est le principal facteur de risque de trisomie 21 [12]. Les autres anomalies chro-mosomiques moins fréquentes telles que le syn-drome de Klinefelter (47, XXY) ou la trisomie 18 semblent aussi augmenter de manière exponen-tielle avec l'âge [20].

Conséquences obstétricales

Accouchement prématuréUn lien entre âge maternel avancé et accouche-ment prématuré est fréquemment retrouvé [3, 6, 7, 14, 19] mais inconstant [18, 21]. Il y a une aug-mentation du risque de prématurité globale (< 37 SA) chez les femmes ≥ 45 ans, mais aussi de pré-maturité < 34 SA et < 32 SA [7]. S'ils rapportent une augmentation des risques d'accouchement < 37 SA et < 34 SA pour les patientes ≥ 45 ans, Yogev et  al. ne trouvent pas de différence signi-ficative pour la prématurité sévère (< 32 SA) [3]. Les risques sont également supérieurs après ajus-tement sur les caractéristiques sociodémogra-phiques, les antécédents maternels, le mode de conception ou le type de grossesse, mettant en lumière l'influence propre de l'âge maternel.

CésarienneParmi les femmes de 45 ans et plus, les taux de césarienne sont extrêmement élevés et varient de 30 % à 92,4 % [3, 7 – 9, 14]. Le taux de césa-rienne est significativement supérieur parmi les femmes de 43 ans et plus comparées aux femmes de 25–35 ans (43,5 % versus 21,7 %) [19].

Cette augmentation peut s'expliquer par une plus grande fréquence des présentations dystociques, des placentas prævia et des utérus cicatriciels avec l'âge [3, 7, 17, 22]. Une diminu-

tion de l'efficacité des jonctions gap myométriales [21], ainsi que du nombre et de la sensibilité des récepteurs à l'ocytocine [23] seraient également responsables. L'anxiété des parents et des obstétri-ciens jouerait un rôle, le seuil d'intervention étant alors abaissé, en particulier lorsqu'elle a nécessité le recours à l'AMP [4, 17, 21]. Certains obstétri-ciens estiment également que l'âge maternel très avancé est un motif de césarienne en raison de la faible probabilité de grossesse ultérieure.

Placenta prævia et hématome rétroplacentaireLes complications hémorragiques de la grossesse sont plus fréquentes parmi les femmes d'âge avancé, tant pour les singletons que pour les gros-sesses multiples [3, 7, 15, 24]. L'incidence des HRP (6,1 % versus 0,8 %) et de placenta prævia (4,4 % versus 1,6 %) chez les femmes ≥ 45 ans est aug-mentée comparée à celles de 20–29 ans [24]. Le décollement prématuré du placenta est attribué au vieillissement des vaisseaux utérins et est asso-cié aux pathologies hypertensives chroniques [4]. L'augmentation de l'incidence du placenta prævia est, quant à elle, attribuée à une augmentation de la parité mais également à d'éventuels dommages progressifs de l'endothélium vasculaire [4].

Cas des grossesses multiplesLa relation entre âge maternel et naissances mul-tiples est connue [12]. En 2010 en France, le taux d'accouchement de jumeaux était de 10,6 ‰ à 20–24 ans, de 22,8 ‰ à 35–39 ans, de 22,1 ‰ à 40–44 ans et de 69,6 ‰ à 45 ans et plus [25]. Le recours aux techniques d'assistance à la procréa-tion explique en partie cette augmentation, en raison du recours au don d'ovocytes [26]. Avant l'ère de l'assistance à la procréation, les taux de naissance gémellaire augmentaient de manière continue avec l'âge [27]. On estime qu'environ un quart à un tiers de l'augmentation des naissances multiples est expliquée par l'augmentation de l'âge maternel, indépendamment du recours aux traitements de l'infertilité [12].

Les grossesses multiples sont des grossesses par-ticulièrement à risque périnatal [1], mais également de malformations congénitales [28]. La morbi-mortalité maternelle est également augmentée, avec une majoration des risques d'hypertension

0002190194.INDD 421 10/16/2014 3:37:33 PM

Pathologies maternelles et grossesse

422

artérielle et d'hémorragie de la délivrance, et un taux de mortalité maternelle trois fois plus élevé qu'après grossesse unique [12].

Ainsi, la grossesse multiple peut être incluse dans les « complications » des femmes d'âge avancé, ou au moins considérée comme un fac-teur intermédiaire majeur.

Impact de la FIV et du don d'ovocytes sur les risques maternels et perinataux chez les femmes d'âge avancéL'âge maternel a un impact négatif significatif sur les résultats en fécondation in  vitro (FIV), avec des taux de réussite extrêmement faibles après 44 ans [29]. Le recours au don d'ovocytes pallie les insuffisances de la FIV avec ovocytes autologues en permettant des grossesses très tardives, au-delà de la ménopause [30].

La plupart des études sur les grossesses après don d'ovocytes chez les femmes d'âge avancé montrent une augmentation des taux d'hyperten-sion artérielle et surtout de pré-éclampsie [6, 31], de grossesses multiples [3, 6], d'accouchement prématuré [7, 14, 31] et de césarienne [6, 8, 9, 14].

Une série portant sur 380 patientes ≥ 43 ans, montre un taux de pré-éclampsie de 19,2 % chez les femmes de 43 ans et plus ayant eu une FIV avec don d'ovocytes. Ce risque est non seulement très élevé par rapport à celui de la population générale française où il varie de 0,5 à 2 %, mais il est éga-lement trois fois supérieur à celui des femmes du même âge n'ayant pas eu recours à la FIV (ORa = 3,3 [1,2–8,9]) [6]. Après don d'ovocytes, l'hy-pothèse d'une maladaptation immunologique à l'origine de la pré-éclampsie est avancée, l'unité fœto-placentaire étant alors considérée pour la femme comme une greffe allogénique totale et non plus une greffe semi-allogénique [32].

De même, le taux de faible poids de naissance (< 2 500 g) est significativement plus élevé chez les femmes ≥ 43 ans après don d'ovocytes que chez celles n'ayant pas eu de FIV, ainsi que des taux de césarienne de 61,4 %, 42,1 % et 37,9 % selon que la grossesse a été obtenue par don d'ovocytes, FIV avec ovocytes autologues ou sans recours à la FIV [6]. Simchen et al. rapportent même un taux

de césarienne de 100 % parmi les femmes ayant un âge maternel extrême (50–65 ans) et une gros-sesse après don d'ovocytes [14].

La prévalence des grossesses gémellaires dans ce groupe de femmes contribue pour une grande part à l'augmentation des complications mater-nelles ou périnatales [14]. Il a été montré que l'uté-rus humain conserve ses facultés de réponse aux stéroïdes gonadiques et que l'endomètre peut se décidualiser, permettre la nidation et la grossesse bien après l'âge naturel de la ménopause [33]. Des taux d'avortements spontanés, de grossesses évolutives et d'accouchements similaires sont observés par Abdalla et al. lorsque les embryons de la même cohorte ovocytaire provenant d'une donneuse entre 25 et 35 ans sont simultanément transférés à des receveuses jeunes ou plus âgées (entre 21 et 52 ans) [30]. Une politique de transfert d'un seul embryon de bonne qualité serait donc particulièrement souhaitable [3].

Conclusion et implications pour la pratique cliniqueÀ condition d'avoir éliminé les comorbidités en préconceptionnel ou en début de grossesse, il n'y a pas d'argument pour modifier la prise en charge des grossesses singletons, le « regard » particulier de l'équipe médicale pouvant au contraire abou-tir parfois à une certaine iatrogénie (prématu-rité induite, déclenchement ou césarienne non justifiés). En revanche, les risques sont signifi-cativement augmentés en cas de comorbidité, de grossesse gémellaire ou de fécondation in  vitro, notamment après don d'ovocytes. Les femmes ayant un âge très avancé ayant recours à l'assis-tance à la procréation devraient donc en être informées pour pouvoir prendre une décision éclairée, bénéficier d'un bilan médical préconcep-tionnel, notamment cardio-vasculaire, et d'une politique de transfert électif d'un seul embryon après don d'ovocytes de sorte à limiter les taux de grossesses multiples et la morbi-mortalité mater-nelle et fœtale.

Références [1] Blondel B, Lelong N, Kermarrec M, Goffinet F.

Trends in perinatal health in France from 1995 to 2010. Results from the French National Perinatal

0002190194.INDD 422 10/16/2014 3:37:33 PM

Chapitre 18. Grossesse après 45 ans

423

Surveys. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2012 ; 41 : e1–e15.

[2] Rumeau-Rouquette C. Naître en France : 10 ans d'évolution 1972–1981. Institut National de la santé et de la Recherche Médicale (INSERM) ; 1984.

[3] Yogev Y, Melamed N, Bardin R, Tenenbaum-Gavish K, Ben-Shitrit G, Ben-Haroush A. Pregnancy outcome at extremely advanced maternal age. Am J Obstet Gynecol 2010 ; 203 : 558, e1-7.

[4] Usta IM, Nassar AH. Advanced maternal age. Part I : obs-tetric complications. Am J Perinatol 2008 ; 25 : 521–34.

[5] Dulitzki M, Soriano D, Schiff E, Chetrit A, Mashiach S, Seidman DS. Effect of very advanced maternal age on pregnancy outcome and rate of cesarean delivery. Obstet Gynecol 1998 ; 92 : 935–9.

[6] Le Ray C, Scherier S, Anselem O, Marszalek A, Tsatsaris V, Cabrol D, et  al. Association between oocyte donation and maternal and perinatal out-comes in women aged 43 years or older. Hum Reprod 2012 ; 27 : 896–901.

[7] Jacobsson B, Ladfors L, Milsom I. Advanced mater-nal age and adverse perinatal outcome. Obstet Gyne-col 2004 ; 104 : 727–33.

[8] Glasser S, Segev-Zahav A, Fortinsky P, Gedal-Beer D, Schiff E, Lerner-Geva L, et  al. Primiparity at very advanced maternal age (≥ 45  years). Fertil Steril 2011 ; 95 : 2548–51.

[9] Paulson RJ, Boostanfar R, Saadat P, Mor E, Tourgeman DE, Slater CC, et al. Pregnancy in the sixth decade of life : obstetric outcomes in women of advanced reproduc-tive age. JAMA 2002 ; 288 : 2320–3.

[10] Grotegut CA, Chisholm CA, Johnon LN, Brown HL, Heine RP, James AH. Medical and obstetric complica-tions among pregnant women aged 45 and older. PLoS One . 2014 Apr 25 ; 9(4) : e96237.

[11] Schoen C, Rosen T. Maternal and perinatal risks for women over 44–a review. Maturitas 2009 ; 64 : 109–13.

[12] Khoshnood B, Bouvier-Colle MH, Leridon H, Blondel B. Impact de l'âge maternel élevé sur la ferti-lité, la santé de la mère et la santé de l'enfant. J Gyne-col Obstet Biol Reprod (Paris) 2008 ; 37 : 733–47.

[13] Saucedo M, Deneux-Tharaux C, Bouvier-Colle MH. Épidémiologie des morts maternelles en France 2001–2006. BEH 2010 ; 2–3 : 10–4.

[14] Simchen MJ, Yinon Y, Moran O, Schiff E, Sivan E. Pregnancy outcome after age 50. Obstet Gynecol 2006 ; 108 : 1084–8.

[15] Joseph KS, Allen AC, Dodds L, Turner LA, Scott H, Liston R. The perinatal effects of delayed childbea-ring. Obstet Gynecol 2005 ; 105 : 1410–8.

[16] Sheiner E, Shoham-Vardi I, Hershkovitz R, Katz M, Mazor M. Infertility treatment is an independent risk fac-tor for cesarean section among nulliparous women aged 40 and above. Am J Obstet Gynecol 2001 ; 185 : 888–92.

[17] Jolly M, Sebire N, Harris J, Robinson S, Regan L. The risks associated with pregnancy in women aged 35 years or older. Hum Reprod 2000 ; 15 : 2433–7.

[18] Berkowitz GS, Skovron ML, Lapinski RH, Berkowitz RL. Delayed childbearing and the outcome of pregnancy. N Engl J Med 1990 ; 322 : 659–64.

[19] Vincent-Rohfritsch A, Le Ray C, Anselem O, Cabrol D, Goffinet F. Pregnancy in women aged 43 years or older : maternal and perinatal risks. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2012 ; 41 : 468–75.

[20] Hook EB. Rates of chromosome abnormalities at different maternal ages. Obstet Gynecol 1981 ; 58 : 282–5.

[21] Bianco A, Stone J, Lynch L, Lapinski R, Berkowitz G, Berkowitz RL, et  al. Pregnancy outcome at age 40 and older. Obstet Gynecol 1996 ; 87 : 917–22.

[22] Gilbert WM, Nesbitt TS, Danielsen B. Childbearing beyond age 40 : pregnancy outcome in 24,032 cases. Obstet Gynecol 1999 ; 93 : 9–14.

[23] Ezra Y, McParland P, Farine D. High delivery inter-vention rates in nulliparous women over age 35. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995 ; 62 : 203–7.

[24] Abu-Heija AT, Jallad MF, Abukteish F. Maternal and perinatal outcome of pregnancies after the age of 45. J Obstet Gynaecol Res 2000 ; 26 : 27–30.

[25] Beaumel C, Pla A. Statistiques d'état civil sur les naissances en 2010 ; 2011.http://www.insee.fr/fr/publications-et-services/irweb.asp ? id=sd20101, INSEE Résultats-Société n°123.

[26] Reynolds MA, Schieve LA, Jeng G, Peterson HB, Wilcox LS. Risk of multiple birth associated with in vitro fertilization using donor eggs. Am J Epide-miol 2001 ; 154 : 1043–50.

[27] Beaumel C, Richet-Mastain L, Vatan M. La situation démographique en 2003. Mouvement de la popula-tion. 2005, INSEE Résultats-Société, 41.

[28] Mastroiacovo P, Castilla EE, Arpino C, Botting B, Cocchi G, Goujard J, et  al. Congenital malforma-tions in twins : an international study. Am J Med Genet 1999 ; 83 : 117–24.

[39] Spandorfer SD, Bendikson K, Dragisic K, Schattman G, Davis OK, Rosenwaks Z. Outcome of in vitro fertili-zation in women 45 years and older who use autolo-gous oocytes. Fertil Steril 2007 ; 87 : 74–6.

[30] Abdalla HI, Wren ME, Thomas A, Korea L. Age of the uterus does not affect pregnancy or implantation rates ; a study of egg donation in women of different ages sharing oocytes from the same donor. Hum Reprod 1997 ; 12 : 827–9.

[31] Henne MB, Zhang M, Paroski S, Kelshikar B, Westphal LM. Comparison of obstetric outcomes in recipients of donor oocytes vs. women of advanced maternal age with autologous oocytes. J Reprod Med 2007 ; 52 : 585–90.

[32] Serhal PF, Craft I. Immune basis for pre-eclampsia evidence from oocyte recipients. Lancet 1987 ; 2 : 744.

[33] Van Katwijk C, Peeters LL. Clinical aspects of pre-gnancy after the age of 35 years : a review of the lite-rature. Hum Reprod Update 1998 ; 4 : 185–94.

0002190194.INDD 423 10/16/2014 3:37:33 PM

0002190194.INDD 424 10/16/2014 3:37:33 PM