Academie Vet Nov04 - 1 Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval PL Toutain Novembre 2004 E C O L E N A T I O N A L E VETERINAIRE

Academie Vet Nov04 - 1

Du contrôle antidopage au contrôle des médications

chez le chevalPL Toutain

Novembre 2004

E C O L EN A T I O N A L EVETERINAIRE

T O U L O U S E


Politique du contrôle antidopage

• Objectifs généraux : reflètent les Valeurs– équité des compétitions– bien-être animal– sélection / élevage

• Buts opérationnels à atteindre– détecter les substances qui pourraient affecter les

performances (ex.: médicaments) ou être contraires aux Valeurs des Institutions (produits illicites…)

• Politique du « zéro tolérance » : toute substance détectée est déclarée


La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle

des médications


Les limites de la politique du “zéro tolérance”

Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament

!

(ng/mL)

10

1.0

0.1

20 50 100 Temps (jours)

5 h

2 jours

20 jours

Temps de demi-vie


Question posée aux Autorités

• Nécessité de distinguer 2 types de contrôles:

Contrôle

Exposition

Effets (résiduels)

Substances illicites

Contrôle des médications

Pas de limitation analytique

Limitation analytique


Question posée aux Autorités

• Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament et sans signification pharmacologique?

Ne pas interférer avec les bonnes pratiques vétérinaires


Les réponses possibles

• Par induction– on fixe le délai d’attente désirable– on regarde les concentrations

correspondantes

• Par déduction– on fixe les concentrations sans signification

thérapeutique– on estime les délais d’attente

détermination des LOD (LOQ) analytique etc.


Pays participant à la réforme

France Allemagne

Irlande Italie

Grande Bretagne

Pays participant au programme de recherche

Hong Kong Afrique du Sud


The European Horserace Scientific Liaison Committee

(EHSLC)

• Question européenne - 1998

• Nécessité d’harmonisation des décisions et de subsidiarité dans les recherches


Question posée par l ’EHSLC en 1998

• Quel doit être l ’ordre de grandeur des limites de détection (limites de quantification) des techniques analytiques

pour réaliser un contrôle des effets (et

non des seules expositions) ?


La réponses européenne

Par déduction

• Une détermination des LOD et LOQ analytiques désirable dans le cadre de l’approche conceptuelle dite PK/PD


Qu’est ce que l’approche PK/PD

PK/PD

PK PD

Doseconcentration plasmatique

RéponseCorps Récepteur

Dose exposition effets réponse


Une relation PK/PD fondamentale

Dose thérapeutique =

pour une administration IV, la biodisponibilité = 1

Clairance corporelle x concentration therapeutique

Biodisponibilité

PD

PK


La vue PK/PD du contrôle des médications

• Comment évaluer les effets résiduels d’un médicament ?

IV, PO, SQ, IMconcentration plasmatique

Réponse

Directement

Urine : matrice de substitution du plasma

Metabolite analyte de substitution du principe actif

Biophase

Indirectement

Critère de substitution


La vue PK/PD du contrôle des médications

Biophase

IV, PO, SQ, IMconcentrations plasmatiques

Réponse

administration locale

L’exposition est un marqueur de l’administration

L’exposition gouverne les effets

Biophase


Conditions d’application de l’approche PK/PD

1/ Les concentrations plasmatiques doivent être la variable contrôlant (gouvernant) les effets

2/ Les dynamiques temporelles des profils de concentration plasmatique et des effets doivent être relativement bien synchronisés


Les concentrations plasmatiques peuvent-elles être un critère de substitution des effets pour le contrôle des

médications?

• AINS

Acceptable

Souvent les effets suivent les concentrations

• Effets à long terme• (stéroïdes…)

Non acceptable

Eff

ect

• Analgésiques / anesthésiques

• Médicaments du système cardiovasculaire

Pla

sma

co

nce

ntr

ati

on

s Idéale


L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification

Les 3 étapes :

1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC)

2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC)

3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)


Une relation PK/PD fondamentale

Dose thérapeutique =

pour une administration IV, la biodisponibilité = 1

Clairance corporelle x concentration therapeutique

Biodisponibilité


Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC)

dose efficace = clairance plasmatique x EPC

EPC = Dose Efficace (Thérapeutique)

clairance plasmatique

dose usuelle pour l’intervalle de dosageclairance plasmatique sur l’intervalle de dosage

EPC =


Difficultés pour calculer l’EPC

EPC=Dose usuelle par intervalle de dosage

clairance plasmatique pour l’intervalle de dosage

Connu pour de nombreux médicaments (robuste)

(Dose/AUC)

Pour l’effet pharmacologique le plus “critique”


Etape 1 : exemple de la phénylbutazone

• Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h

• Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h

ou environ 1000 mL/kg/24 h

EPC = 4400 µg.kg-1.24h-1

1000 mL.kg-1.24h-1= 4.4 µg/mL


EPC et puissance des anti-inflammatoires non-stéroïdiens

Elt

enac

Ket

op

rofe

ne

Ved

apro

fen

Dip

yro

ne

Flu

nix

ine

Mec

lofe

nam

ic

Ibu

pro

fen

Car

pro

fen

Ph

enyl

bu

tazo

ne

Sal

icyl

ate

Nap

roxe

n

1

10

100

1000

10000

100000

1 1 2.1 2.5 2.7 2.7 8.9 12.1 15.7 24.6 46.4Puissance =relative

ng

/mL


Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC)

• L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC:

IPC = EPCSF

Comment sélectionner ce SF?!


Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité

SF

Les “valeurs”

La “Science”

Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC

• forme de la relation dose-effet• pauvreté des données• classe des médicaments• variabilité inter-individuelle• médicaments ayant différents

niveaux de puissance pour différents effets


Facteur de sécurité : la valeur par défaut

• Valeur par défaut : SF = 500

500 = 50 x 10

Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné

Variabilité interindividuelle

PK3.3

PD3.3x


Le facteur de sécurité : 50Emax

100%

2%

EC50 = EPCEC50

50

E = Emax * EC50/50

EC50 + EC50/50

Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée

Eff

et (

%)

IPC =


Etape 2 : le cas de la phénylbutazone

IPC = = = 8.8 ng/mL

en arrondissant : 10 ng/mL

Rem. 1: avec SF = 100 IPC = 50 ng/mL

Rem. 2: concentration sans effet sur la formation de TxB2 : 100 ng/mL (Lees et al., 1987)

EPC500

4400 ng/mL500


Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC)

IUC = IPC x RSS

rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre”

urine

Etat de pseudo-équilibre

Plasma

10

1

con

cen

trat

ion

(time)

Plasma

Urine

Rss = 10


Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de

la PBZ

• RSS = 1

• IUC = IPC x RSS

• IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL


Détermination des IUC

• RSS est rarement rapporté et il doit être

estimé à partir de données ou figures

publiées dans la littérature


Relation entre les concentrations urinaires et plasmatiques

• Les concentrations urinaires vont dépendre de 2 facteurs– la quantité de médicament éliminée par les urines ( une

propriété du médicament)

– le volume des urines (une propriétés du cheval)

• cette relation peut être rendue ambiguë par différents facteurs– ex.: pH urinaire pour la PBZ

• L ’urine n ’est pas une matrice idéale pour le contrôle des effets


Ratio IUC/IPCm

etha

done de

tom

idin

e

phen

ylbu

tazo

ne

napr

oxen

caffe

ine de

xam

etha

sone

guai

phen

esin

acep

rom

azin

e

clen

bute

rol

DM

SO theo

brom

ine

ibup

rofe

n

mep

erid

ine

fluni

xine

meg

lum

ine

salic

ylat

e

code

ine

keta

min

e

furo

sem

ide

dipy

rone

buto

rpha

nol

glyc

opyr

rola

te

mor

phin

e

hord

enin

e

keto

prof

en

pent

azoc

ine

hept

amin

ol

0.1

1

10

100

1000

10000

Rapport IUC/IPCEn général IUC > IPC


Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC

1- en calculant les quantités résiduelles de médicament correspondant à l’IPC

2- en calculant un délai d’attente minimal (WT)

3- en comparant les IUC et IPC aux performances actuelles des outils analytiques (LOQ, LOD)


Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC

• La quantité résiduelle (RA) de médicament est égale à– RA = IPC x volume de distribution

– devrait être inférieure 1% de la dose recommandée en thérapeutique


Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : le cas de la

phénylbutazone

– IPC = 10 ng/mL– Varea = 0.15 to 0.37 L/kg– dose usuelle = 4400 µg/kg

RA (quantité résiduelle) = 10 µg.L-1 x 0.37 L.kg-1

= 3.7 µg/kg

= 0.084% of the dose


RA (% of a standard dose)co

dein

e

hord

enin

e

omep

razo

le

keto

prof

en

xyla

zine

keta

min

e

mec

lofe

nam

ic a

cid

salic

ylat

e

guai

phen

esin

acep

rom

azin

e

deto

mid

ine

ibup

rofe

n

veda

prof

en

met

hylp

redn

isol

one

dexa

met

haso

ne

hept

amin

ol

brom

hexi

ne

elte

nac

napr

oxen

mep

erid

ine

dipy

rone

phen

ylbu

tazo

ne

quin

idin

e

met

hado

ne

glyc

opyr

rola

te

DM

SO

buto

rpha

nol

pent

azoc

ine

tria

mci

nolo

ne

fluni

xine

meg

lum

ine

caffe

ine

carp

rofe

n

clen

bute

rol

furo

sem

ide

mor

phin

e

0.001

0.01

0.1

1

10

Quantité résiduelle de médicament (% de la dose)


Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du

délai d’attente (de détection)

Permet d’évaluer l’acceptabilité des IPC et des IUC proposées


Temps de détection vs IPC/IUC

• Le temps de détection est une variable (et non un paramètre)– ce n’est pas un problème posé aux Autorités– ce n’est pas une propriété intrinsèque du médicament

mais de sa formulation– influencé par la dose, l’intervalle de dosage, la répétition

des doses …– devrait être déterminé par les firmes pharmaceutiques

• IUC/IPC : sont des paramètres– ils sont appropriés pour une harmonisation internationale


– À partir des données IV (ce sera le temps de détection le + court possible car il n’y a pas de phase d’absorption)

– Concentrations = Yz exp(-zt)

– IPC = Yz e -z WT

– TD = (log (IPC/Yz)) / z

TD = 1.44 demi-vie x log (Yz/ IPC)


temps de détection (TD)


temps de détection (TD)

zYz

IPC

WT


Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC en calculant le temps de détection :

le cas de la PBZ

– Tiré de la littérature (Lees et al., 19887)• Y(t)(µg/mL) = 34.5 e-5.9h + 29.7 e -0.115h (for 4.4 mg/kg)

– quand le temps est long:• Y(t) 29.7 e-0.115 h

• demi-vie terminale = 0.693 / 0.155 = 6 h

– ou TD = 1.44 demi-vie x (Log Yz/ IPC) = 69.5h


Le temps de détection

• Le problème des médicaments ayant une

« phase terminale très tardive » (very late

terminal phase)– ex.: le cas de la phenylbutazone


Problème analytique: IPC, IUC et les LOD, LOQ actuelsLOD LOQ

IPC/IUC IPC/IUCIPC/IUC

La méthode analytique actuelle est insuffisante

Control de l’exposition (méthode qualitative)

Control des effets (méthode quantitative)

Substances n’ayant pas leur place dans la filière

Médications


Contrôle des médications et analyse de risque


Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque

• Toute décision à caractère réglementaire doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente

• Allocation optimale des ressources

• Suggère de nouvelles solutions


Analyse de risque

Appréciation du risque

Gestion du risque

Communication sur le risque


Appréciation du risque: caractérisation du risque

Identification du danger

caractérisation du risque : conclusions quantitatives pour:

Caractérisation du danger

gestion du risque

Caractérisation de l’exposition

Substances illicites contaminants/ médications analytes endogènes

Moyen de communiquer les résultats de l’appréciation du risque aux gestionnaires du

risque

Toute exposition IPC / IUCSeuil


Gestion du risqueIdentification du danger Caractérisation du danger

Caractérisation du risque

gestion du risque

Appréciation de l’exposition

Vérification

Évaluation du risque ( of RA)

Exécution par les décideurs

options

décision

Le cycle de gestion du risque


Caractérisation du risque(principalement scientifique)

Options de gestion(science + autres considérations)

IPC / IUC

Appréciation du risque et gestion du risque

Classes (I to IV)Pour recommander des LOD





• Processus interactif d’échanges d’informations et d’opinions sur le risque entre les appréciateurs du risque, les gestionnaires du risque et les autres parties impliquées

– IPC et IUC seront connus ainsi que les instructions en termes de performances analytiques.

• bien plus que de la diffusion d’information


CONCLUSION

Les atouts de l’analyse de risque pour le

contrôle antidopage• Considération objective et réaliste du risque

• Justification et défense de décisions

• Évaluation des décisions des autres (US)

• Hiérarchisation des ressources

• Identification des besoins en recherche et en information

Documents

Academie Vet Nov04 - 1 Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval PL Toutain Novembre 2004 E C O L E N A T I O N A L E VETERINAIRE