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Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 1
Acadeacutemie nationale de Pharmacie
RAPPORT
de lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
laquo Les adjuvants aluminiques
le point en 2016 raquo
Rapport adopteacute par le Conseil de lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie le 14 mars 2016
Les auteurs deacuteclarent ne pas avoir de conflits drsquointeacuterecircts en relation avec ce rapport
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 2
SOMMAIRE
ABREacuteVIATIONS 4
INTRODUCTION 5
1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE 5
2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS 7
3 ALUMINIUM 10
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE 10
311 Absorption 10
312 Distribution 10
313 Eacutelimination 11
32 TOXICOLOGIE 11
321 Toxiciteacute aigueuml chez lrsquoHomme 11
322 Toxiciteacute chronique chez lrsquoHomme 12
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence 12
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES 14
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM 14
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE 15
43 TOLEacuteRANCE 16
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS 16
45 COMMENTAIRES 17
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE 19
51 INTRODUCTION 19
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE 19
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages 19
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries 20
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries 22
524 Regroupement nosologique 23
525 Association agrave drsquoautres maladies 24
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE 25
531 Cas isoleacutes 25
532 Seacuteries de cas 25
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 3
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT 25
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE 26
551 Donneacutees de pharmacovigilance 26
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie 28
56 COMMENTAIRES LA MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES EN 2016 29
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES 32
61 INTRODUCTION 32
62 DONNEacuteES REacuteCENTES 32
63 DISCUSSION 32
CONCLUSION 35
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL 37
BIBLIOGRAPHIE 38
ANNEXE - (BREgraveVE) HISTOIRE DE LrsquoALUMINIUM ADJUVANT VACCINAL 43
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 4
ABREacuteVIATIONS
Anm Acadeacutemie nationale de meacutedecine
Afssaps Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute
ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute
ASIA auto-immuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
BHE barriegravere heacutemato-enceacutephalique
CCL chemokine (C-C motif) ligand
CDC Centers for Disease Control and Prevention
Cmax concentration maximale
CRPV Centre reacutegional de pharmacovigilance
CTV Comiteacute technique des vaccinations
E3M Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages
FDA Food and Drug Administration
GERMMAD Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires
HCSP Haut Conseil de la Santeacute Publique
i-reivac innovative clinical research network in vaccinology
ID intradermique
IM intramusculaire
InVS Institut de Veille Sanitaire
IRC insuffisance reacutenale chronique
IV intraveineux
MCP-1 monocyte chemotactic protein-1
MFM myofasciite agrave macrophages
MIP-1 macrophage inflammatory protein-1alpha
MRL minimal risk level
NK natural killer
OMS Organisation mondiale de la Santeacute
OPECST Office Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques
PV pharmacovigilance
REVAHB Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B
SC sous-cutaneacute
SFC syndrome de fatigue chronique
SPECT single photon emission computed tomography
VIH virus de lrsquoimmunodeacuteficience humaine
VTR valeur toxicologique de reacutefeacuterence
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 5
INTRODUCTION
La vaccination acte individuel de protection pour un beacuteneacutefice eacutepideacutemiologique collectif a permis le
recul voire la disparition de maladies infectieuses dont les conseacutequences sont dramatiques tout
particuliegraverement dans les pays non industrialiseacutes Cependant on assiste aujourdrsquohui en France agrave une
baisse de confiance de la population relayeacutee par les meacutedias vis-agrave-vis de la politique vaccinale Bien
plus lutiliteacute de certains vaccins et la seacutecuriteacute des vaccins en geacuteneacuteral mais plus particuliegraverement des
vaccins agrave adjuvants aluminiques sont remises en question par une partie de la population et du corps
meacutedical Cette situation agrave lrsquoorigine de deacutebats rapports et publications contradictoires est lieacutee agrave la
description drsquoune leacutesion histologique post-vaccinale appeleacutee myofasciite agrave macrophages (MFM)
associeacutee agrave des manifestations cliniques
Crsquoest pourquoi lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie a mis en place un groupe de travail pour reacute-
analyser avec rigueur et objectiviteacute le rapport beacuteneacuteficerisque des vaccins contenant un adjuvant
aluminique en se fondant sur des eacuteleacutements scientifiques fournis par les eacutetudes reacutecentes
Apregraves un rappel des connaissances actuelles sur lrsquoaluminium et les adjuvants aluminiques seront
preacutesenteacutees les donneacutees reacutecentes obtenues par les eacutetudes cliniques et les donneacutees actualiseacutees de
pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie ainsi que par les eacutetudes expeacuterimentales
1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE
Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des adjuvants aluminiques preacutesenteacutee repose sur une analyse
rigoureuse aussi exhaustive que possible des travaux publieacutes et des deacutebats sur le sujet depuis 2000
ainsi que sur lrsquoaudition de personnaliteacutes ayant des compeacutetences et une expeacuterience susceptibles
drsquoapporter un eacuteclairage scientifique multidisciplinaire (physiologistes pharmacologues toxicologues
galeacutenistes pharmaco-eacutepideacutemiologistes immunologistes cliniciens)
Les points essentiels seront preacutesenteacutes et commenteacutes ce qui nous conduira agrave soulever des interrogations
et agrave eacutemettre des propositions
Les principaux rapports anteacuterieurs ayant servi de base de travail preacutesenteacutes par ordre chronologique
sont (cf sect 2)
Workshop on Aluminum in vaccines Porto Rico 11-12 May 2000
laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo Rapport de lrsquoAcadeacutemie nationale de
meacutedecine 26 juin 2012
laquo Aluminium et vaccins raquo Rapport du Haut Conseil de la santeacute publique 11 juillet 2013
laquo Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee raquo OPECST 22 mai 2014
La participation agrave des deacutebats et agrave des journeacutees sur les vaccins ou sur la myofasciite agrave macrophages en
2015 a permis de compleacuteter ces rapports
27 mars 2015 5egraveme Journeacutee scientifique du Centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires
Garches-Necker-Mondor Hendaye syndrome de fatigue chronique et myofasciite agrave
macrophages (participation en tant qursquoauditeur Liliane Grangeot-Keros)
10 avril 2015 9egraveme Journeacutee du i-reivac (innovative clinical research network in vaccinology)
Feacutedeacuteration hospitaliegravere de France Paris (participation en tant qursquoauditeur Veacuteronique
Lamarque-Garnier)
23 juin 2015 seacuteminaire de Guillemette CREacutePEAUX (INSERM U955 E10 Universiteacute Paris Est)
laquo Approches expeacuterimentales de lrsquoeacutetude du potentiel toxique des adjuvants aluminiques raquo inviteacutee
par Monique CAPRON INSERM U995 Lille Inflammation Research International Center
(LIRIC)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 6
Des personnaliteacutes reconnues ont eacuteteacute inviteacutees agrave preacutesenter leurs travaux leur expeacuterience et leur opinion
devant le groupe de travail Ont eacuteteacute eacutecouteacutees successivement aussi bien celles qui alertent depuis plus
de 15 ans sur la toxiciteacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant des vaccins que celles qui se posent
des questions et celles qui concluent agrave lrsquoabsence de risque
Romain GHERARDI Professeur de neurologie et pathologie Praticien hospitalier Centre Expert
de Pathologie Neuromusculaire Directeur de lrsquoUniteacute INSERM U955 E10 Institut Mondor de
recherche biomeacutedicale Universiteacute Paris-Est Creacuteteil
Nicolas FERRY Directeur des Produits de theacuterapies innovantes produits issus du corps humain
et vaccins Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM)
Nathalie GARCcedilON ancien Vice-Preacutesident Vice-Directeur du Global vaccine center for
adjuvants and technology innovation de GSK Biologicals Bruxelles Directeur exeacutecutif et
Directeur scientifique de BIOASTER Lyon
Patrick COUVREUR Professeur agrave lrsquoInstitut Galien Paris-Sud CNRS UMR 8612 chef de
lrsquoeacutequipe laquo Nanomeacutedicaments pour le traitement de maladies graves raquo
Anne CASTOT ancien Directeur de la gestion des risques et de lrsquoinformation sur le meacutedicament
Afssaps
Franccedilois-Jeacuterocircme AUTHIER Professeur de neurologie Praticien hospitalier Centre de reacutefeacuterence
des maladies neuromusculaires UFR de Meacutedecine CHU Henri Mondor Creacuteteil
Didier LAMBERT Preacutesident de lrsquoassociation E3M - Entraide aux malades de MFM
Antoine PARIENTE Professeur de Pharmacologie meacutedicale Praticien hospitalier Uniteacute
INSERM 1219 (ex 657) eacutequipe laquo Pharmaco-eacutepideacutemiologie raquo Universiteacute de Bordeaux
Eacutelisabeth SAUZEAT Directeur adjoint Process Excellence Sanofi-Pasteur
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 7
2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS
- Lrsquoatelier laquo Aluminum in vaccines raquo patronneacute par le National Vaccine Program Office srsquoest
tenu agrave San Juan de Porto Rico les 11 et 12 mai 2000 Il a reacuteuni des experts en vaccinologie
pathologie rhumatologie et autres domaines inteacuteresseacutes par lrsquoaluminium des vaccins Il srsquoest
deacuterouleacute en trois sessions [1] La premiegravere session a eacuteteacute consacreacutee aux aspects fondamentaux des
adjuvants immunologiques plus particuliegraverement des adjuvants aluminiques (Tableau 1)
Tableau 1 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes comme adjuvants dans les vaccins commercialiseacutes
en France
Deacutenomination Formule
chimique Forme
oxyde drsquoaluminium
alumine Al2O3 poudre cristalline
hydroxyde drsquoaluminium
oxyde drsquoaluminium hydrateacute
alumine hydrateacutee
Al(OH)3 solide cristalliseacute (forme tri-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
oxyhydroxyde drsquoaluminium AlO(OH) solide cristalliseacute (forme mono-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
phosphate drsquoaluminium AlPO4 poudre amorphe
sulfate drsquohydroxyphosphate
drsquoaluminium AlH2O8PS poudre amorphe
Il a eacuteteacute preacuteciseacute que leur efficaciteacute deacutependait non seulement de leur point isoeacutelectrique et de leurs
proprieacuteteacutes physico-chimiques mais eacutegalement des caracteacuteristiques des antigegravenes vaccinaux Il a
eacuteteacute mentionneacute que diverses reacuteactions vaccinales laquo essentiellement mineures raquo ont eacuteteacute rapporteacutees
avec les vaccins contenant de lrsquoaluminium Il srsquoagissait en geacuteneacuteral de reacuteactions locales telles
qursquoeacuterythegraveme nodule sous-cutaneacute abcegraves steacuterile granulome inflammatoire et hypersensibiliteacute de
contact mais dont la freacutequence eacutetait trop faible pour susciter alors un inteacuterecirct
Au cours de la deuxiegraveme session la pharmacologie des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium a eacuteteacute deacutetailleacutee Il a
eacuteteacute montreacute que la quantiteacute drsquoaluminium deacutelivreacutee par les vaccins est tregraves faible par rapport agrave
lrsquoexposition journaliegravere agrave lrsquoaluminium par la nourriture et les meacutedicaments (les laquo anti-acides raquo par
exemple) qui est de lrsquoordre de 10 agrave 15 mg Agrave cette eacutepoque la dose orale de risque minimal
ou minimal risk level (MRL) calculeacutee avait eacuteteacute estimeacutee agrave environ 2 mgkg drsquoaluminium par
jour mais sans donneacutee compareacutee pour lrsquoaluminium injecteacute
Enfin la troisiegraveme session a eacuteteacute une discussion sur la MFM alors deacutefinie comme une entiteacute
histologique et les associations cliniques possibles
Il a eacuteteacute conclu qursquoavec une expeacuterience de plus de 70 ans lrsquoutilisation des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium comme adjuvants des vaccins est sucircre et efficace mais qursquoelle soulegraveve quelques
interrogations sur la pharmacologie et les effets indeacutesirables
- rapport du 26 juin 2012 laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo lrsquoAcadeacutemie
nationale de meacutedecine (Anm) a porteacute sa reacuteflexion sur les adjuvants aluminiques [2] Elle a
rappeleacute que lrsquohydroxyde drsquoaluminium forme des agreacutegats dont la dissolution nrsquoest possible qursquoagrave
pH 2 ce qui nrsquoest pas un pH physiologique il est donc peu probable que cet adjuvant aluminique
libegravere des nanoparticules drsquoaluminium Lrsquoaluminium nrsquoest pas un eacuteleacutement mineacuteral de lrsquoorganisme
humain il est drsquoorigine exogegravene et provient principalement des aliments de lrsquoeau de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 8
consommation parfois drsquoune exposition accidentelle ou professionnelle de meacutedicaments
drsquoonguents et de vaccins contenant un adjuvant aluminique Des valeurs toxicologiques de
reacutefeacuterence (VTR) ont eacuteteacute eacutetablies pour lrsquoaluminium Pour lrsquoalimentation orale lrsquoAgence des
substances toxiques du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) drsquoAtlanta a eacutetabli un
MRL pour lrsquoaluminium qui tient compte essentiellement du risque de neurotoxiciteacute en 2010 il a
eacuteteacute fixeacute agrave 1 mgkgjour Des travaux expeacuterimentaux sur le devenir dans lrsquoorganisme de
lrsquoaluminium ingeacutereacute ou inoculeacute ont abouti agrave fixer la limite drsquoaluminium meacutetal par dose
vaccinale agrave 085 mg La dose drsquoaluminium preacutesente dans les vaccins du calendrier vaccinal en
France est toujours infeacuterieure agrave ce seuil
LrsquoAnm conclut que les eacutetudes reacutealiseacutees agrave ce jour ne fournissent aucune preuve de toxiciteacute
neurologique imputable agrave lrsquoaluminium de lrsquoalimentation ou des vaccins
- Dans son rapport laquo Aluminium et vaccins raquo du 11 juillet 2013 le Haut Conseil de la santeacute
publique (HCSP) estime que les donneacutees scientifiques disponibles agrave ce jour ne permettent pas de
remettre en cause la seacutecuriteacute des vaccins contenant de lrsquoaluminium au regard de leur rapport
beacuteneacuteficerisque [3] Il recommande la poursuite des vaccinations conformeacutement au calendrier
vaccinal en vigueur en France Il met en garde contre les conseacutequences en matiegravere de
reacuteapparition de maladies infectieuses que pourrait avoir une baisse de la couverture vaccinale
reacutesultant drsquoune remise en cause des vaccins contenant de lrsquoaluminium en lrsquoabsence de
justification scientifique Le HCSP encourage la poursuite des recherches visant agrave eacutevaluer la
seacutecuriteacute des adjuvants disponibles ou en deacuteveloppement Par ailleurs il insiste sur le fait que la
symptomatologie des manifestations systeacutemiques de la MFM a varieacute au cours du temps Il
preacutecise que les patients de la cohorte franccedilaise de MFM rapporteacutee dans les publications sont tregraves
laquo disparates raquo ce qui risque drsquointroduire un biais important de confusion et un biais de
recrutement des patients Il preacutecise eacutegalement que la toxiciteacute ceacutereacutebrale de lrsquoaluminium agrave fortes
doses est un fait connu mais qursquoelle est responsable de manifestations cliniques qui sont
distinctes de celles deacutecrites comme associeacutees agrave la MFM (cf sect 521) Lrsquoexistence de facteurs
geacuteneacutetiques pouvant favoriser lrsquoeacutelimination plus rapide de lrsquoaluminium des muscles ou le transport
de lrsquoaluminium dans le cerveau nrsquoest pas deacutemontreacutee Enfin et surtout la symptomatologie deacutecrite
chez les patients de la cohorte concerne essentiellement des adultes exposeacutes dans les dix anneacutees
anteacuterieures agrave un nombre eacuteleveacute de doses vaccinales contenant de lrsquoaluminium Elle nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants et les nourrissons populations les plus
exposeacutees agrave lrsquoaluminium par la vaccination en particulier dans les pays (Eacutetats-Unis par
exemple) qui ont ou ont eu des scheacutemas vaccinaux comportant un plus grand nombre
drsquoinjections
Dans ce rapport il est noteacute qursquoil faudrait preacuteciser les critegraveres drsquoinclusion des patients dans les
cohortes et que la description des troubles cognitifs associeacutes agrave la MFM semble entacheacutee de biais
importants Lrsquoargumentation dite du laquo cheval de Troie raquo construite autour de lrsquohypothegravese de la
peacuteneacutetration de monocytesmacrophages chargeacutes drsquoaluminium agrave travers la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique soutenue encore reacutecemment par GHERARDI peut-elle srsquoappliquer agrave lrsquoaluminium des
vaccins [4] De plus rien nrsquoest deacutemontreacute en ce qui concerne le lien entre vaccination et
manifestations cliniques
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 9
Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment
Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La
persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere
pathologique
Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM
Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas
disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale
- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)
a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune
audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un
lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les
principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute
mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM
mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave
lrsquoadministration de vaccins
ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie
demander une expertise indeacutependante
intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium
eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et
individuelle
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 10
3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 2
SOMMAIRE
ABREacuteVIATIONS 4
INTRODUCTION 5
1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE 5
2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS 7
3 ALUMINIUM 10
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE 10
311 Absorption 10
312 Distribution 10
313 Eacutelimination 11
32 TOXICOLOGIE 11
321 Toxiciteacute aigueuml chez lrsquoHomme 11
322 Toxiciteacute chronique chez lrsquoHomme 12
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence 12
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES 14
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM 14
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE 15
43 TOLEacuteRANCE 16
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS 16
45 COMMENTAIRES 17
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE 19
51 INTRODUCTION 19
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE 19
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages 19
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries 20
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries 22
524 Regroupement nosologique 23
525 Association agrave drsquoautres maladies 24
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE 25
531 Cas isoleacutes 25
532 Seacuteries de cas 25
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 3
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT 25
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE 26
551 Donneacutees de pharmacovigilance 26
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie 28
56 COMMENTAIRES LA MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES EN 2016 29
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES 32
61 INTRODUCTION 32
62 DONNEacuteES REacuteCENTES 32
63 DISCUSSION 32
CONCLUSION 35
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL 37
BIBLIOGRAPHIE 38
ANNEXE - (BREgraveVE) HISTOIRE DE LrsquoALUMINIUM ADJUVANT VACCINAL 43
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 4
ABREacuteVIATIONS
Anm Acadeacutemie nationale de meacutedecine
Afssaps Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute
ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute
ASIA auto-immuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
BHE barriegravere heacutemato-enceacutephalique
CCL chemokine (C-C motif) ligand
CDC Centers for Disease Control and Prevention
Cmax concentration maximale
CRPV Centre reacutegional de pharmacovigilance
CTV Comiteacute technique des vaccinations
E3M Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages
FDA Food and Drug Administration
GERMMAD Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires
HCSP Haut Conseil de la Santeacute Publique
i-reivac innovative clinical research network in vaccinology
ID intradermique
IM intramusculaire
InVS Institut de Veille Sanitaire
IRC insuffisance reacutenale chronique
IV intraveineux
MCP-1 monocyte chemotactic protein-1
MFM myofasciite agrave macrophages
MIP-1 macrophage inflammatory protein-1alpha
MRL minimal risk level
NK natural killer
OMS Organisation mondiale de la Santeacute
OPECST Office Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques
PV pharmacovigilance
REVAHB Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B
SC sous-cutaneacute
SFC syndrome de fatigue chronique
SPECT single photon emission computed tomography
VIH virus de lrsquoimmunodeacuteficience humaine
VTR valeur toxicologique de reacutefeacuterence
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 5
INTRODUCTION
La vaccination acte individuel de protection pour un beacuteneacutefice eacutepideacutemiologique collectif a permis le
recul voire la disparition de maladies infectieuses dont les conseacutequences sont dramatiques tout
particuliegraverement dans les pays non industrialiseacutes Cependant on assiste aujourdrsquohui en France agrave une
baisse de confiance de la population relayeacutee par les meacutedias vis-agrave-vis de la politique vaccinale Bien
plus lutiliteacute de certains vaccins et la seacutecuriteacute des vaccins en geacuteneacuteral mais plus particuliegraverement des
vaccins agrave adjuvants aluminiques sont remises en question par une partie de la population et du corps
meacutedical Cette situation agrave lrsquoorigine de deacutebats rapports et publications contradictoires est lieacutee agrave la
description drsquoune leacutesion histologique post-vaccinale appeleacutee myofasciite agrave macrophages (MFM)
associeacutee agrave des manifestations cliniques
Crsquoest pourquoi lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie a mis en place un groupe de travail pour reacute-
analyser avec rigueur et objectiviteacute le rapport beacuteneacuteficerisque des vaccins contenant un adjuvant
aluminique en se fondant sur des eacuteleacutements scientifiques fournis par les eacutetudes reacutecentes
Apregraves un rappel des connaissances actuelles sur lrsquoaluminium et les adjuvants aluminiques seront
preacutesenteacutees les donneacutees reacutecentes obtenues par les eacutetudes cliniques et les donneacutees actualiseacutees de
pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie ainsi que par les eacutetudes expeacuterimentales
1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE
Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des adjuvants aluminiques preacutesenteacutee repose sur une analyse
rigoureuse aussi exhaustive que possible des travaux publieacutes et des deacutebats sur le sujet depuis 2000
ainsi que sur lrsquoaudition de personnaliteacutes ayant des compeacutetences et une expeacuterience susceptibles
drsquoapporter un eacuteclairage scientifique multidisciplinaire (physiologistes pharmacologues toxicologues
galeacutenistes pharmaco-eacutepideacutemiologistes immunologistes cliniciens)
Les points essentiels seront preacutesenteacutes et commenteacutes ce qui nous conduira agrave soulever des interrogations
et agrave eacutemettre des propositions
Les principaux rapports anteacuterieurs ayant servi de base de travail preacutesenteacutes par ordre chronologique
sont (cf sect 2)
Workshop on Aluminum in vaccines Porto Rico 11-12 May 2000
laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo Rapport de lrsquoAcadeacutemie nationale de
meacutedecine 26 juin 2012
laquo Aluminium et vaccins raquo Rapport du Haut Conseil de la santeacute publique 11 juillet 2013
laquo Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee raquo OPECST 22 mai 2014
La participation agrave des deacutebats et agrave des journeacutees sur les vaccins ou sur la myofasciite agrave macrophages en
2015 a permis de compleacuteter ces rapports
27 mars 2015 5egraveme Journeacutee scientifique du Centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires
Garches-Necker-Mondor Hendaye syndrome de fatigue chronique et myofasciite agrave
macrophages (participation en tant qursquoauditeur Liliane Grangeot-Keros)
10 avril 2015 9egraveme Journeacutee du i-reivac (innovative clinical research network in vaccinology)
Feacutedeacuteration hospitaliegravere de France Paris (participation en tant qursquoauditeur Veacuteronique
Lamarque-Garnier)
23 juin 2015 seacuteminaire de Guillemette CREacutePEAUX (INSERM U955 E10 Universiteacute Paris Est)
laquo Approches expeacuterimentales de lrsquoeacutetude du potentiel toxique des adjuvants aluminiques raquo inviteacutee
par Monique CAPRON INSERM U995 Lille Inflammation Research International Center
(LIRIC)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 6
Des personnaliteacutes reconnues ont eacuteteacute inviteacutees agrave preacutesenter leurs travaux leur expeacuterience et leur opinion
devant le groupe de travail Ont eacuteteacute eacutecouteacutees successivement aussi bien celles qui alertent depuis plus
de 15 ans sur la toxiciteacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant des vaccins que celles qui se posent
des questions et celles qui concluent agrave lrsquoabsence de risque
Romain GHERARDI Professeur de neurologie et pathologie Praticien hospitalier Centre Expert
de Pathologie Neuromusculaire Directeur de lrsquoUniteacute INSERM U955 E10 Institut Mondor de
recherche biomeacutedicale Universiteacute Paris-Est Creacuteteil
Nicolas FERRY Directeur des Produits de theacuterapies innovantes produits issus du corps humain
et vaccins Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM)
Nathalie GARCcedilON ancien Vice-Preacutesident Vice-Directeur du Global vaccine center for
adjuvants and technology innovation de GSK Biologicals Bruxelles Directeur exeacutecutif et
Directeur scientifique de BIOASTER Lyon
Patrick COUVREUR Professeur agrave lrsquoInstitut Galien Paris-Sud CNRS UMR 8612 chef de
lrsquoeacutequipe laquo Nanomeacutedicaments pour le traitement de maladies graves raquo
Anne CASTOT ancien Directeur de la gestion des risques et de lrsquoinformation sur le meacutedicament
Afssaps
Franccedilois-Jeacuterocircme AUTHIER Professeur de neurologie Praticien hospitalier Centre de reacutefeacuterence
des maladies neuromusculaires UFR de Meacutedecine CHU Henri Mondor Creacuteteil
Didier LAMBERT Preacutesident de lrsquoassociation E3M - Entraide aux malades de MFM
Antoine PARIENTE Professeur de Pharmacologie meacutedicale Praticien hospitalier Uniteacute
INSERM 1219 (ex 657) eacutequipe laquo Pharmaco-eacutepideacutemiologie raquo Universiteacute de Bordeaux
Eacutelisabeth SAUZEAT Directeur adjoint Process Excellence Sanofi-Pasteur
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 7
2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS
- Lrsquoatelier laquo Aluminum in vaccines raquo patronneacute par le National Vaccine Program Office srsquoest
tenu agrave San Juan de Porto Rico les 11 et 12 mai 2000 Il a reacuteuni des experts en vaccinologie
pathologie rhumatologie et autres domaines inteacuteresseacutes par lrsquoaluminium des vaccins Il srsquoest
deacuterouleacute en trois sessions [1] La premiegravere session a eacuteteacute consacreacutee aux aspects fondamentaux des
adjuvants immunologiques plus particuliegraverement des adjuvants aluminiques (Tableau 1)
Tableau 1 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes comme adjuvants dans les vaccins commercialiseacutes
en France
Deacutenomination Formule
chimique Forme
oxyde drsquoaluminium
alumine Al2O3 poudre cristalline
hydroxyde drsquoaluminium
oxyde drsquoaluminium hydrateacute
alumine hydrateacutee
Al(OH)3 solide cristalliseacute (forme tri-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
oxyhydroxyde drsquoaluminium AlO(OH) solide cristalliseacute (forme mono-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
phosphate drsquoaluminium AlPO4 poudre amorphe
sulfate drsquohydroxyphosphate
drsquoaluminium AlH2O8PS poudre amorphe
Il a eacuteteacute preacuteciseacute que leur efficaciteacute deacutependait non seulement de leur point isoeacutelectrique et de leurs
proprieacuteteacutes physico-chimiques mais eacutegalement des caracteacuteristiques des antigegravenes vaccinaux Il a
eacuteteacute mentionneacute que diverses reacuteactions vaccinales laquo essentiellement mineures raquo ont eacuteteacute rapporteacutees
avec les vaccins contenant de lrsquoaluminium Il srsquoagissait en geacuteneacuteral de reacuteactions locales telles
qursquoeacuterythegraveme nodule sous-cutaneacute abcegraves steacuterile granulome inflammatoire et hypersensibiliteacute de
contact mais dont la freacutequence eacutetait trop faible pour susciter alors un inteacuterecirct
Au cours de la deuxiegraveme session la pharmacologie des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium a eacuteteacute deacutetailleacutee Il a
eacuteteacute montreacute que la quantiteacute drsquoaluminium deacutelivreacutee par les vaccins est tregraves faible par rapport agrave
lrsquoexposition journaliegravere agrave lrsquoaluminium par la nourriture et les meacutedicaments (les laquo anti-acides raquo par
exemple) qui est de lrsquoordre de 10 agrave 15 mg Agrave cette eacutepoque la dose orale de risque minimal
ou minimal risk level (MRL) calculeacutee avait eacuteteacute estimeacutee agrave environ 2 mgkg drsquoaluminium par
jour mais sans donneacutee compareacutee pour lrsquoaluminium injecteacute
Enfin la troisiegraveme session a eacuteteacute une discussion sur la MFM alors deacutefinie comme une entiteacute
histologique et les associations cliniques possibles
Il a eacuteteacute conclu qursquoavec une expeacuterience de plus de 70 ans lrsquoutilisation des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium comme adjuvants des vaccins est sucircre et efficace mais qursquoelle soulegraveve quelques
interrogations sur la pharmacologie et les effets indeacutesirables
- rapport du 26 juin 2012 laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo lrsquoAcadeacutemie
nationale de meacutedecine (Anm) a porteacute sa reacuteflexion sur les adjuvants aluminiques [2] Elle a
rappeleacute que lrsquohydroxyde drsquoaluminium forme des agreacutegats dont la dissolution nrsquoest possible qursquoagrave
pH 2 ce qui nrsquoest pas un pH physiologique il est donc peu probable que cet adjuvant aluminique
libegravere des nanoparticules drsquoaluminium Lrsquoaluminium nrsquoest pas un eacuteleacutement mineacuteral de lrsquoorganisme
humain il est drsquoorigine exogegravene et provient principalement des aliments de lrsquoeau de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 8
consommation parfois drsquoune exposition accidentelle ou professionnelle de meacutedicaments
drsquoonguents et de vaccins contenant un adjuvant aluminique Des valeurs toxicologiques de
reacutefeacuterence (VTR) ont eacuteteacute eacutetablies pour lrsquoaluminium Pour lrsquoalimentation orale lrsquoAgence des
substances toxiques du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) drsquoAtlanta a eacutetabli un
MRL pour lrsquoaluminium qui tient compte essentiellement du risque de neurotoxiciteacute en 2010 il a
eacuteteacute fixeacute agrave 1 mgkgjour Des travaux expeacuterimentaux sur le devenir dans lrsquoorganisme de
lrsquoaluminium ingeacutereacute ou inoculeacute ont abouti agrave fixer la limite drsquoaluminium meacutetal par dose
vaccinale agrave 085 mg La dose drsquoaluminium preacutesente dans les vaccins du calendrier vaccinal en
France est toujours infeacuterieure agrave ce seuil
LrsquoAnm conclut que les eacutetudes reacutealiseacutees agrave ce jour ne fournissent aucune preuve de toxiciteacute
neurologique imputable agrave lrsquoaluminium de lrsquoalimentation ou des vaccins
- Dans son rapport laquo Aluminium et vaccins raquo du 11 juillet 2013 le Haut Conseil de la santeacute
publique (HCSP) estime que les donneacutees scientifiques disponibles agrave ce jour ne permettent pas de
remettre en cause la seacutecuriteacute des vaccins contenant de lrsquoaluminium au regard de leur rapport
beacuteneacuteficerisque [3] Il recommande la poursuite des vaccinations conformeacutement au calendrier
vaccinal en vigueur en France Il met en garde contre les conseacutequences en matiegravere de
reacuteapparition de maladies infectieuses que pourrait avoir une baisse de la couverture vaccinale
reacutesultant drsquoune remise en cause des vaccins contenant de lrsquoaluminium en lrsquoabsence de
justification scientifique Le HCSP encourage la poursuite des recherches visant agrave eacutevaluer la
seacutecuriteacute des adjuvants disponibles ou en deacuteveloppement Par ailleurs il insiste sur le fait que la
symptomatologie des manifestations systeacutemiques de la MFM a varieacute au cours du temps Il
preacutecise que les patients de la cohorte franccedilaise de MFM rapporteacutee dans les publications sont tregraves
laquo disparates raquo ce qui risque drsquointroduire un biais important de confusion et un biais de
recrutement des patients Il preacutecise eacutegalement que la toxiciteacute ceacutereacutebrale de lrsquoaluminium agrave fortes
doses est un fait connu mais qursquoelle est responsable de manifestations cliniques qui sont
distinctes de celles deacutecrites comme associeacutees agrave la MFM (cf sect 521) Lrsquoexistence de facteurs
geacuteneacutetiques pouvant favoriser lrsquoeacutelimination plus rapide de lrsquoaluminium des muscles ou le transport
de lrsquoaluminium dans le cerveau nrsquoest pas deacutemontreacutee Enfin et surtout la symptomatologie deacutecrite
chez les patients de la cohorte concerne essentiellement des adultes exposeacutes dans les dix anneacutees
anteacuterieures agrave un nombre eacuteleveacute de doses vaccinales contenant de lrsquoaluminium Elle nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants et les nourrissons populations les plus
exposeacutees agrave lrsquoaluminium par la vaccination en particulier dans les pays (Eacutetats-Unis par
exemple) qui ont ou ont eu des scheacutemas vaccinaux comportant un plus grand nombre
drsquoinjections
Dans ce rapport il est noteacute qursquoil faudrait preacuteciser les critegraveres drsquoinclusion des patients dans les
cohortes et que la description des troubles cognitifs associeacutes agrave la MFM semble entacheacutee de biais
importants Lrsquoargumentation dite du laquo cheval de Troie raquo construite autour de lrsquohypothegravese de la
peacuteneacutetration de monocytesmacrophages chargeacutes drsquoaluminium agrave travers la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique soutenue encore reacutecemment par GHERARDI peut-elle srsquoappliquer agrave lrsquoaluminium des
vaccins [4] De plus rien nrsquoest deacutemontreacute en ce qui concerne le lien entre vaccination et
manifestations cliniques
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 9
Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment
Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La
persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere
pathologique
Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM
Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas
disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale
- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)
a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune
audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un
lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les
principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute
mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM
mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave
lrsquoadministration de vaccins
ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie
demander une expertise indeacutependante
intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium
eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et
individuelle
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 10
3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
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de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 3
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT 25
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE 26
551 Donneacutees de pharmacovigilance 26
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie 28
56 COMMENTAIRES LA MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES EN 2016 29
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES 32
61 INTRODUCTION 32
62 DONNEacuteES REacuteCENTES 32
63 DISCUSSION 32
CONCLUSION 35
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL 37
BIBLIOGRAPHIE 38
ANNEXE - (BREgraveVE) HISTOIRE DE LrsquoALUMINIUM ADJUVANT VACCINAL 43
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 4
ABREacuteVIATIONS
Anm Acadeacutemie nationale de meacutedecine
Afssaps Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute
ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute
ASIA auto-immuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
BHE barriegravere heacutemato-enceacutephalique
CCL chemokine (C-C motif) ligand
CDC Centers for Disease Control and Prevention
Cmax concentration maximale
CRPV Centre reacutegional de pharmacovigilance
CTV Comiteacute technique des vaccinations
E3M Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages
FDA Food and Drug Administration
GERMMAD Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires
HCSP Haut Conseil de la Santeacute Publique
i-reivac innovative clinical research network in vaccinology
ID intradermique
IM intramusculaire
InVS Institut de Veille Sanitaire
IRC insuffisance reacutenale chronique
IV intraveineux
MCP-1 monocyte chemotactic protein-1
MFM myofasciite agrave macrophages
MIP-1 macrophage inflammatory protein-1alpha
MRL minimal risk level
NK natural killer
OMS Organisation mondiale de la Santeacute
OPECST Office Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques
PV pharmacovigilance
REVAHB Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B
SC sous-cutaneacute
SFC syndrome de fatigue chronique
SPECT single photon emission computed tomography
VIH virus de lrsquoimmunodeacuteficience humaine
VTR valeur toxicologique de reacutefeacuterence
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 5
INTRODUCTION
La vaccination acte individuel de protection pour un beacuteneacutefice eacutepideacutemiologique collectif a permis le
recul voire la disparition de maladies infectieuses dont les conseacutequences sont dramatiques tout
particuliegraverement dans les pays non industrialiseacutes Cependant on assiste aujourdrsquohui en France agrave une
baisse de confiance de la population relayeacutee par les meacutedias vis-agrave-vis de la politique vaccinale Bien
plus lutiliteacute de certains vaccins et la seacutecuriteacute des vaccins en geacuteneacuteral mais plus particuliegraverement des
vaccins agrave adjuvants aluminiques sont remises en question par une partie de la population et du corps
meacutedical Cette situation agrave lrsquoorigine de deacutebats rapports et publications contradictoires est lieacutee agrave la
description drsquoune leacutesion histologique post-vaccinale appeleacutee myofasciite agrave macrophages (MFM)
associeacutee agrave des manifestations cliniques
Crsquoest pourquoi lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie a mis en place un groupe de travail pour reacute-
analyser avec rigueur et objectiviteacute le rapport beacuteneacuteficerisque des vaccins contenant un adjuvant
aluminique en se fondant sur des eacuteleacutements scientifiques fournis par les eacutetudes reacutecentes
Apregraves un rappel des connaissances actuelles sur lrsquoaluminium et les adjuvants aluminiques seront
preacutesenteacutees les donneacutees reacutecentes obtenues par les eacutetudes cliniques et les donneacutees actualiseacutees de
pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie ainsi que par les eacutetudes expeacuterimentales
1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE
Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des adjuvants aluminiques preacutesenteacutee repose sur une analyse
rigoureuse aussi exhaustive que possible des travaux publieacutes et des deacutebats sur le sujet depuis 2000
ainsi que sur lrsquoaudition de personnaliteacutes ayant des compeacutetences et une expeacuterience susceptibles
drsquoapporter un eacuteclairage scientifique multidisciplinaire (physiologistes pharmacologues toxicologues
galeacutenistes pharmaco-eacutepideacutemiologistes immunologistes cliniciens)
Les points essentiels seront preacutesenteacutes et commenteacutes ce qui nous conduira agrave soulever des interrogations
et agrave eacutemettre des propositions
Les principaux rapports anteacuterieurs ayant servi de base de travail preacutesenteacutes par ordre chronologique
sont (cf sect 2)
Workshop on Aluminum in vaccines Porto Rico 11-12 May 2000
laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo Rapport de lrsquoAcadeacutemie nationale de
meacutedecine 26 juin 2012
laquo Aluminium et vaccins raquo Rapport du Haut Conseil de la santeacute publique 11 juillet 2013
laquo Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee raquo OPECST 22 mai 2014
La participation agrave des deacutebats et agrave des journeacutees sur les vaccins ou sur la myofasciite agrave macrophages en
2015 a permis de compleacuteter ces rapports
27 mars 2015 5egraveme Journeacutee scientifique du Centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires
Garches-Necker-Mondor Hendaye syndrome de fatigue chronique et myofasciite agrave
macrophages (participation en tant qursquoauditeur Liliane Grangeot-Keros)
10 avril 2015 9egraveme Journeacutee du i-reivac (innovative clinical research network in vaccinology)
Feacutedeacuteration hospitaliegravere de France Paris (participation en tant qursquoauditeur Veacuteronique
Lamarque-Garnier)
23 juin 2015 seacuteminaire de Guillemette CREacutePEAUX (INSERM U955 E10 Universiteacute Paris Est)
laquo Approches expeacuterimentales de lrsquoeacutetude du potentiel toxique des adjuvants aluminiques raquo inviteacutee
par Monique CAPRON INSERM U995 Lille Inflammation Research International Center
(LIRIC)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 6
Des personnaliteacutes reconnues ont eacuteteacute inviteacutees agrave preacutesenter leurs travaux leur expeacuterience et leur opinion
devant le groupe de travail Ont eacuteteacute eacutecouteacutees successivement aussi bien celles qui alertent depuis plus
de 15 ans sur la toxiciteacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant des vaccins que celles qui se posent
des questions et celles qui concluent agrave lrsquoabsence de risque
Romain GHERARDI Professeur de neurologie et pathologie Praticien hospitalier Centre Expert
de Pathologie Neuromusculaire Directeur de lrsquoUniteacute INSERM U955 E10 Institut Mondor de
recherche biomeacutedicale Universiteacute Paris-Est Creacuteteil
Nicolas FERRY Directeur des Produits de theacuterapies innovantes produits issus du corps humain
et vaccins Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM)
Nathalie GARCcedilON ancien Vice-Preacutesident Vice-Directeur du Global vaccine center for
adjuvants and technology innovation de GSK Biologicals Bruxelles Directeur exeacutecutif et
Directeur scientifique de BIOASTER Lyon
Patrick COUVREUR Professeur agrave lrsquoInstitut Galien Paris-Sud CNRS UMR 8612 chef de
lrsquoeacutequipe laquo Nanomeacutedicaments pour le traitement de maladies graves raquo
Anne CASTOT ancien Directeur de la gestion des risques et de lrsquoinformation sur le meacutedicament
Afssaps
Franccedilois-Jeacuterocircme AUTHIER Professeur de neurologie Praticien hospitalier Centre de reacutefeacuterence
des maladies neuromusculaires UFR de Meacutedecine CHU Henri Mondor Creacuteteil
Didier LAMBERT Preacutesident de lrsquoassociation E3M - Entraide aux malades de MFM
Antoine PARIENTE Professeur de Pharmacologie meacutedicale Praticien hospitalier Uniteacute
INSERM 1219 (ex 657) eacutequipe laquo Pharmaco-eacutepideacutemiologie raquo Universiteacute de Bordeaux
Eacutelisabeth SAUZEAT Directeur adjoint Process Excellence Sanofi-Pasteur
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 7
2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS
- Lrsquoatelier laquo Aluminum in vaccines raquo patronneacute par le National Vaccine Program Office srsquoest
tenu agrave San Juan de Porto Rico les 11 et 12 mai 2000 Il a reacuteuni des experts en vaccinologie
pathologie rhumatologie et autres domaines inteacuteresseacutes par lrsquoaluminium des vaccins Il srsquoest
deacuterouleacute en trois sessions [1] La premiegravere session a eacuteteacute consacreacutee aux aspects fondamentaux des
adjuvants immunologiques plus particuliegraverement des adjuvants aluminiques (Tableau 1)
Tableau 1 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes comme adjuvants dans les vaccins commercialiseacutes
en France
Deacutenomination Formule
chimique Forme
oxyde drsquoaluminium
alumine Al2O3 poudre cristalline
hydroxyde drsquoaluminium
oxyde drsquoaluminium hydrateacute
alumine hydrateacutee
Al(OH)3 solide cristalliseacute (forme tri-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
oxyhydroxyde drsquoaluminium AlO(OH) solide cristalliseacute (forme mono-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
phosphate drsquoaluminium AlPO4 poudre amorphe
sulfate drsquohydroxyphosphate
drsquoaluminium AlH2O8PS poudre amorphe
Il a eacuteteacute preacuteciseacute que leur efficaciteacute deacutependait non seulement de leur point isoeacutelectrique et de leurs
proprieacuteteacutes physico-chimiques mais eacutegalement des caracteacuteristiques des antigegravenes vaccinaux Il a
eacuteteacute mentionneacute que diverses reacuteactions vaccinales laquo essentiellement mineures raquo ont eacuteteacute rapporteacutees
avec les vaccins contenant de lrsquoaluminium Il srsquoagissait en geacuteneacuteral de reacuteactions locales telles
qursquoeacuterythegraveme nodule sous-cutaneacute abcegraves steacuterile granulome inflammatoire et hypersensibiliteacute de
contact mais dont la freacutequence eacutetait trop faible pour susciter alors un inteacuterecirct
Au cours de la deuxiegraveme session la pharmacologie des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium a eacuteteacute deacutetailleacutee Il a
eacuteteacute montreacute que la quantiteacute drsquoaluminium deacutelivreacutee par les vaccins est tregraves faible par rapport agrave
lrsquoexposition journaliegravere agrave lrsquoaluminium par la nourriture et les meacutedicaments (les laquo anti-acides raquo par
exemple) qui est de lrsquoordre de 10 agrave 15 mg Agrave cette eacutepoque la dose orale de risque minimal
ou minimal risk level (MRL) calculeacutee avait eacuteteacute estimeacutee agrave environ 2 mgkg drsquoaluminium par
jour mais sans donneacutee compareacutee pour lrsquoaluminium injecteacute
Enfin la troisiegraveme session a eacuteteacute une discussion sur la MFM alors deacutefinie comme une entiteacute
histologique et les associations cliniques possibles
Il a eacuteteacute conclu qursquoavec une expeacuterience de plus de 70 ans lrsquoutilisation des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium comme adjuvants des vaccins est sucircre et efficace mais qursquoelle soulegraveve quelques
interrogations sur la pharmacologie et les effets indeacutesirables
- rapport du 26 juin 2012 laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo lrsquoAcadeacutemie
nationale de meacutedecine (Anm) a porteacute sa reacuteflexion sur les adjuvants aluminiques [2] Elle a
rappeleacute que lrsquohydroxyde drsquoaluminium forme des agreacutegats dont la dissolution nrsquoest possible qursquoagrave
pH 2 ce qui nrsquoest pas un pH physiologique il est donc peu probable que cet adjuvant aluminique
libegravere des nanoparticules drsquoaluminium Lrsquoaluminium nrsquoest pas un eacuteleacutement mineacuteral de lrsquoorganisme
humain il est drsquoorigine exogegravene et provient principalement des aliments de lrsquoeau de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 8
consommation parfois drsquoune exposition accidentelle ou professionnelle de meacutedicaments
drsquoonguents et de vaccins contenant un adjuvant aluminique Des valeurs toxicologiques de
reacutefeacuterence (VTR) ont eacuteteacute eacutetablies pour lrsquoaluminium Pour lrsquoalimentation orale lrsquoAgence des
substances toxiques du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) drsquoAtlanta a eacutetabli un
MRL pour lrsquoaluminium qui tient compte essentiellement du risque de neurotoxiciteacute en 2010 il a
eacuteteacute fixeacute agrave 1 mgkgjour Des travaux expeacuterimentaux sur le devenir dans lrsquoorganisme de
lrsquoaluminium ingeacutereacute ou inoculeacute ont abouti agrave fixer la limite drsquoaluminium meacutetal par dose
vaccinale agrave 085 mg La dose drsquoaluminium preacutesente dans les vaccins du calendrier vaccinal en
France est toujours infeacuterieure agrave ce seuil
LrsquoAnm conclut que les eacutetudes reacutealiseacutees agrave ce jour ne fournissent aucune preuve de toxiciteacute
neurologique imputable agrave lrsquoaluminium de lrsquoalimentation ou des vaccins
- Dans son rapport laquo Aluminium et vaccins raquo du 11 juillet 2013 le Haut Conseil de la santeacute
publique (HCSP) estime que les donneacutees scientifiques disponibles agrave ce jour ne permettent pas de
remettre en cause la seacutecuriteacute des vaccins contenant de lrsquoaluminium au regard de leur rapport
beacuteneacuteficerisque [3] Il recommande la poursuite des vaccinations conformeacutement au calendrier
vaccinal en vigueur en France Il met en garde contre les conseacutequences en matiegravere de
reacuteapparition de maladies infectieuses que pourrait avoir une baisse de la couverture vaccinale
reacutesultant drsquoune remise en cause des vaccins contenant de lrsquoaluminium en lrsquoabsence de
justification scientifique Le HCSP encourage la poursuite des recherches visant agrave eacutevaluer la
seacutecuriteacute des adjuvants disponibles ou en deacuteveloppement Par ailleurs il insiste sur le fait que la
symptomatologie des manifestations systeacutemiques de la MFM a varieacute au cours du temps Il
preacutecise que les patients de la cohorte franccedilaise de MFM rapporteacutee dans les publications sont tregraves
laquo disparates raquo ce qui risque drsquointroduire un biais important de confusion et un biais de
recrutement des patients Il preacutecise eacutegalement que la toxiciteacute ceacutereacutebrale de lrsquoaluminium agrave fortes
doses est un fait connu mais qursquoelle est responsable de manifestations cliniques qui sont
distinctes de celles deacutecrites comme associeacutees agrave la MFM (cf sect 521) Lrsquoexistence de facteurs
geacuteneacutetiques pouvant favoriser lrsquoeacutelimination plus rapide de lrsquoaluminium des muscles ou le transport
de lrsquoaluminium dans le cerveau nrsquoest pas deacutemontreacutee Enfin et surtout la symptomatologie deacutecrite
chez les patients de la cohorte concerne essentiellement des adultes exposeacutes dans les dix anneacutees
anteacuterieures agrave un nombre eacuteleveacute de doses vaccinales contenant de lrsquoaluminium Elle nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants et les nourrissons populations les plus
exposeacutees agrave lrsquoaluminium par la vaccination en particulier dans les pays (Eacutetats-Unis par
exemple) qui ont ou ont eu des scheacutemas vaccinaux comportant un plus grand nombre
drsquoinjections
Dans ce rapport il est noteacute qursquoil faudrait preacuteciser les critegraveres drsquoinclusion des patients dans les
cohortes et que la description des troubles cognitifs associeacutes agrave la MFM semble entacheacutee de biais
importants Lrsquoargumentation dite du laquo cheval de Troie raquo construite autour de lrsquohypothegravese de la
peacuteneacutetration de monocytesmacrophages chargeacutes drsquoaluminium agrave travers la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique soutenue encore reacutecemment par GHERARDI peut-elle srsquoappliquer agrave lrsquoaluminium des
vaccins [4] De plus rien nrsquoest deacutemontreacute en ce qui concerne le lien entre vaccination et
manifestations cliniques
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 9
Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment
Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La
persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere
pathologique
Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM
Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas
disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale
- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)
a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune
audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un
lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les
principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute
mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM
mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave
lrsquoadministration de vaccins
ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie
demander une expertise indeacutependante
intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium
eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et
individuelle
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 10
3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 4
ABREacuteVIATIONS
Anm Acadeacutemie nationale de meacutedecine
Afssaps Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute
ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute
ASIA auto-immuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
BHE barriegravere heacutemato-enceacutephalique
CCL chemokine (C-C motif) ligand
CDC Centers for Disease Control and Prevention
Cmax concentration maximale
CRPV Centre reacutegional de pharmacovigilance
CTV Comiteacute technique des vaccinations
E3M Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages
FDA Food and Drug Administration
GERMMAD Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires
HCSP Haut Conseil de la Santeacute Publique
i-reivac innovative clinical research network in vaccinology
ID intradermique
IM intramusculaire
InVS Institut de Veille Sanitaire
IRC insuffisance reacutenale chronique
IV intraveineux
MCP-1 monocyte chemotactic protein-1
MFM myofasciite agrave macrophages
MIP-1 macrophage inflammatory protein-1alpha
MRL minimal risk level
NK natural killer
OMS Organisation mondiale de la Santeacute
OPECST Office Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques
PV pharmacovigilance
REVAHB Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B
SC sous-cutaneacute
SFC syndrome de fatigue chronique
SPECT single photon emission computed tomography
VIH virus de lrsquoimmunodeacuteficience humaine
VTR valeur toxicologique de reacutefeacuterence
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 5
INTRODUCTION
La vaccination acte individuel de protection pour un beacuteneacutefice eacutepideacutemiologique collectif a permis le
recul voire la disparition de maladies infectieuses dont les conseacutequences sont dramatiques tout
particuliegraverement dans les pays non industrialiseacutes Cependant on assiste aujourdrsquohui en France agrave une
baisse de confiance de la population relayeacutee par les meacutedias vis-agrave-vis de la politique vaccinale Bien
plus lutiliteacute de certains vaccins et la seacutecuriteacute des vaccins en geacuteneacuteral mais plus particuliegraverement des
vaccins agrave adjuvants aluminiques sont remises en question par une partie de la population et du corps
meacutedical Cette situation agrave lrsquoorigine de deacutebats rapports et publications contradictoires est lieacutee agrave la
description drsquoune leacutesion histologique post-vaccinale appeleacutee myofasciite agrave macrophages (MFM)
associeacutee agrave des manifestations cliniques
Crsquoest pourquoi lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie a mis en place un groupe de travail pour reacute-
analyser avec rigueur et objectiviteacute le rapport beacuteneacuteficerisque des vaccins contenant un adjuvant
aluminique en se fondant sur des eacuteleacutements scientifiques fournis par les eacutetudes reacutecentes
Apregraves un rappel des connaissances actuelles sur lrsquoaluminium et les adjuvants aluminiques seront
preacutesenteacutees les donneacutees reacutecentes obtenues par les eacutetudes cliniques et les donneacutees actualiseacutees de
pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie ainsi que par les eacutetudes expeacuterimentales
1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE
Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des adjuvants aluminiques preacutesenteacutee repose sur une analyse
rigoureuse aussi exhaustive que possible des travaux publieacutes et des deacutebats sur le sujet depuis 2000
ainsi que sur lrsquoaudition de personnaliteacutes ayant des compeacutetences et une expeacuterience susceptibles
drsquoapporter un eacuteclairage scientifique multidisciplinaire (physiologistes pharmacologues toxicologues
galeacutenistes pharmaco-eacutepideacutemiologistes immunologistes cliniciens)
Les points essentiels seront preacutesenteacutes et commenteacutes ce qui nous conduira agrave soulever des interrogations
et agrave eacutemettre des propositions
Les principaux rapports anteacuterieurs ayant servi de base de travail preacutesenteacutes par ordre chronologique
sont (cf sect 2)
Workshop on Aluminum in vaccines Porto Rico 11-12 May 2000
laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo Rapport de lrsquoAcadeacutemie nationale de
meacutedecine 26 juin 2012
laquo Aluminium et vaccins raquo Rapport du Haut Conseil de la santeacute publique 11 juillet 2013
laquo Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee raquo OPECST 22 mai 2014
La participation agrave des deacutebats et agrave des journeacutees sur les vaccins ou sur la myofasciite agrave macrophages en
2015 a permis de compleacuteter ces rapports
27 mars 2015 5egraveme Journeacutee scientifique du Centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires
Garches-Necker-Mondor Hendaye syndrome de fatigue chronique et myofasciite agrave
macrophages (participation en tant qursquoauditeur Liliane Grangeot-Keros)
10 avril 2015 9egraveme Journeacutee du i-reivac (innovative clinical research network in vaccinology)
Feacutedeacuteration hospitaliegravere de France Paris (participation en tant qursquoauditeur Veacuteronique
Lamarque-Garnier)
23 juin 2015 seacuteminaire de Guillemette CREacutePEAUX (INSERM U955 E10 Universiteacute Paris Est)
laquo Approches expeacuterimentales de lrsquoeacutetude du potentiel toxique des adjuvants aluminiques raquo inviteacutee
par Monique CAPRON INSERM U995 Lille Inflammation Research International Center
(LIRIC)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 6
Des personnaliteacutes reconnues ont eacuteteacute inviteacutees agrave preacutesenter leurs travaux leur expeacuterience et leur opinion
devant le groupe de travail Ont eacuteteacute eacutecouteacutees successivement aussi bien celles qui alertent depuis plus
de 15 ans sur la toxiciteacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant des vaccins que celles qui se posent
des questions et celles qui concluent agrave lrsquoabsence de risque
Romain GHERARDI Professeur de neurologie et pathologie Praticien hospitalier Centre Expert
de Pathologie Neuromusculaire Directeur de lrsquoUniteacute INSERM U955 E10 Institut Mondor de
recherche biomeacutedicale Universiteacute Paris-Est Creacuteteil
Nicolas FERRY Directeur des Produits de theacuterapies innovantes produits issus du corps humain
et vaccins Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM)
Nathalie GARCcedilON ancien Vice-Preacutesident Vice-Directeur du Global vaccine center for
adjuvants and technology innovation de GSK Biologicals Bruxelles Directeur exeacutecutif et
Directeur scientifique de BIOASTER Lyon
Patrick COUVREUR Professeur agrave lrsquoInstitut Galien Paris-Sud CNRS UMR 8612 chef de
lrsquoeacutequipe laquo Nanomeacutedicaments pour le traitement de maladies graves raquo
Anne CASTOT ancien Directeur de la gestion des risques et de lrsquoinformation sur le meacutedicament
Afssaps
Franccedilois-Jeacuterocircme AUTHIER Professeur de neurologie Praticien hospitalier Centre de reacutefeacuterence
des maladies neuromusculaires UFR de Meacutedecine CHU Henri Mondor Creacuteteil
Didier LAMBERT Preacutesident de lrsquoassociation E3M - Entraide aux malades de MFM
Antoine PARIENTE Professeur de Pharmacologie meacutedicale Praticien hospitalier Uniteacute
INSERM 1219 (ex 657) eacutequipe laquo Pharmaco-eacutepideacutemiologie raquo Universiteacute de Bordeaux
Eacutelisabeth SAUZEAT Directeur adjoint Process Excellence Sanofi-Pasteur
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 7
2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS
- Lrsquoatelier laquo Aluminum in vaccines raquo patronneacute par le National Vaccine Program Office srsquoest
tenu agrave San Juan de Porto Rico les 11 et 12 mai 2000 Il a reacuteuni des experts en vaccinologie
pathologie rhumatologie et autres domaines inteacuteresseacutes par lrsquoaluminium des vaccins Il srsquoest
deacuterouleacute en trois sessions [1] La premiegravere session a eacuteteacute consacreacutee aux aspects fondamentaux des
adjuvants immunologiques plus particuliegraverement des adjuvants aluminiques (Tableau 1)
Tableau 1 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes comme adjuvants dans les vaccins commercialiseacutes
en France
Deacutenomination Formule
chimique Forme
oxyde drsquoaluminium
alumine Al2O3 poudre cristalline
hydroxyde drsquoaluminium
oxyde drsquoaluminium hydrateacute
alumine hydrateacutee
Al(OH)3 solide cristalliseacute (forme tri-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
oxyhydroxyde drsquoaluminium AlO(OH) solide cristalliseacute (forme mono-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
phosphate drsquoaluminium AlPO4 poudre amorphe
sulfate drsquohydroxyphosphate
drsquoaluminium AlH2O8PS poudre amorphe
Il a eacuteteacute preacuteciseacute que leur efficaciteacute deacutependait non seulement de leur point isoeacutelectrique et de leurs
proprieacuteteacutes physico-chimiques mais eacutegalement des caracteacuteristiques des antigegravenes vaccinaux Il a
eacuteteacute mentionneacute que diverses reacuteactions vaccinales laquo essentiellement mineures raquo ont eacuteteacute rapporteacutees
avec les vaccins contenant de lrsquoaluminium Il srsquoagissait en geacuteneacuteral de reacuteactions locales telles
qursquoeacuterythegraveme nodule sous-cutaneacute abcegraves steacuterile granulome inflammatoire et hypersensibiliteacute de
contact mais dont la freacutequence eacutetait trop faible pour susciter alors un inteacuterecirct
Au cours de la deuxiegraveme session la pharmacologie des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium a eacuteteacute deacutetailleacutee Il a
eacuteteacute montreacute que la quantiteacute drsquoaluminium deacutelivreacutee par les vaccins est tregraves faible par rapport agrave
lrsquoexposition journaliegravere agrave lrsquoaluminium par la nourriture et les meacutedicaments (les laquo anti-acides raquo par
exemple) qui est de lrsquoordre de 10 agrave 15 mg Agrave cette eacutepoque la dose orale de risque minimal
ou minimal risk level (MRL) calculeacutee avait eacuteteacute estimeacutee agrave environ 2 mgkg drsquoaluminium par
jour mais sans donneacutee compareacutee pour lrsquoaluminium injecteacute
Enfin la troisiegraveme session a eacuteteacute une discussion sur la MFM alors deacutefinie comme une entiteacute
histologique et les associations cliniques possibles
Il a eacuteteacute conclu qursquoavec une expeacuterience de plus de 70 ans lrsquoutilisation des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium comme adjuvants des vaccins est sucircre et efficace mais qursquoelle soulegraveve quelques
interrogations sur la pharmacologie et les effets indeacutesirables
- rapport du 26 juin 2012 laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo lrsquoAcadeacutemie
nationale de meacutedecine (Anm) a porteacute sa reacuteflexion sur les adjuvants aluminiques [2] Elle a
rappeleacute que lrsquohydroxyde drsquoaluminium forme des agreacutegats dont la dissolution nrsquoest possible qursquoagrave
pH 2 ce qui nrsquoest pas un pH physiologique il est donc peu probable que cet adjuvant aluminique
libegravere des nanoparticules drsquoaluminium Lrsquoaluminium nrsquoest pas un eacuteleacutement mineacuteral de lrsquoorganisme
humain il est drsquoorigine exogegravene et provient principalement des aliments de lrsquoeau de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 8
consommation parfois drsquoune exposition accidentelle ou professionnelle de meacutedicaments
drsquoonguents et de vaccins contenant un adjuvant aluminique Des valeurs toxicologiques de
reacutefeacuterence (VTR) ont eacuteteacute eacutetablies pour lrsquoaluminium Pour lrsquoalimentation orale lrsquoAgence des
substances toxiques du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) drsquoAtlanta a eacutetabli un
MRL pour lrsquoaluminium qui tient compte essentiellement du risque de neurotoxiciteacute en 2010 il a
eacuteteacute fixeacute agrave 1 mgkgjour Des travaux expeacuterimentaux sur le devenir dans lrsquoorganisme de
lrsquoaluminium ingeacutereacute ou inoculeacute ont abouti agrave fixer la limite drsquoaluminium meacutetal par dose
vaccinale agrave 085 mg La dose drsquoaluminium preacutesente dans les vaccins du calendrier vaccinal en
France est toujours infeacuterieure agrave ce seuil
LrsquoAnm conclut que les eacutetudes reacutealiseacutees agrave ce jour ne fournissent aucune preuve de toxiciteacute
neurologique imputable agrave lrsquoaluminium de lrsquoalimentation ou des vaccins
- Dans son rapport laquo Aluminium et vaccins raquo du 11 juillet 2013 le Haut Conseil de la santeacute
publique (HCSP) estime que les donneacutees scientifiques disponibles agrave ce jour ne permettent pas de
remettre en cause la seacutecuriteacute des vaccins contenant de lrsquoaluminium au regard de leur rapport
beacuteneacuteficerisque [3] Il recommande la poursuite des vaccinations conformeacutement au calendrier
vaccinal en vigueur en France Il met en garde contre les conseacutequences en matiegravere de
reacuteapparition de maladies infectieuses que pourrait avoir une baisse de la couverture vaccinale
reacutesultant drsquoune remise en cause des vaccins contenant de lrsquoaluminium en lrsquoabsence de
justification scientifique Le HCSP encourage la poursuite des recherches visant agrave eacutevaluer la
seacutecuriteacute des adjuvants disponibles ou en deacuteveloppement Par ailleurs il insiste sur le fait que la
symptomatologie des manifestations systeacutemiques de la MFM a varieacute au cours du temps Il
preacutecise que les patients de la cohorte franccedilaise de MFM rapporteacutee dans les publications sont tregraves
laquo disparates raquo ce qui risque drsquointroduire un biais important de confusion et un biais de
recrutement des patients Il preacutecise eacutegalement que la toxiciteacute ceacutereacutebrale de lrsquoaluminium agrave fortes
doses est un fait connu mais qursquoelle est responsable de manifestations cliniques qui sont
distinctes de celles deacutecrites comme associeacutees agrave la MFM (cf sect 521) Lrsquoexistence de facteurs
geacuteneacutetiques pouvant favoriser lrsquoeacutelimination plus rapide de lrsquoaluminium des muscles ou le transport
de lrsquoaluminium dans le cerveau nrsquoest pas deacutemontreacutee Enfin et surtout la symptomatologie deacutecrite
chez les patients de la cohorte concerne essentiellement des adultes exposeacutes dans les dix anneacutees
anteacuterieures agrave un nombre eacuteleveacute de doses vaccinales contenant de lrsquoaluminium Elle nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants et les nourrissons populations les plus
exposeacutees agrave lrsquoaluminium par la vaccination en particulier dans les pays (Eacutetats-Unis par
exemple) qui ont ou ont eu des scheacutemas vaccinaux comportant un plus grand nombre
drsquoinjections
Dans ce rapport il est noteacute qursquoil faudrait preacuteciser les critegraveres drsquoinclusion des patients dans les
cohortes et que la description des troubles cognitifs associeacutes agrave la MFM semble entacheacutee de biais
importants Lrsquoargumentation dite du laquo cheval de Troie raquo construite autour de lrsquohypothegravese de la
peacuteneacutetration de monocytesmacrophages chargeacutes drsquoaluminium agrave travers la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique soutenue encore reacutecemment par GHERARDI peut-elle srsquoappliquer agrave lrsquoaluminium des
vaccins [4] De plus rien nrsquoest deacutemontreacute en ce qui concerne le lien entre vaccination et
manifestations cliniques
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 9
Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment
Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La
persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere
pathologique
Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM
Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas
disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale
- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)
a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune
audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un
lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les
principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute
mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM
mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave
lrsquoadministration de vaccins
ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie
demander une expertise indeacutependante
intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium
eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et
individuelle
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 10
3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 5
INTRODUCTION
La vaccination acte individuel de protection pour un beacuteneacutefice eacutepideacutemiologique collectif a permis le
recul voire la disparition de maladies infectieuses dont les conseacutequences sont dramatiques tout
particuliegraverement dans les pays non industrialiseacutes Cependant on assiste aujourdrsquohui en France agrave une
baisse de confiance de la population relayeacutee par les meacutedias vis-agrave-vis de la politique vaccinale Bien
plus lutiliteacute de certains vaccins et la seacutecuriteacute des vaccins en geacuteneacuteral mais plus particuliegraverement des
vaccins agrave adjuvants aluminiques sont remises en question par une partie de la population et du corps
meacutedical Cette situation agrave lrsquoorigine de deacutebats rapports et publications contradictoires est lieacutee agrave la
description drsquoune leacutesion histologique post-vaccinale appeleacutee myofasciite agrave macrophages (MFM)
associeacutee agrave des manifestations cliniques
Crsquoest pourquoi lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie a mis en place un groupe de travail pour reacute-
analyser avec rigueur et objectiviteacute le rapport beacuteneacuteficerisque des vaccins contenant un adjuvant
aluminique en se fondant sur des eacuteleacutements scientifiques fournis par les eacutetudes reacutecentes
Apregraves un rappel des connaissances actuelles sur lrsquoaluminium et les adjuvants aluminiques seront
preacutesenteacutees les donneacutees reacutecentes obtenues par les eacutetudes cliniques et les donneacutees actualiseacutees de
pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie ainsi que par les eacutetudes expeacuterimentales
1 APPROCHE MEacuteTHODOLOGIQUE
Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des adjuvants aluminiques preacutesenteacutee repose sur une analyse
rigoureuse aussi exhaustive que possible des travaux publieacutes et des deacutebats sur le sujet depuis 2000
ainsi que sur lrsquoaudition de personnaliteacutes ayant des compeacutetences et une expeacuterience susceptibles
drsquoapporter un eacuteclairage scientifique multidisciplinaire (physiologistes pharmacologues toxicologues
galeacutenistes pharmaco-eacutepideacutemiologistes immunologistes cliniciens)
Les points essentiels seront preacutesenteacutes et commenteacutes ce qui nous conduira agrave soulever des interrogations
et agrave eacutemettre des propositions
Les principaux rapports anteacuterieurs ayant servi de base de travail preacutesenteacutes par ordre chronologique
sont (cf sect 2)
Workshop on Aluminum in vaccines Porto Rico 11-12 May 2000
laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo Rapport de lrsquoAcadeacutemie nationale de
meacutedecine 26 juin 2012
laquo Aluminium et vaccins raquo Rapport du Haut Conseil de la santeacute publique 11 juillet 2013
laquo Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee raquo OPECST 22 mai 2014
La participation agrave des deacutebats et agrave des journeacutees sur les vaccins ou sur la myofasciite agrave macrophages en
2015 a permis de compleacuteter ces rapports
27 mars 2015 5egraveme Journeacutee scientifique du Centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires
Garches-Necker-Mondor Hendaye syndrome de fatigue chronique et myofasciite agrave
macrophages (participation en tant qursquoauditeur Liliane Grangeot-Keros)
10 avril 2015 9egraveme Journeacutee du i-reivac (innovative clinical research network in vaccinology)
Feacutedeacuteration hospitaliegravere de France Paris (participation en tant qursquoauditeur Veacuteronique
Lamarque-Garnier)
23 juin 2015 seacuteminaire de Guillemette CREacutePEAUX (INSERM U955 E10 Universiteacute Paris Est)
laquo Approches expeacuterimentales de lrsquoeacutetude du potentiel toxique des adjuvants aluminiques raquo inviteacutee
par Monique CAPRON INSERM U995 Lille Inflammation Research International Center
(LIRIC)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 6
Des personnaliteacutes reconnues ont eacuteteacute inviteacutees agrave preacutesenter leurs travaux leur expeacuterience et leur opinion
devant le groupe de travail Ont eacuteteacute eacutecouteacutees successivement aussi bien celles qui alertent depuis plus
de 15 ans sur la toxiciteacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant des vaccins que celles qui se posent
des questions et celles qui concluent agrave lrsquoabsence de risque
Romain GHERARDI Professeur de neurologie et pathologie Praticien hospitalier Centre Expert
de Pathologie Neuromusculaire Directeur de lrsquoUniteacute INSERM U955 E10 Institut Mondor de
recherche biomeacutedicale Universiteacute Paris-Est Creacuteteil
Nicolas FERRY Directeur des Produits de theacuterapies innovantes produits issus du corps humain
et vaccins Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM)
Nathalie GARCcedilON ancien Vice-Preacutesident Vice-Directeur du Global vaccine center for
adjuvants and technology innovation de GSK Biologicals Bruxelles Directeur exeacutecutif et
Directeur scientifique de BIOASTER Lyon
Patrick COUVREUR Professeur agrave lrsquoInstitut Galien Paris-Sud CNRS UMR 8612 chef de
lrsquoeacutequipe laquo Nanomeacutedicaments pour le traitement de maladies graves raquo
Anne CASTOT ancien Directeur de la gestion des risques et de lrsquoinformation sur le meacutedicament
Afssaps
Franccedilois-Jeacuterocircme AUTHIER Professeur de neurologie Praticien hospitalier Centre de reacutefeacuterence
des maladies neuromusculaires UFR de Meacutedecine CHU Henri Mondor Creacuteteil
Didier LAMBERT Preacutesident de lrsquoassociation E3M - Entraide aux malades de MFM
Antoine PARIENTE Professeur de Pharmacologie meacutedicale Praticien hospitalier Uniteacute
INSERM 1219 (ex 657) eacutequipe laquo Pharmaco-eacutepideacutemiologie raquo Universiteacute de Bordeaux
Eacutelisabeth SAUZEAT Directeur adjoint Process Excellence Sanofi-Pasteur
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 7
2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS
- Lrsquoatelier laquo Aluminum in vaccines raquo patronneacute par le National Vaccine Program Office srsquoest
tenu agrave San Juan de Porto Rico les 11 et 12 mai 2000 Il a reacuteuni des experts en vaccinologie
pathologie rhumatologie et autres domaines inteacuteresseacutes par lrsquoaluminium des vaccins Il srsquoest
deacuterouleacute en trois sessions [1] La premiegravere session a eacuteteacute consacreacutee aux aspects fondamentaux des
adjuvants immunologiques plus particuliegraverement des adjuvants aluminiques (Tableau 1)
Tableau 1 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes comme adjuvants dans les vaccins commercialiseacutes
en France
Deacutenomination Formule
chimique Forme
oxyde drsquoaluminium
alumine Al2O3 poudre cristalline
hydroxyde drsquoaluminium
oxyde drsquoaluminium hydrateacute
alumine hydrateacutee
Al(OH)3 solide cristalliseacute (forme tri-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
oxyhydroxyde drsquoaluminium AlO(OH) solide cristalliseacute (forme mono-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
phosphate drsquoaluminium AlPO4 poudre amorphe
sulfate drsquohydroxyphosphate
drsquoaluminium AlH2O8PS poudre amorphe
Il a eacuteteacute preacuteciseacute que leur efficaciteacute deacutependait non seulement de leur point isoeacutelectrique et de leurs
proprieacuteteacutes physico-chimiques mais eacutegalement des caracteacuteristiques des antigegravenes vaccinaux Il a
eacuteteacute mentionneacute que diverses reacuteactions vaccinales laquo essentiellement mineures raquo ont eacuteteacute rapporteacutees
avec les vaccins contenant de lrsquoaluminium Il srsquoagissait en geacuteneacuteral de reacuteactions locales telles
qursquoeacuterythegraveme nodule sous-cutaneacute abcegraves steacuterile granulome inflammatoire et hypersensibiliteacute de
contact mais dont la freacutequence eacutetait trop faible pour susciter alors un inteacuterecirct
Au cours de la deuxiegraveme session la pharmacologie des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium a eacuteteacute deacutetailleacutee Il a
eacuteteacute montreacute que la quantiteacute drsquoaluminium deacutelivreacutee par les vaccins est tregraves faible par rapport agrave
lrsquoexposition journaliegravere agrave lrsquoaluminium par la nourriture et les meacutedicaments (les laquo anti-acides raquo par
exemple) qui est de lrsquoordre de 10 agrave 15 mg Agrave cette eacutepoque la dose orale de risque minimal
ou minimal risk level (MRL) calculeacutee avait eacuteteacute estimeacutee agrave environ 2 mgkg drsquoaluminium par
jour mais sans donneacutee compareacutee pour lrsquoaluminium injecteacute
Enfin la troisiegraveme session a eacuteteacute une discussion sur la MFM alors deacutefinie comme une entiteacute
histologique et les associations cliniques possibles
Il a eacuteteacute conclu qursquoavec une expeacuterience de plus de 70 ans lrsquoutilisation des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium comme adjuvants des vaccins est sucircre et efficace mais qursquoelle soulegraveve quelques
interrogations sur la pharmacologie et les effets indeacutesirables
- rapport du 26 juin 2012 laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo lrsquoAcadeacutemie
nationale de meacutedecine (Anm) a porteacute sa reacuteflexion sur les adjuvants aluminiques [2] Elle a
rappeleacute que lrsquohydroxyde drsquoaluminium forme des agreacutegats dont la dissolution nrsquoest possible qursquoagrave
pH 2 ce qui nrsquoest pas un pH physiologique il est donc peu probable que cet adjuvant aluminique
libegravere des nanoparticules drsquoaluminium Lrsquoaluminium nrsquoest pas un eacuteleacutement mineacuteral de lrsquoorganisme
humain il est drsquoorigine exogegravene et provient principalement des aliments de lrsquoeau de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 8
consommation parfois drsquoune exposition accidentelle ou professionnelle de meacutedicaments
drsquoonguents et de vaccins contenant un adjuvant aluminique Des valeurs toxicologiques de
reacutefeacuterence (VTR) ont eacuteteacute eacutetablies pour lrsquoaluminium Pour lrsquoalimentation orale lrsquoAgence des
substances toxiques du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) drsquoAtlanta a eacutetabli un
MRL pour lrsquoaluminium qui tient compte essentiellement du risque de neurotoxiciteacute en 2010 il a
eacuteteacute fixeacute agrave 1 mgkgjour Des travaux expeacuterimentaux sur le devenir dans lrsquoorganisme de
lrsquoaluminium ingeacutereacute ou inoculeacute ont abouti agrave fixer la limite drsquoaluminium meacutetal par dose
vaccinale agrave 085 mg La dose drsquoaluminium preacutesente dans les vaccins du calendrier vaccinal en
France est toujours infeacuterieure agrave ce seuil
LrsquoAnm conclut que les eacutetudes reacutealiseacutees agrave ce jour ne fournissent aucune preuve de toxiciteacute
neurologique imputable agrave lrsquoaluminium de lrsquoalimentation ou des vaccins
- Dans son rapport laquo Aluminium et vaccins raquo du 11 juillet 2013 le Haut Conseil de la santeacute
publique (HCSP) estime que les donneacutees scientifiques disponibles agrave ce jour ne permettent pas de
remettre en cause la seacutecuriteacute des vaccins contenant de lrsquoaluminium au regard de leur rapport
beacuteneacuteficerisque [3] Il recommande la poursuite des vaccinations conformeacutement au calendrier
vaccinal en vigueur en France Il met en garde contre les conseacutequences en matiegravere de
reacuteapparition de maladies infectieuses que pourrait avoir une baisse de la couverture vaccinale
reacutesultant drsquoune remise en cause des vaccins contenant de lrsquoaluminium en lrsquoabsence de
justification scientifique Le HCSP encourage la poursuite des recherches visant agrave eacutevaluer la
seacutecuriteacute des adjuvants disponibles ou en deacuteveloppement Par ailleurs il insiste sur le fait que la
symptomatologie des manifestations systeacutemiques de la MFM a varieacute au cours du temps Il
preacutecise que les patients de la cohorte franccedilaise de MFM rapporteacutee dans les publications sont tregraves
laquo disparates raquo ce qui risque drsquointroduire un biais important de confusion et un biais de
recrutement des patients Il preacutecise eacutegalement que la toxiciteacute ceacutereacutebrale de lrsquoaluminium agrave fortes
doses est un fait connu mais qursquoelle est responsable de manifestations cliniques qui sont
distinctes de celles deacutecrites comme associeacutees agrave la MFM (cf sect 521) Lrsquoexistence de facteurs
geacuteneacutetiques pouvant favoriser lrsquoeacutelimination plus rapide de lrsquoaluminium des muscles ou le transport
de lrsquoaluminium dans le cerveau nrsquoest pas deacutemontreacutee Enfin et surtout la symptomatologie deacutecrite
chez les patients de la cohorte concerne essentiellement des adultes exposeacutes dans les dix anneacutees
anteacuterieures agrave un nombre eacuteleveacute de doses vaccinales contenant de lrsquoaluminium Elle nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants et les nourrissons populations les plus
exposeacutees agrave lrsquoaluminium par la vaccination en particulier dans les pays (Eacutetats-Unis par
exemple) qui ont ou ont eu des scheacutemas vaccinaux comportant un plus grand nombre
drsquoinjections
Dans ce rapport il est noteacute qursquoil faudrait preacuteciser les critegraveres drsquoinclusion des patients dans les
cohortes et que la description des troubles cognitifs associeacutes agrave la MFM semble entacheacutee de biais
importants Lrsquoargumentation dite du laquo cheval de Troie raquo construite autour de lrsquohypothegravese de la
peacuteneacutetration de monocytesmacrophages chargeacutes drsquoaluminium agrave travers la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique soutenue encore reacutecemment par GHERARDI peut-elle srsquoappliquer agrave lrsquoaluminium des
vaccins [4] De plus rien nrsquoest deacutemontreacute en ce qui concerne le lien entre vaccination et
manifestations cliniques
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 9
Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment
Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La
persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere
pathologique
Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM
Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas
disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale
- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)
a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune
audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un
lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les
principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute
mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM
mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave
lrsquoadministration de vaccins
ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie
demander une expertise indeacutependante
intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium
eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et
individuelle
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 10
3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
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o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 6
Des personnaliteacutes reconnues ont eacuteteacute inviteacutees agrave preacutesenter leurs travaux leur expeacuterience et leur opinion
devant le groupe de travail Ont eacuteteacute eacutecouteacutees successivement aussi bien celles qui alertent depuis plus
de 15 ans sur la toxiciteacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant des vaccins que celles qui se posent
des questions et celles qui concluent agrave lrsquoabsence de risque
Romain GHERARDI Professeur de neurologie et pathologie Praticien hospitalier Centre Expert
de Pathologie Neuromusculaire Directeur de lrsquoUniteacute INSERM U955 E10 Institut Mondor de
recherche biomeacutedicale Universiteacute Paris-Est Creacuteteil
Nicolas FERRY Directeur des Produits de theacuterapies innovantes produits issus du corps humain
et vaccins Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (ANSM)
Nathalie GARCcedilON ancien Vice-Preacutesident Vice-Directeur du Global vaccine center for
adjuvants and technology innovation de GSK Biologicals Bruxelles Directeur exeacutecutif et
Directeur scientifique de BIOASTER Lyon
Patrick COUVREUR Professeur agrave lrsquoInstitut Galien Paris-Sud CNRS UMR 8612 chef de
lrsquoeacutequipe laquo Nanomeacutedicaments pour le traitement de maladies graves raquo
Anne CASTOT ancien Directeur de la gestion des risques et de lrsquoinformation sur le meacutedicament
Afssaps
Franccedilois-Jeacuterocircme AUTHIER Professeur de neurologie Praticien hospitalier Centre de reacutefeacuterence
des maladies neuromusculaires UFR de Meacutedecine CHU Henri Mondor Creacuteteil
Didier LAMBERT Preacutesident de lrsquoassociation E3M - Entraide aux malades de MFM
Antoine PARIENTE Professeur de Pharmacologie meacutedicale Praticien hospitalier Uniteacute
INSERM 1219 (ex 657) eacutequipe laquo Pharmaco-eacutepideacutemiologie raquo Universiteacute de Bordeaux
Eacutelisabeth SAUZEAT Directeur adjoint Process Excellence Sanofi-Pasteur
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 7
2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS
- Lrsquoatelier laquo Aluminum in vaccines raquo patronneacute par le National Vaccine Program Office srsquoest
tenu agrave San Juan de Porto Rico les 11 et 12 mai 2000 Il a reacuteuni des experts en vaccinologie
pathologie rhumatologie et autres domaines inteacuteresseacutes par lrsquoaluminium des vaccins Il srsquoest
deacuterouleacute en trois sessions [1] La premiegravere session a eacuteteacute consacreacutee aux aspects fondamentaux des
adjuvants immunologiques plus particuliegraverement des adjuvants aluminiques (Tableau 1)
Tableau 1 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes comme adjuvants dans les vaccins commercialiseacutes
en France
Deacutenomination Formule
chimique Forme
oxyde drsquoaluminium
alumine Al2O3 poudre cristalline
hydroxyde drsquoaluminium
oxyde drsquoaluminium hydrateacute
alumine hydrateacutee
Al(OH)3 solide cristalliseacute (forme tri-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
oxyhydroxyde drsquoaluminium AlO(OH) solide cristalliseacute (forme mono-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
phosphate drsquoaluminium AlPO4 poudre amorphe
sulfate drsquohydroxyphosphate
drsquoaluminium AlH2O8PS poudre amorphe
Il a eacuteteacute preacuteciseacute que leur efficaciteacute deacutependait non seulement de leur point isoeacutelectrique et de leurs
proprieacuteteacutes physico-chimiques mais eacutegalement des caracteacuteristiques des antigegravenes vaccinaux Il a
eacuteteacute mentionneacute que diverses reacuteactions vaccinales laquo essentiellement mineures raquo ont eacuteteacute rapporteacutees
avec les vaccins contenant de lrsquoaluminium Il srsquoagissait en geacuteneacuteral de reacuteactions locales telles
qursquoeacuterythegraveme nodule sous-cutaneacute abcegraves steacuterile granulome inflammatoire et hypersensibiliteacute de
contact mais dont la freacutequence eacutetait trop faible pour susciter alors un inteacuterecirct
Au cours de la deuxiegraveme session la pharmacologie des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium a eacuteteacute deacutetailleacutee Il a
eacuteteacute montreacute que la quantiteacute drsquoaluminium deacutelivreacutee par les vaccins est tregraves faible par rapport agrave
lrsquoexposition journaliegravere agrave lrsquoaluminium par la nourriture et les meacutedicaments (les laquo anti-acides raquo par
exemple) qui est de lrsquoordre de 10 agrave 15 mg Agrave cette eacutepoque la dose orale de risque minimal
ou minimal risk level (MRL) calculeacutee avait eacuteteacute estimeacutee agrave environ 2 mgkg drsquoaluminium par
jour mais sans donneacutee compareacutee pour lrsquoaluminium injecteacute
Enfin la troisiegraveme session a eacuteteacute une discussion sur la MFM alors deacutefinie comme une entiteacute
histologique et les associations cliniques possibles
Il a eacuteteacute conclu qursquoavec une expeacuterience de plus de 70 ans lrsquoutilisation des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium comme adjuvants des vaccins est sucircre et efficace mais qursquoelle soulegraveve quelques
interrogations sur la pharmacologie et les effets indeacutesirables
- rapport du 26 juin 2012 laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo lrsquoAcadeacutemie
nationale de meacutedecine (Anm) a porteacute sa reacuteflexion sur les adjuvants aluminiques [2] Elle a
rappeleacute que lrsquohydroxyde drsquoaluminium forme des agreacutegats dont la dissolution nrsquoest possible qursquoagrave
pH 2 ce qui nrsquoest pas un pH physiologique il est donc peu probable que cet adjuvant aluminique
libegravere des nanoparticules drsquoaluminium Lrsquoaluminium nrsquoest pas un eacuteleacutement mineacuteral de lrsquoorganisme
humain il est drsquoorigine exogegravene et provient principalement des aliments de lrsquoeau de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 8
consommation parfois drsquoune exposition accidentelle ou professionnelle de meacutedicaments
drsquoonguents et de vaccins contenant un adjuvant aluminique Des valeurs toxicologiques de
reacutefeacuterence (VTR) ont eacuteteacute eacutetablies pour lrsquoaluminium Pour lrsquoalimentation orale lrsquoAgence des
substances toxiques du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) drsquoAtlanta a eacutetabli un
MRL pour lrsquoaluminium qui tient compte essentiellement du risque de neurotoxiciteacute en 2010 il a
eacuteteacute fixeacute agrave 1 mgkgjour Des travaux expeacuterimentaux sur le devenir dans lrsquoorganisme de
lrsquoaluminium ingeacutereacute ou inoculeacute ont abouti agrave fixer la limite drsquoaluminium meacutetal par dose
vaccinale agrave 085 mg La dose drsquoaluminium preacutesente dans les vaccins du calendrier vaccinal en
France est toujours infeacuterieure agrave ce seuil
LrsquoAnm conclut que les eacutetudes reacutealiseacutees agrave ce jour ne fournissent aucune preuve de toxiciteacute
neurologique imputable agrave lrsquoaluminium de lrsquoalimentation ou des vaccins
- Dans son rapport laquo Aluminium et vaccins raquo du 11 juillet 2013 le Haut Conseil de la santeacute
publique (HCSP) estime que les donneacutees scientifiques disponibles agrave ce jour ne permettent pas de
remettre en cause la seacutecuriteacute des vaccins contenant de lrsquoaluminium au regard de leur rapport
beacuteneacuteficerisque [3] Il recommande la poursuite des vaccinations conformeacutement au calendrier
vaccinal en vigueur en France Il met en garde contre les conseacutequences en matiegravere de
reacuteapparition de maladies infectieuses que pourrait avoir une baisse de la couverture vaccinale
reacutesultant drsquoune remise en cause des vaccins contenant de lrsquoaluminium en lrsquoabsence de
justification scientifique Le HCSP encourage la poursuite des recherches visant agrave eacutevaluer la
seacutecuriteacute des adjuvants disponibles ou en deacuteveloppement Par ailleurs il insiste sur le fait que la
symptomatologie des manifestations systeacutemiques de la MFM a varieacute au cours du temps Il
preacutecise que les patients de la cohorte franccedilaise de MFM rapporteacutee dans les publications sont tregraves
laquo disparates raquo ce qui risque drsquointroduire un biais important de confusion et un biais de
recrutement des patients Il preacutecise eacutegalement que la toxiciteacute ceacutereacutebrale de lrsquoaluminium agrave fortes
doses est un fait connu mais qursquoelle est responsable de manifestations cliniques qui sont
distinctes de celles deacutecrites comme associeacutees agrave la MFM (cf sect 521) Lrsquoexistence de facteurs
geacuteneacutetiques pouvant favoriser lrsquoeacutelimination plus rapide de lrsquoaluminium des muscles ou le transport
de lrsquoaluminium dans le cerveau nrsquoest pas deacutemontreacutee Enfin et surtout la symptomatologie deacutecrite
chez les patients de la cohorte concerne essentiellement des adultes exposeacutes dans les dix anneacutees
anteacuterieures agrave un nombre eacuteleveacute de doses vaccinales contenant de lrsquoaluminium Elle nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants et les nourrissons populations les plus
exposeacutees agrave lrsquoaluminium par la vaccination en particulier dans les pays (Eacutetats-Unis par
exemple) qui ont ou ont eu des scheacutemas vaccinaux comportant un plus grand nombre
drsquoinjections
Dans ce rapport il est noteacute qursquoil faudrait preacuteciser les critegraveres drsquoinclusion des patients dans les
cohortes et que la description des troubles cognitifs associeacutes agrave la MFM semble entacheacutee de biais
importants Lrsquoargumentation dite du laquo cheval de Troie raquo construite autour de lrsquohypothegravese de la
peacuteneacutetration de monocytesmacrophages chargeacutes drsquoaluminium agrave travers la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique soutenue encore reacutecemment par GHERARDI peut-elle srsquoappliquer agrave lrsquoaluminium des
vaccins [4] De plus rien nrsquoest deacutemontreacute en ce qui concerne le lien entre vaccination et
manifestations cliniques
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 9
Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment
Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La
persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere
pathologique
Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM
Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas
disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale
- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)
a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune
audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un
lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les
principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute
mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM
mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave
lrsquoadministration de vaccins
ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie
demander une expertise indeacutependante
intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium
eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et
individuelle
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 10
3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
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myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
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muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
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6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 7
2 ANALYSE DES RAPPORTS ANTEacuteRIEURS
- Lrsquoatelier laquo Aluminum in vaccines raquo patronneacute par le National Vaccine Program Office srsquoest
tenu agrave San Juan de Porto Rico les 11 et 12 mai 2000 Il a reacuteuni des experts en vaccinologie
pathologie rhumatologie et autres domaines inteacuteresseacutes par lrsquoaluminium des vaccins Il srsquoest
deacuterouleacute en trois sessions [1] La premiegravere session a eacuteteacute consacreacutee aux aspects fondamentaux des
adjuvants immunologiques plus particuliegraverement des adjuvants aluminiques (Tableau 1)
Tableau 1 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes comme adjuvants dans les vaccins commercialiseacutes
en France
Deacutenomination Formule
chimique Forme
oxyde drsquoaluminium
alumine Al2O3 poudre cristalline
hydroxyde drsquoaluminium
oxyde drsquoaluminium hydrateacute
alumine hydrateacutee
Al(OH)3 solide cristalliseacute (forme tri-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
oxyhydroxyde drsquoaluminium AlO(OH) solide cristalliseacute (forme mono-hydrateacutee)
ou poudre amorphe
phosphate drsquoaluminium AlPO4 poudre amorphe
sulfate drsquohydroxyphosphate
drsquoaluminium AlH2O8PS poudre amorphe
Il a eacuteteacute preacuteciseacute que leur efficaciteacute deacutependait non seulement de leur point isoeacutelectrique et de leurs
proprieacuteteacutes physico-chimiques mais eacutegalement des caracteacuteristiques des antigegravenes vaccinaux Il a
eacuteteacute mentionneacute que diverses reacuteactions vaccinales laquo essentiellement mineures raquo ont eacuteteacute rapporteacutees
avec les vaccins contenant de lrsquoaluminium Il srsquoagissait en geacuteneacuteral de reacuteactions locales telles
qursquoeacuterythegraveme nodule sous-cutaneacute abcegraves steacuterile granulome inflammatoire et hypersensibiliteacute de
contact mais dont la freacutequence eacutetait trop faible pour susciter alors un inteacuterecirct
Au cours de la deuxiegraveme session la pharmacologie des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium a eacuteteacute deacutetailleacutee Il a
eacuteteacute montreacute que la quantiteacute drsquoaluminium deacutelivreacutee par les vaccins est tregraves faible par rapport agrave
lrsquoexposition journaliegravere agrave lrsquoaluminium par la nourriture et les meacutedicaments (les laquo anti-acides raquo par
exemple) qui est de lrsquoordre de 10 agrave 15 mg Agrave cette eacutepoque la dose orale de risque minimal
ou minimal risk level (MRL) calculeacutee avait eacuteteacute estimeacutee agrave environ 2 mgkg drsquoaluminium par
jour mais sans donneacutee compareacutee pour lrsquoaluminium injecteacute
Enfin la troisiegraveme session a eacuteteacute une discussion sur la MFM alors deacutefinie comme une entiteacute
histologique et les associations cliniques possibles
Il a eacuteteacute conclu qursquoavec une expeacuterience de plus de 70 ans lrsquoutilisation des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium comme adjuvants des vaccins est sucircre et efficace mais qursquoelle soulegraveve quelques
interrogations sur la pharmacologie et les effets indeacutesirables
- rapport du 26 juin 2012 laquo Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 raquo lrsquoAcadeacutemie
nationale de meacutedecine (Anm) a porteacute sa reacuteflexion sur les adjuvants aluminiques [2] Elle a
rappeleacute que lrsquohydroxyde drsquoaluminium forme des agreacutegats dont la dissolution nrsquoest possible qursquoagrave
pH 2 ce qui nrsquoest pas un pH physiologique il est donc peu probable que cet adjuvant aluminique
libegravere des nanoparticules drsquoaluminium Lrsquoaluminium nrsquoest pas un eacuteleacutement mineacuteral de lrsquoorganisme
humain il est drsquoorigine exogegravene et provient principalement des aliments de lrsquoeau de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 8
consommation parfois drsquoune exposition accidentelle ou professionnelle de meacutedicaments
drsquoonguents et de vaccins contenant un adjuvant aluminique Des valeurs toxicologiques de
reacutefeacuterence (VTR) ont eacuteteacute eacutetablies pour lrsquoaluminium Pour lrsquoalimentation orale lrsquoAgence des
substances toxiques du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) drsquoAtlanta a eacutetabli un
MRL pour lrsquoaluminium qui tient compte essentiellement du risque de neurotoxiciteacute en 2010 il a
eacuteteacute fixeacute agrave 1 mgkgjour Des travaux expeacuterimentaux sur le devenir dans lrsquoorganisme de
lrsquoaluminium ingeacutereacute ou inoculeacute ont abouti agrave fixer la limite drsquoaluminium meacutetal par dose
vaccinale agrave 085 mg La dose drsquoaluminium preacutesente dans les vaccins du calendrier vaccinal en
France est toujours infeacuterieure agrave ce seuil
LrsquoAnm conclut que les eacutetudes reacutealiseacutees agrave ce jour ne fournissent aucune preuve de toxiciteacute
neurologique imputable agrave lrsquoaluminium de lrsquoalimentation ou des vaccins
- Dans son rapport laquo Aluminium et vaccins raquo du 11 juillet 2013 le Haut Conseil de la santeacute
publique (HCSP) estime que les donneacutees scientifiques disponibles agrave ce jour ne permettent pas de
remettre en cause la seacutecuriteacute des vaccins contenant de lrsquoaluminium au regard de leur rapport
beacuteneacuteficerisque [3] Il recommande la poursuite des vaccinations conformeacutement au calendrier
vaccinal en vigueur en France Il met en garde contre les conseacutequences en matiegravere de
reacuteapparition de maladies infectieuses que pourrait avoir une baisse de la couverture vaccinale
reacutesultant drsquoune remise en cause des vaccins contenant de lrsquoaluminium en lrsquoabsence de
justification scientifique Le HCSP encourage la poursuite des recherches visant agrave eacutevaluer la
seacutecuriteacute des adjuvants disponibles ou en deacuteveloppement Par ailleurs il insiste sur le fait que la
symptomatologie des manifestations systeacutemiques de la MFM a varieacute au cours du temps Il
preacutecise que les patients de la cohorte franccedilaise de MFM rapporteacutee dans les publications sont tregraves
laquo disparates raquo ce qui risque drsquointroduire un biais important de confusion et un biais de
recrutement des patients Il preacutecise eacutegalement que la toxiciteacute ceacutereacutebrale de lrsquoaluminium agrave fortes
doses est un fait connu mais qursquoelle est responsable de manifestations cliniques qui sont
distinctes de celles deacutecrites comme associeacutees agrave la MFM (cf sect 521) Lrsquoexistence de facteurs
geacuteneacutetiques pouvant favoriser lrsquoeacutelimination plus rapide de lrsquoaluminium des muscles ou le transport
de lrsquoaluminium dans le cerveau nrsquoest pas deacutemontreacutee Enfin et surtout la symptomatologie deacutecrite
chez les patients de la cohorte concerne essentiellement des adultes exposeacutes dans les dix anneacutees
anteacuterieures agrave un nombre eacuteleveacute de doses vaccinales contenant de lrsquoaluminium Elle nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants et les nourrissons populations les plus
exposeacutees agrave lrsquoaluminium par la vaccination en particulier dans les pays (Eacutetats-Unis par
exemple) qui ont ou ont eu des scheacutemas vaccinaux comportant un plus grand nombre
drsquoinjections
Dans ce rapport il est noteacute qursquoil faudrait preacuteciser les critegraveres drsquoinclusion des patients dans les
cohortes et que la description des troubles cognitifs associeacutes agrave la MFM semble entacheacutee de biais
importants Lrsquoargumentation dite du laquo cheval de Troie raquo construite autour de lrsquohypothegravese de la
peacuteneacutetration de monocytesmacrophages chargeacutes drsquoaluminium agrave travers la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique soutenue encore reacutecemment par GHERARDI peut-elle srsquoappliquer agrave lrsquoaluminium des
vaccins [4] De plus rien nrsquoest deacutemontreacute en ce qui concerne le lien entre vaccination et
manifestations cliniques
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 9
Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment
Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La
persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere
pathologique
Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM
Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas
disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale
- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)
a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune
audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un
lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les
principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute
mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM
mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave
lrsquoadministration de vaccins
ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie
demander une expertise indeacutependante
intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium
eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et
individuelle
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 10
3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 8
consommation parfois drsquoune exposition accidentelle ou professionnelle de meacutedicaments
drsquoonguents et de vaccins contenant un adjuvant aluminique Des valeurs toxicologiques de
reacutefeacuterence (VTR) ont eacuteteacute eacutetablies pour lrsquoaluminium Pour lrsquoalimentation orale lrsquoAgence des
substances toxiques du Centers for Disease Control and Prevention (CDC) drsquoAtlanta a eacutetabli un
MRL pour lrsquoaluminium qui tient compte essentiellement du risque de neurotoxiciteacute en 2010 il a
eacuteteacute fixeacute agrave 1 mgkgjour Des travaux expeacuterimentaux sur le devenir dans lrsquoorganisme de
lrsquoaluminium ingeacutereacute ou inoculeacute ont abouti agrave fixer la limite drsquoaluminium meacutetal par dose
vaccinale agrave 085 mg La dose drsquoaluminium preacutesente dans les vaccins du calendrier vaccinal en
France est toujours infeacuterieure agrave ce seuil
LrsquoAnm conclut que les eacutetudes reacutealiseacutees agrave ce jour ne fournissent aucune preuve de toxiciteacute
neurologique imputable agrave lrsquoaluminium de lrsquoalimentation ou des vaccins
- Dans son rapport laquo Aluminium et vaccins raquo du 11 juillet 2013 le Haut Conseil de la santeacute
publique (HCSP) estime que les donneacutees scientifiques disponibles agrave ce jour ne permettent pas de
remettre en cause la seacutecuriteacute des vaccins contenant de lrsquoaluminium au regard de leur rapport
beacuteneacuteficerisque [3] Il recommande la poursuite des vaccinations conformeacutement au calendrier
vaccinal en vigueur en France Il met en garde contre les conseacutequences en matiegravere de
reacuteapparition de maladies infectieuses que pourrait avoir une baisse de la couverture vaccinale
reacutesultant drsquoune remise en cause des vaccins contenant de lrsquoaluminium en lrsquoabsence de
justification scientifique Le HCSP encourage la poursuite des recherches visant agrave eacutevaluer la
seacutecuriteacute des adjuvants disponibles ou en deacuteveloppement Par ailleurs il insiste sur le fait que la
symptomatologie des manifestations systeacutemiques de la MFM a varieacute au cours du temps Il
preacutecise que les patients de la cohorte franccedilaise de MFM rapporteacutee dans les publications sont tregraves
laquo disparates raquo ce qui risque drsquointroduire un biais important de confusion et un biais de
recrutement des patients Il preacutecise eacutegalement que la toxiciteacute ceacutereacutebrale de lrsquoaluminium agrave fortes
doses est un fait connu mais qursquoelle est responsable de manifestations cliniques qui sont
distinctes de celles deacutecrites comme associeacutees agrave la MFM (cf sect 521) Lrsquoexistence de facteurs
geacuteneacutetiques pouvant favoriser lrsquoeacutelimination plus rapide de lrsquoaluminium des muscles ou le transport
de lrsquoaluminium dans le cerveau nrsquoest pas deacutemontreacutee Enfin et surtout la symptomatologie deacutecrite
chez les patients de la cohorte concerne essentiellement des adultes exposeacutes dans les dix anneacutees
anteacuterieures agrave un nombre eacuteleveacute de doses vaccinales contenant de lrsquoaluminium Elle nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants et les nourrissons populations les plus
exposeacutees agrave lrsquoaluminium par la vaccination en particulier dans les pays (Eacutetats-Unis par
exemple) qui ont ou ont eu des scheacutemas vaccinaux comportant un plus grand nombre
drsquoinjections
Dans ce rapport il est noteacute qursquoil faudrait preacuteciser les critegraveres drsquoinclusion des patients dans les
cohortes et que la description des troubles cognitifs associeacutes agrave la MFM semble entacheacutee de biais
importants Lrsquoargumentation dite du laquo cheval de Troie raquo construite autour de lrsquohypothegravese de la
peacuteneacutetration de monocytesmacrophages chargeacutes drsquoaluminium agrave travers la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique soutenue encore reacutecemment par GHERARDI peut-elle srsquoappliquer agrave lrsquoaluminium des
vaccins [4] De plus rien nrsquoest deacutemontreacute en ce qui concerne le lien entre vaccination et
manifestations cliniques
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 9
Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment
Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La
persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere
pathologique
Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM
Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas
disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale
- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)
a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune
audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un
lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les
principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute
mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM
mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave
lrsquoadministration de vaccins
ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie
demander une expertise indeacutependante
intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium
eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et
individuelle
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 10
3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 9
Dans ce rapport de nombreuses autres questions sont souleveacutees notamment
Quelle est la persistance des leacutesions et apregraves quel deacutelai lrsquoaluminium est-il absorbeacute La
persistance de ces leacutesions au-delagrave drsquoun certain deacutelai preacutesente-t-elle un caractegravere
pathologique
Existe-t-il des preacutedispositions geacuteneacutetiques pour deacutevelopper une MFM
Comment se fait-il que ce problegraveme reste essentiellement franccedilais Seuls quelques cas
disparates sont rapporteacutes dans la litteacuterature internationale
- LrsquoOffice Parlementaire drsquoEacutevaluation des Choix Scientifiques et Technologiques (OPECST)
a organiseacute une journeacutee consacreacutee aux adjuvants vaccinaux le 22 mai 2014 sous la forme drsquoune
audition publique [5] Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque reacutepond agrave la neacutecessiteacute de prouver un
lien direct de causaliteacute entre ces adjuvants et certaines pathologies telles que la MFM Les
principales recommandations eacutemises agrave la fin de la journeacutee ont eacuteteacute
mieux deacutefinir les caractegraveres cliniques de la MFM
mener des eacutetudes eacutepideacutemiologiques pour pouvoir affirmer une causaliteacute ou non lieacutee agrave
lrsquoadministration de vaccins
ameacuteliorer le diagnostic de la MFM et le systegraveme drsquoalerte pour cette pathologie
demander une expertise indeacutependante
intensifier la recherche sur les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium
eacuteviter une remise en cause du bienfait eacutevident des vaccinations en santeacute publique et
individuelle
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 10
3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
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combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
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positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
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o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
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3 ALUMINIUM
Les principales sources quotidiennes daluminium sont lrsquoair les locaux professionnels lrsquoeau de
boisson les aliments les colorants et les conservateurs les anti-transpirants Lrsquoapport alimentaire
journalier chez lrsquoadulte est estimeacute entre 25 et 13 mg les apports totaux non professionnels sont
eacutevalueacutes entre 3 et 15 mg
31 PHARMACOCINEacuteTIQUE
311 Absorption [6-9]
Par exposition externe lrsquoaluminium est absorbeacute par les voies pulmonaire (lt 3 ) digestive (lt 1 )
et cutaneacutee (001 ) Si labsorption par voie cutaneacutee est neacutegligeable chez ladulte elle peut ecirctre
importante chez le nouveau-neacute Labsorption par voie intramusculaire (IM) ou intrarachidienne (IR)
est tregraves importante Pour prendre en compte les diffeacuterentes voies drsquoabsorption de lrsquoaluminium
- lapport maximal alimentaire recommandeacute par lrsquoOrganisation mondiale de la Santeacute (OMS) en
2004 (Directives de qualiteacute pour lrsquoeau de boisson) et la Food and Drug Administration (FDA)
aux Eacutetats-Unis est de 1 mgkgjour La France suit cette recommandation Par ailleurs la teneur
limite dans leau potable en France est de 200 microgL (Deacutecret ndeg 2001-1220 du 20 deacutecembre
2001 relatif aux eaux destineacutees agrave la consommation humaine agrave lrsquoexclusion des eaux mineacuterales agrave la
suite de la Directive 9883CE du Conseil du 3 novembre 1998)
- la recommandation franccedilaise est de ne pas deacutepasser 06 dans les produits cosmeacutetiques (anti-
transpirants et deacuteodorants) et les solutions agrave usage cutaneacute [8]
- la concentration des soluteacutes agrave usage parenteacuteral doit ecirctre infeacuterieure agrave 25 microgL La teneur
maximale autoriseacutee dans les eaux de dialyse en France est de 10 microgL [6]
312 Distribution
Laluminium est distribueacute dans tous les tissus et stockeacute principalement au niveau des os (50 ) du
foie (23 ) et des poumons (23 ) une faible quantiteacute saccumule dans le cerveau au niveau du
systegraveme immunitaire et du systegraveme heacutematopoiumleacutetique (4 ) Dans le plasma laluminium est
veacutehiculeacute agrave 90 lieacute agrave une proteacuteine de transport la transferrine [3]
Chez lrsquoinsuffisant reacutenal chronique lrsquoaluminium srsquoaccumule dans les os et le cerveau [3]
Lrsquoaluminium traverse la barriegravere heacutemato-enceacutephalique (BHE) par deux meacutecanismes qui sont
identiques chez le rongeur et chez lrsquoHomme drsquoune part endocytose gracircce au reacutecepteur de la
transferrine qui est exprimeacute au niveau de la BHE et drsquoautre part transport actif agrave partir du plasma
Dans le cerveau lrsquoaluminium se complexe alors aux ions citrate ou agrave lrsquoacide L-glutamique Dans
les conditions physiologiques le passage intraceacutereacutebral daluminium est faible chez le rat il ne
repreacutesente que 0001 agrave 0005 par gramme de tissu ceacutereacutebral quelle que soit la voie
dadministration ou la forme chimique [10]
Les concentrations tissulaires meacutedianes daluminium mesureacutees chez des sujets sains non exposeacutes
aux meacutetaux et sans traitement meacutedical agrave base de meacutetal ou doligo-eacuteleacutements exprimeacutees en poids
frais sont les suivantes [11]
poumon = 470 ngg (130-1570)
cerveau = 190 ngg (20-400)
foie = 150 ngg (50-280)
cœur = 100 ngg (50-240)
muscle = 80 ngg (40-250)
rein = 60 ngg (20-130)
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313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
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Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
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4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 11
313 Eacutelimination
En cas drsquoexposition modeacutereacutee laluminium absorbeacute est eacutelimineacute agrave 80 par voie reacutenale de faccedilon
lente comme en attestent les cas humains dintoxication Il est malgreacute tout assez facilement
mobiliseacute agrave partir des tissus [10]
Dans les expositions importantes le meacutetal saccumule dans plusieurs compartiments osseux de
stockage dont la cineacutetique deacutelimination est lente ou tregraves lente en fonction des secteurs osseux Agrave
larrecirct de lexposition leacutelimination est particuliegraverement lente en cas de reacutetention osseuse Selon
lexposition elle seffectue sur un mode pouvant ecirctre triphasique [7]
premiegravere phase sanguine demi-vie = 8 heures
deuxiegraveme phase tissulaire demi-vie = plusieurs semaines
troisiegraveme phase osseuse demi-vie supeacuterieure agrave un an (eacutelimination totale apregraves
plusieurs anneacutees) en raison de la seacutequestration osseuse
32 TOXICOLOGIE
La neurotoxiciteacute de laluminium est toujours correacuteleacutee agrave laccumulation mesurable du meacutetal dans le
cerveau lieacutee agrave des deacutepocircts importants du meacutetal [12 13] Les principaux effets neurotoxiques de
lrsquoaluminium sont une atteinte de la meacutemoire de la cognition et du controcircle psychomoteur [14]
La neurotoxiciteacute peut conduire au deacutecegraves comme cela a eacuteteacute montreacute degraves 1976 chez des sujets
insuffisants reacutenaux chroniques heacutemodialyseacutes [13 15] Agrave ce jour aucun cas de neurotoxiciteacute lieacutee agrave
lingestion drsquoaluminium au cours de traitements agrave base de deacuteriveacutes de laluminium ou lors drsquoune
ingestion massive accidentelle na eacuteteacute rapporteacute chez lHomme en lrsquoabsence drsquoinsuffisance reacutenale
En revanche en cas datteinte reacutenale une accumulation importante drsquoaluminium peut conduire agrave
une enceacutephalopathie progressivement mortelle accompagneacutee principalement de troubles du
langage de leacutequilibre et de la coordination de troubles cognitifs de myoclonies et de convulsions
En milieu industriel (notamment eacutelectromeacutetallurgie de lrsquoaluminium soudage et oxycoupage de
lrsquoaluminium ou drsquoalliages agrave base drsquoaluminium) des intoxications isoleacutees accompagneacutees de signes
de neurotoxiciteacute ont eacuteteacute rapporteacutees apregraves lrsquoinhalation drsquoaluminium Ainsi de 1921 agrave 1999 29 cas
drsquoenceacutephalopathie observeacutes chez des travailleurs exposeacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute publieacutes [6]
Chez le preacutematureacute sans troubles neuromoteurs lindex de BAYLEY (score mesurant le
deacuteveloppement mental) est diminueacute significativement en cas de nutrition parenteacuterale prolongeacutee
avec une solution contenant de laluminium (45 microgkgjour) comparativement agrave une solution sans
aluminium (4 agrave 5 microgkgjour) en raison dune eacutelimination reacutenale reacuteduite (valeurs respectives de
92 plusmn 20 et 102 plusmn 17 p = 002) [16]
Lrsquoaluminium peut ecirctre responsable drsquoosteacuteomalacie et drsquoAdynamic Bone Disease (osteacuteopathie
adynamique) Des troubles osseux peuvent ecirctre observeacutes agrave ladolescence chez des preacutematureacutes
exposeacutes au meacutetal par la nutrition parenteacuterale [3]
Agrave la suite drsquoune injection IM drsquoun vaccin adsorbeacute sur un deacuteriveacute de lrsquoaluminium la biopsie du
muscle deltoiumlde au point dinjection montre la preacutesence dinclusions de cristaux de deacuteriveacutes de
laluminium dans les macrophages sans leacutesion myocytaire notable ni leacutesion neacutecrotique [3]
Toutefois la quantiteacute daluminium ainsi deacuteposeacutee est extrecircmement faible puisque la teneur
totale en aluminium dans une dose vaccinale est au maximum de 06 mg
321 Toxiciteacute aigueuml chez lHomme
Elle est variable selon les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium tregraves faible avec les deacuteriveacutes inorganiques comme
lrsquohydroxyde lrsquohydroxyphosphate et le sulfate drsquohydroxyphosphate
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 12
Le phosphure daluminium utiliseacute comme pesticide preacutesente une toxiciteacute redoutable pouvant
conduire au deacutecegraves en cas dexposition massive Dans 68 des cas il srsquoagit drsquoune intoxication
accidentelle assez courante au Maghreb en raison dun usage freacutequent de pesticides [17]
Chez les insuffisants reacutenaux chroniques dialyseacutes dont les apports drsquoaluminium par la dialyse et les
gels anti-acides eacutetaient tregraves importants dans les anneacutees 1970 une enceacutephalopathie mortelle a eacuteteacute
observeacutee dans 30 agrave 50 des cas dans cette population la concentration drsquoaluminium dans le
cerveau (25 microgg) eacutetait multiplieacutee par plus de dix par rapport aux teacutemoins non dialyseacutes et non
insuffisants reacutenaux (22 microgg) La symptomatologie clinique est correacuteleacutee agrave lalumineacutemie [13] Ces
observations ont conduit agrave modifier les proceacutedeacutes de purification des eaux de consommation pour en
diminuer la teneur en aluminium
322 Toxiciteacute chronique chez lHomme
- Anti-transpirants et deacutesodorisants le chlorure drsquoaluminium (AlCl3) est tregraves utiliseacute
Malgreacute les recommandations de lAfssaps de ne pas deacutepasser la teneur de 06 certains anti-
transpirants en contiennent jusqursquoagrave 2 [8]
De larges applications sur une peau leacuteseacutee ou raseacutee peuvent provoquer une intoxication avec
augmentation de lalumineacutemie et de laluminurie comme cela a eacuteteacute rapporteacute dans un cas agrave la suite de
lrsquoapplication de plus de 150 g daluminium Quatre mois apregraves lrsquoarrecirct de lapplication du
cosmeacutetique la symptomatologie clinique reacutegresse ainsi que lalumineacutemie [18]
- Exposition professionnelle une meacuteta-analyse regroupant 16 eacutetudes eacutepideacutemiologiques a
montreacute une exposition professionnelle agrave lrsquoaluminium Des troubles ceacutereacutebraux touchant la motriciteacute
la meacutemoire ou lorganisation visuo-spatiale ont notamment eacuteteacute observeacutes Laluminose deacuteveloppeacutee
par certains dentre eux est une fibrose pulmonaire conseacutecutive agrave lexposition massive agrave des
poussiegraveres ou fumeacutees du meacutetal [19]
323 Valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence
Des doses seuils relatives aux effets systeacutemiques ont eacuteteacute deacutetermineacutees pour une administration
chronique drsquoaluminium par voie parenteacuterale
- dose non toxique et nrsquoinduisant pas daccumulation tissulaire daluminium
1 agrave 2 μgkgjour soit 70 agrave 140 microgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose sans toxiciteacute documenteacutee mais induisant une accumulation tissulaire daluminium
15 agrave 30 μgkgjour soit 105 agrave 210 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
- dose toxique induisant une accumulation tissulaire daluminium avec osteacuteomalacie
60 μgkgjour soit 42 mgjour pour un adulte pesant 70 kg
Ces valeurs toxicologiques de reacutefeacuterence (VTR) pour lrsquoaluminium sont coheacuterentes avec les reacutesultats
des eacutetudes portant sur lalimentation parenteacuterale des preacutematureacutes exposeacutes agrave des soluteacutes contenant
45 microg drsquoaluminiumkgjour [20]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
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preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
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lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
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rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
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syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
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53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
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La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 13
Acquis
- Seules des quantiteacutes tregraves importantes drsquoaluminium dans lorganisme sont toxiques et responsables dune
symptomatologie clinique caracteacuteristique qui reacutegresse apregraves leacutelimination spontaneacutee de laluminium
- Cette toxiciteacute est toujours correacuteleacutee agrave des apports supeacuterieurs aux capaciteacutes deacutelimination de lorganisme quelle
que soit la voie dadministration
- La quantiteacute daluminium contenue dans une dose de vaccin injecteacute par voie IM contient au maximum 06 mg
de meacutetal alors que la dose quotidienne daluminium administrable par voie IV sans toxiciteacute documenteacutee est
comprise entre 1 mg et 2 mg
Propositions
- Doser laluminium dans le cerveau de sujets deacuteceacutedeacutes preacutesentant une symptomatologie clinique de MFM
comparativement agrave des sujets indemnes de MFM
- Mener des eacutetudes de pharmacocineacutetique et de toxicologie sur lanimal avec des vaccins marqueacutes agrave
laluminium radioactif 26Al
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 14
4 ADJUVANTS ALUMINIQUES
Lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les
anneacutees 1920 (cf Annexe Bregraveve histoire de lrsquoaluminium vaccinal) Il est aujourdrsquohui le seul
adjuvant autoriseacute aux Eacutetats-Unis et le seul inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne depuis la
suppression du phosphate de calcium historiquement utiliseacute en France jusque dans les anneacutees
1990
Lrsquoutilisation des adjuvants dans les vaccins permet drsquoaugmenter lrsquoefficaciteacute de la vaccination
augmentation de la reacuteponse immunitaire eacutevalueacutee par le titre seacuterique des anticorps produits
augmentation du taux de seacuteroconversion dans des populations qui reacutepondent mal en raison par
exemple de lrsquoacircge drsquoune maladie ou drsquoun traitement Aussi sont-ils indispensables pour induire une
reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee aux antigegravenes purifieacutes peu immunogegravenes Ils permettent
eacutegalement de simplifier le protocole drsquoimmunisation (diminution du nombre de doses neacutecessaires
pour obtenir la protection) ainsi que de reacuteduire la dose drsquoantigegravene utiliseacutee avec un
beacuteneacutefice double drsquoune part minimiser les reacuteactions locales ou systeacutemiques et drsquoautre part
diminuer les coucircts de production potentiellement associeacutes agrave lrsquoantigegravene lui-mecircme Enfin les
adjuvants doivent permettre drsquoorienter la reacuteponse immunitaire vers celle qui est la mieux adapteacutee
au pathogegravene (reacuteponse immunitaire inneacutee ou adaptative humorale ou cellulaire de type Th1 ou
Th2 agrave lymphocytes T CD8+ ou CD4+ production de cellules meacutemoire augmentation de la vitesse
de la reacuteponse initiale en cas drsquoeacutepideacutemie ou de pandeacutemie) En effet chaque type drsquoadjuvant de
veacutehicule et de systegraveme de deacutelivrance de lrsquoantigegravene vaccinal devrait ecirctre adapteacute agrave la reacuteponse
immunitaire rechercheacutee Ainsi les adjuvants agrave base de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium stimulent
essentiellement la reacuteponse immunitaire de type Th2 mais faiblement la reacuteponse de type Th1 [21]
41 MEacuteCANISMES DrsquoACTION DES DEacuteRIVEacuteS DE LrsquoALUMINIUM
Jusqursquoagrave la fin des anneacutees 1990 il eacutetait admis que les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium permettaient drsquoinduire
une reacuteponse immunitaire durable par la formation drsquoun deacutepocirct du complexe formeacute avec lrsquoantigegravene
au point drsquoinoculation agrave partir duquel lrsquoantigegravene est lentement libeacutereacute sous lrsquoinfluence du liquide
interstitiel Aujourdrsquohui on sait de plus que les particules de deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont capteacutees
avec une grande aviditeacute par les cellules phagocytaires [22]
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesentent plusieurs meacutecanismes drsquoaction compleacutementaires communs
[21-33]
- recrutement des cellules immunitaires au site de lrsquoinjection [polynucleacuteaires eacuteosinophiles
polynucleacuteaires neutrophiles monocytes cellules dendritiques cellules NK (natural killer) et
NKT] par unlaquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance locale de lrsquoantigegravene
- facilitation de la capture de lrsquoantigegravene par des cellules preacutesentatrices drsquoantigegravenes en particulier
dendritiques Lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium particulaire composeacute cristallin est le deacuteriveacute
aluminique le plus efficace agrave cet eacutegard car il forme des particules comprenant des agreacutegats
nanoparticulaires
- activation de lrsquoinflammasome conduisant agrave la maturation de preacutecurseurs de cytokines pro-
inflammatoires La capaciteacute de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium agrave former des particules semble
faciliter lrsquoactivation de lrsquoinflammasome ce qui peut expliquer le choix preacutefeacuterentiel de ce deacuteriveacute
de lrsquoaluminium comme adjuvant dans les vaccins aluminiques
- activation de lrsquoimmuniteacute inneacutee avec production drsquoune dizaine de cytokines et de chimiokines
ainsi que de prostaglandine E2 par les macrophages et expression par les cellules
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 15
preacutesentatrices drsquoantigegravene de moleacutecules drsquoadheacuterence pour les lymphocytes T ce qui induit une
forte reacuteponse adaptative
- induction de reacuteponses Th2 (fortes reacuteponses anticorps) Il en reacutesulte lrsquoactivation des
lymphocytes B et lrsquoinduction de la seacutecreacutetion drsquoIgM
42 PHARMACOCINEacuteTIQUE
- Comme adjuvant des vaccins lrsquoaluminium est utiliseacute sous diffeacuterentes formes inorganiques
hydroxyde oxyhydroxyde phosphate et sulfate drsquohydroxyphosphate La quantiteacute drsquoaluminium
par dose vaccinale est variable mais toujours infeacuterieure au seuil toleacutereacute reacuteglementaire de
085 mgdose (Tableau 2)
Tableau 2 Deacuteriveacutes de lrsquoaluminium preacutesents dans les vaccins pour lrsquoadulte commercialiseacutes en
France en 2015
Deacuteriveacute de lrsquoaluminium Eacutequivalent
aluminiumdose Vaccin
oxyhydroxyde hydrateacute 050 mg
Cervarixreg
Engeacuterix Breg suspension agrave 20 microg drsquoantigegravene
Havrixreg Infanrixtetrareg Infanrixquintareg
oxyhydroxyde hydrateacute 025 mg Engeacuterix Breg suspension agrave 10 microg drsquoantigegravene
hydroxyde hydrateacute 060 mg vaccin teacutetanique Pasteurreg
hydroxyde hydrateacute+
phosphate
030 mg
020 mg Boostrixteacutetrareg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
040 mg
005 mg Twinrixreg
phosphate +
hydroxyde hydrateacute
032 mg
050 mg Infanrixhexareg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
0225 mg Gardasilreg
sulfate
drsquohydroxyphosphate
025 mg HBVAXPROreg
Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont sous la forme de nanoparticules fortement lieacutees en agreacutegats par
des liaisons hydrogegravene Ces agreacutegats ne sont solubles qursquoagrave pH 2 Lrsquoadsorption des antigegravenes sur
les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium deacutepend drsquoune part de la charge de surface et de la taille moleacuteculaire
de lrsquoantigegravene et drsquoautre part de la texture de lrsquoadjuvant
Apregraves injection vaccinale IM lrsquohydroxyde drsquoaluminium se dissout tregraves lentement dans le tissu
interstitiel tandis que le phosphate drsquoaluminium se dissout beaucoup plus rapidement en raison
drsquoune morphologie diffeacuterente
- Lrsquoextrapolation agrave lHomme des donneacutees obtenues chez le lapin agrave la suite drsquoinjections IM
drsquoadjuvant aluminique marqueacute par de lrsquoaluminium 26 (26Al) isotope radioactif agrave la dose totale
daluminium de 085 mg a permis de calculer une augmentation preacutevisible de la concentration
maximale (Cmax) plasmatique daluminium de 08 conseacutecutive agrave linjection de lrsquoadjuvant [34]
Les concentrations daluminium mesureacutees dans le cerveau des lapins ont eacuteteacute infeacuterieures agrave
00001 microgg soit plus de 2000 fois infeacuterieures agrave la concentration meacutediane de 0187 microgg mesureacutee
dans des cerveaux humains de sujets acircgeacutes de 19 agrave 57 ans non exposeacutes professionnellement [11]
Deux points tregraves importants concernent ce protocole le marquage par 26Al permet non seulement
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 16
de saffranchir du meacutecanisme de peacuteneacutetration dans le cerveau des lapins (passage systeacutemique ou
par les macrophages) mais eacutegalement de toute source eacuteventuelle de contamination et de voies
dapport daluminium autres que par lrsquoadjuvant
- Chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) apregraves lrsquoinjection IM dun vaccin combineacute
diphteacuterie-teacutetanos contenant de lrsquohydroxyde ou de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium une
augmentation de la concentration en aluminium limiteacutee au niveau du site dinjection a eacuteteacute
constateacutee [35]
- Des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium peuvent ecirctre retrouveacutees au niveau des granulomes
pouvant persister au site drsquoinoculation Cependant la persistance de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
dans lrsquoorganisme agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute de lrsquoaluminium drsquoatteindre des organes
eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation dont le cerveau par un meacutecanisme de transport intracellulaire
dans les macrophages
43 TOLEacuteRANCE
La toleacuterance des adjuvants aluminiques est globalement bonne mecircme si des effets indeacutesirables
locaux ont eacuteteacute rapporteacutes chez lrsquoHomme tels que des granulomes ou des laquo pseudo-abcegraves raquo au point
de lrsquoinjection vaccinale plus freacutequemment avec les injections sous-cutaneacutees (SC) qursquoavec les
injections IM Il srsquoagit de nodules de taille variable qui peuvent persister jusqursquoagrave plusieurs mois
Des reacuteactions plus importantes mais beacutenignes peuvent survenir tumeacutefactions eacutetendues pseudo-
phlegmoneuses [36]
Cependant agrave partir de 1998 la seacutecuriteacute drsquoemploi des adjuvants aluminiques a eacuteteacute remise en
question avec la description par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil de la survenue drsquoune leacutesion
inflammatoire exclusivement localiseacutee au point drsquoinjection renfermant des cristaux drsquoaluminium
au sein des macrophages [37] En 2001 le lien avec lrsquoaluminium eacutetait eacutetabli agrave la suite de la mise en
eacutevidence drsquohydroxyde drsquoaluminium dans les inclusions intracytoplasmiques des macrophages par
trois meacutethodes diffeacuterentes [38] Cependant la relation entre cette leacutesion et la symptomatologie
clinique associeacutee agrave la MFM associant myalgies arthralgies et fatigue est toujours fortement
deacutebattue (cf sect 5)
Des troubles fonctionnels cognitifs ont eacuteteacute deacutecrits par la mecircme eacutequipe chez des malades preacutesentant
une MFM par suite drsquoune atteinte neurologique modeacutereacutee dont lrsquoorigine pourrait ecirctre inflammatoire
ou toxique du fait de la persistance de lrsquoaluminium dans le cerveau [39]
Des complications neurodeacutegeacuteneacuteratives agrave distance telles que la maladie drsquoAlzheimer ont eacutegalement
eacuteteacute eacutevoqueacutees Mecircme si la preacutesence drsquoaluminium dans le cerveau pourrait jouer un rocircle dans le
changement de conformation de la proteacuteine becircta-amyloiumlde impliqueacutee dans la pathogeacutenie de la
maladie drsquoAlzheimer tout comme drsquoautres meacutetaux agrave ce jour rien ne deacutemontre le rocircle eacuteventuel de
lrsquoaluminium cette hypothegravese est donc elle aussi fortement controverseacutee [6]
44 VOIES DrsquoADMINISTRATION DES VACCINS Agrave ADJUVANTS
Le Comiteacute technique des vaccinations (CTV) a eacutetabli des recommandations sur la voie
drsquoadministration des vaccins [40] Elles reposent sur de nombreuses eacutetudes reacutealiseacutees sur un grand
nombre de patients et eacutetayeacutees par des arguments cliniques drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance Le
choix de la voie drsquoadministration deacutepend de nombreux facteurs nature et composition des vaccins
acircge eacuteventuelles pathologies associeacutees reacuteponse immunitaire rechercheacuteehellip
Sur des critegraveres drsquoimmunogeacuteniciteacute et de toleacuterance du vaccin la voie drsquoadministration recommandeacutee
en primovaccination pour les anatoxines et les vaccins viraux (virus inactiveacutes proteacuteine virale)
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 17
adsorbeacutes sur des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium est la voie IM profonde dans la reacutegion deltoiumldienne agrave la
pointe supeacutero-externe du bras agrave la jonction du tiers supeacuterieur et du tiers moyen du bras (gauche
pour un droitier) Les injections dans la fosse sous- ou sus-eacutepineuse sont actuellement abandonneacutees
car moins immunogegravenes Chez le nourrisson qui ne marche pas la voie intra-fessiegravere a eacuteteacute
proposeacutee mais le risque de leacutesion du nerf sciatique entraicircnant une paralysie est trop important pour
recommander ce site La reacutegion anteacutero-externe de la cuisse lui est preacutefeacutereacutee lrsquoinjection se faisant
dans le quadriceps
Le niveau de profondeur agrave atteindre est difficile agrave appreacutecier car il diffegravere selon lrsquoeacutepaisseur du
pannicule adipeux laquelle varie avec lrsquoacircge et lrsquoeacutetat nutritionnel Une injection dans le tissu
adipeux diminuerait la reacuteponse immunitaire
La voie SC profonde nrsquoest plus recommandeacutee aujourdrsquohui en France que pour lrsquoadministration des
vaccins viraux vivants atteacutenueacutes ou tueacutes non adsorbeacutes ainsi que chez les sujets thrombopeacuteniques
heacutemophiles ou traiteacutes par des anticoagulants Elle est optionnelle pour les vaccins
polysaccharidiques conjugueacutes et non conjugueacutes non adsorbeacutes
Un vaccin ne doit pas ecirctre injecteacute par voie intravasculaire
La freacutequence et lrsquointensiteacute des effets indeacutesirables sont moindres avec la voie IM qursquoavec la
voie SC Les reacuteactions locales plus freacutequentes avec les vaccins adsorbeacutes sur hydroxyde
drsquoaluminium sont en geacuteneacuteral peu graves et de type inflammatoire rougeur œdegraveme induration
surtout lorsque lrsquoon utilise une aiguille courte (injection proche du derme) mais aussi irritation
locale formation de granulome ou de nodule inflammatoire pouvant conduire agrave la formation drsquoun
abcegraves Comme elles sont drsquoautant plus freacutequentes et intenses que le vaccin est administreacute
superficiellement la voie IM profonde est recommandeacutee Les aiguilles longues (25 mm) ne
preacutesentent donc que des avantages pour la toleacuterance et lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vaccins
Pour conclure les vaccins adsorbeacutes sur adjuvants aluminiques sont plus immunogegravenes lorsqursquoils
sont administreacutes par voie IM profonde que par voie SC et leur toleacuterance est meilleure Cependant
la voie drsquoinoculation est sans influence sur le nombre de reacutepondeurs dans les injections de rappel
Quant agrave la voie intradermique actuellement reacuteserveacutee au vaccin BCG chez le nourrisson et agrave
quelques vaccins viraux non adsorbeacutes elle pourrait ecirctre une voie drsquoavenir car le derme est riche en
cellules immunitaires notamment en cellules de Langerhans qui peuvent ecirctre activeacutees en cellules
preacutesentatrices drsquoantigegravene
45 COMMENTAIRES
- La composition variable des adjuvants aluminiques (deacuteriveacutes de lrsquoaluminium utiliseacutes et doses
eacutequivalentes drsquoaluminium) selon les vaccins soulegraveve la question du rationnel du choix
- Lrsquoexistence possible drsquoune toxiciteacute diffeacuterente selon le deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme
adjuvant nrsquoa guegravere fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes expeacuterimentales ou cliniques
- Les meacutecanismes de transport des particules drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale nrsquoont toujours pas eacuteteacute formellement deacutefinis pas plus que la forme sous
laquelle lrsquoaluminium est distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de lrsquoinjection vaccinale et les
voies emprunteacutees
- Lrsquoantigegravene vaccinal et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant
influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- La BHE incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal est plus permeacuteable aux
toxiques De plus le cerveau est davantage perfuseacute entre 6 et 13 ans en raison de ses besoins
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 18
accrus pour reacutealiser sa maturation Aussi puisqursquoils reccediloivent de nombreuses doses vaccinales agrave
cette peacuteriode de leur vie les enfants ont-ils un risque plus important de deacutevelopper des effets
toxiques neurologiques notamment des troubles fonctionnels cognitifs comme ceux qui sont
deacutecrits dans le syndrome associeacute agrave la MFM De mecircme la BHE perdant son eacutetancheacuteiteacute chez les
personnes acircgeacutees ces derniegraveres sont-elles plus sensibles agrave la toxiciteacute des adjuvants aluminiques
La reacuteponse agrave ces questions permettrait drsquoadapter les adjuvants vaccinaux aux diffeacuterents acircges
Des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute sont drsquoautant
plus indispensables que des eacutetudes eacutepideacutemiologiques chez lrsquoenfant et le sujet acircgeacute qui pourraient
aider agrave reacutepondre agrave ces interrogations sont difficilement reacutealisables
Acquis
- Lrsquoutilisation drsquoadjuvants dans les vaccins inactiveacutes et agrave sous-uniteacutes antigeacuteniques est indispensable pour
induire une reacuteponse immunitaire efficace et prolongeacutee
- Les deacuteriveacutes de lrsquoaluminium sont les seuls adjuvants autoriseacutes par la Pharmacopeacutee europeacuteenne Au-delagrave
drsquoun laquo effet deacutepocirct raquo assurant la persistance de lrsquoantigegravene au site de lrsquoinoculation ils stimulent lrsquoimmuniteacute
inneacutee par plusieurs meacutecanismes et induisent essentiellement une reacuteponse de type Th2
- Bien que la seacutecuriteacute drsquoemploi des vaccins agrave adjuvant aluminique soit eacutetablie elle reste un sujet permanent
de discussions
- Lrsquoadministration IM assure la meilleure efficaciteacute et la meilleure toleacuterance drsquoun vaccin agrave adjuvant
aluminique
Interrogations
- Par quels meacutecanismes lrsquoaluminium de lrsquoadjuvant est-il distribueacute dans lrsquoorganisme depuis le site de
lrsquoinjection vaccinale
- Lrsquoantigegravene et son mode de liaison au deacuteriveacute de lrsquoaluminium influencent-ils la toxiciteacute de lrsquoadjuvant
- Eacutetant donneacute que la BHE est incomplegravetement formeacutee aux stades preacute-natal et post-natal et qursquoelle perd son
eacutetancheacuteiteacute chez les personnes acircgeacutees les enfants et les personnes acircgeacutees ont-ils un risque plus important de
deacutevelopper des effets toxiques neurologiques
Propositions
- Poursuivre les eacutetudes sur les meacutecanismes drsquoaction des adjuvants aluminiques
- Reacutealiser des eacutetudes expeacuterimentales de toxicologie chez lrsquoanimal juveacutenile et lrsquoanimal acircgeacute
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 19
5 MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES DE LA LEacuteSION HISTOLOGIQUE Agrave LA SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE
5 1 INTRODUCTION
Lrsquoobjectif est de preacutesenter ici principalement les donneacutees reacutecentes sur la clinique la
pharmacovigilance et la pharmaco-eacutepideacutemiologie concernant la relation entre lrsquoadministration de
vaccins contenant des adjuvants aluminiques la leacutesion histologique locale persistante de MFM
avec granulome et les symptocircmes cliniques caracteacuteriseacutes le plus souvent par des douleurs
musculaires et articulaires de la fatigue et des troubles cognitifs
Lrsquoanalyse bibliographique a porteacute sur la peacuteriode allant du 24 avril 2013 date du rapport du HCSP
au 30 septembre 2015 sur la base de donneacutees PubMed
52 DONNEacuteES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES - ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
521 Leacutesion de myofasciite agrave macrophages
- La MFM est une entiteacute histologique deacutecouverte en mai 1993 agrave Bordeaux dont la premiegravere
description scientifique a eacuteteacute publieacutee en 1998 par le Groupe drsquoEacutetudes et Recherche sur les
Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) branche de lrsquoAssociation
franccedilaise contre les myopathies [37] Depuis les articles publieacutes sur le sujet proviennent
majoritairement de lrsquoeacutequipe du centre de reacutefeacuterence des maladies musculaires de Creacuteteil soit dans
le cadre du GERMMAD associant drsquoautres centres soit individuellement Beaucoup reprennent
ou complegravetent les descriptions anteacuterieures mais le choix des critegraveres de seacutelection des cas
constituant la seacuterie analyseacutee est rarement documenteacute le nombre des objectifs de lrsquoeacutetude est
souvent multiple avec des analyses de groupes diffeacuterents selon lrsquoobjectif De plus la taille des
effectifs soulegraveve parfois le problegraveme de lrsquointerpreacutetation des donneacutees Tregraves peu drsquoauteurs non
franccedilais ont publieacute sur la MFM et il srsquoagit essentiellement de cas isoleacutes ou en petit nombre Ainsi
depuis le rapport du HCSP de juillet 2013 seule une seacuterie non franccedilaise de seize patients a eacuteteacute
publieacutee par des auteurs portugais [41]
- Crsquoest en 2001 que le lien entre MFM et aluminium a eacuteteacute eacutetabli [38] En premier lieu de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium a eacuteteacute mis en eacutevidence par trois meacutethodes diffeacuterentes dans les inclusions
intracytoplasmiques des macrophages de patients qui avaient eu des biopsies musculaires dans les
trois centres de myologie de Bordeaux Creacuteteil et Paris entre 1997 et 1999 En second lieu la
preacutevalence des myalgies a eacuteteacute compareacutee entre un groupe de 40 patients preacutesentant une leacutesion de
MFM et un groupe de 1 252 sujets sans leacutesion de MFM 85 des patients preacutesentant une leacutesion
de MFM souffraient de myalgies mais seulement 45 des personnes sans leacutesion de MFM Les
auteurs ont conclu que lrsquoeacutemergence de la MFM eacutetait probablement lieacutee agrave lrsquoutilisation de la voie
IM pour une vaccination contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin contenant de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium qui remontait au deacutebut des anneacutees 90 Ainsi eacutetait avanceacutee lrsquohypothegravese de la
persistance de lrsquoaluminium agrave long-terme et drsquoune reacuteaction immunitaire locale entretenue Agrave
lrsquoeacutepoque le nombre cumuleacute de patients preacutesentant une leacutesion histologique de MFM en France
eacutetait de plus de 130 Des cas isoleacutes avaient eacuteteacute deacutecrits en dehors de lrsquohexagone Eacutetats-Unis
Royaume-Uni Allemagne Portugal et Espagne Dans ce mecircme article de 2001 il eacutetait preacuteciseacute
que la leacutesion de MFM eacutetait mise en eacutevidence chez lrsquoadulte dans le muscle deltoiumlde siegravege de la
vaccination Des myalgies symptocircme preacutedominant de la MFM avec la fatigue chronique
apparaissent dans les parties distales des membres infeacuterieurs et srsquoeacutetendent progressivement aux
quatre membres pour ecirctre le plus souvent diffuses au moment de la biopsie [42 43]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 20
522 Caracteacuteristiques cliniques des cas de MFM issus des seacuteries
- Les premiegraveres descriptions de manifestations au niveau du systegraveme nerveux central ont eacuteteacute
succinctement rapporteacutees en 1999 chez sept sur 38 patients preacutesentant des leacutesions de MFM et
dont il eacutetait preacuteciseacute que seuls cinq drsquoentre eux avaient fait lrsquoobjet drsquoanalyses cliniques et
biologiques [44] Il srsquoagissait de manifestations telles que deacuteficit heacutemi-sensoriel ou
sensitivomoteur signes ceacutereacutebelleux atteinte oculomotrice et aphasie La mecircme anneacutee une eacutequipe
marseillaise a publieacute lrsquoobservation de deux patients preacutesentant une MFM avec atteintes
neurologiques [45] Lrsquoeacutequipe de GHERARDI enrichissait sa premiegravere description de manifestations
neurologiques avec huit adultes dont sept ont fait lrsquoobjet drsquoune description deacutetailleacutee [46] Ces
manifestations incluaient des symptocircmes heacutemi-sensoriels ou sensitivomoteurs (quatre patients)
des signes pyramidaux bilateacuteraux (six patients) des signes ceacutereacutebelleux (quatre patients) des
anomalies visuelles (deux patients) des troubles cognitifs et comportementaux (un patient) et une
dysfonction veacutesicale (un patient) avec des potentiels eacutevoqueacutes anormaux chez quatre patients sur
six Le diagnostic de scleacuterose en plaques avait eacuteteacute eacutevoqueacute chez les sept patients Les hypothegraveses
discuteacutees renforccedilaient lrsquoeacutetiologie auto-immune avec soit lrsquoassociation due au hasard entre MFM
et scleacuterose en plaques soit un meacutecanisme physiopathologique commun touchant agrave la fois les
muscles et le systegraveme nerveux central soit lrsquoun repreacutesentant un facteur de risque pour lrsquoautre
- En 2012 GHERARDI et AUTHIER ont publieacute une nouvelle analyse de 457 patients adultes
exploreacutes dans le centre de Creacuteteil entre 1994 et 2011 [47] Ils mentionnaient que lrsquoassociation
E3M (Entraide aux Malades de Myofasciite agrave Macrophages) avait recenseacute laquo environ 1 000
patients raquo ayant une MFM documenteacutee Les caracteacuteristiques cliniques des manifestations
musculaires et articulaires eacutetaient globalement identiques aux donneacutees preacuteceacutedentes Il srsquoagissait
de myalgies pouvant survenir agrave lrsquooccasion drsquoun effort inhabituel localiseacutees initialement au niveau
de la partie distale des membres infeacuterieurs puis diffusant aux quatre membres Ces myalgies
eacutetaient associeacutees ou non agrave des douleurs articulaires et agrave de la fatigue Elles nrsquoaffectaient pas le site
drsquoinjection deltoiumldien ougrave la leacutesion histologique eacutetait identifieacutee Seuls quelques patients
preacutesentaient des points douloureux de type fibromyalgique Les patients se plaignaient de signes
cognitifs tels que des troubles de la meacutemoire des difficulteacutes agrave maintenir leur attention et des
troubles de lrsquohumeur
Parmi les eacuteleacutements nouveaux on voit apparaicirctre la notion de deacutelai minimum entre la
vaccination et la biopsie pour deacutefinir un cas pathologique de MFM ce deacutelai devant ecirctre
supeacuterieur agrave 18 mois [4] Il semble particuliegraverement important de prendre en consideacuteration ce
deacutelai chez les jeunes enfants qui reccediloivent des doses multiples de vaccins agrave adjuvant aluminique
dans la premiegravere anneacutee de leur vie ce qui augmente le risque dassociation fortuite entre une
leacutesion de MFM deacuteceleacutee dans le quadriceps utiliseacute pour la vaccination des enfants et des
pathologies comme des myopathies congeacutenitales des dystrophies musculaires ou des maladies
neurologiques Le risque de telles associations fortuites existe aussi chez lrsquoadulte mais il est
faible (5 agrave 10 des cas de MFM)
- En 2013 une nouvelle analyse reacutetrospective a eacuteteacute reacutealiseacutee par la mecircme eacutequipe chez 130 patients
preacutesentant des arthromyalgies dans le but de rechercher des caracteacuteristiques cliniques distinguant
les patients preacutesentant une MFM (leacutesion histologique) des patients sans MFM [48] Tous avaient
des anteacuteceacutedents de vaccination par des vaccins agrave adjuvant aluminique essentiellement un vaccin
contre lrsquoheacutepatite B Les principales conclusions ont eacuteteacute en premier lieu que dans la cohorte
consideacutereacutee les sujets vaccineacutes avec des vaccins agrave adjuvant aluminique ne deacuteveloppaient pas tous
une leacutesion persistante de MFM mais que la preacutevalence de MFM parmi les patients vaccineacutes
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 21
preacutesentant des arthromyalgies eacutetait eacuteleveacutee (323 ) Les patients ayant une MFM preacutesentaient
moins freacutequemment des fibromyalgies (p lt 004) que les patients sans MFM mais plus
freacutequemment des troubles du systegraveme nerveux central suggeacuterant une deacutemyeacutelinisation
(p lt 001) La preacutevalence de la MFM eacutetait plus eacuteleveacutee que dans les eacutetudes preacuteceacutedentes ce qui
peut srsquoexpliquer par des biais meacutethodologiques notamment des biais de seacutelection des patients
[38] Enfin sept critegraveres preacutedictifs du risque de syndrome associeacute agrave la MFM ont eacuteteacute proposeacutes
nombre de points fibromyalgiques arthralgies douleur rachidienne douleur dorsale deacuteclaration
de vaccination du patient preacutesentation du carnet de vaccination et preacutesence drsquoanticorps circulants
anti-HBs La combinaison de ces critegraveres pondeacutereacutes selon leur importance a abouti agrave deux scores
ayant des valeurs preacutedictives positive et neacutegative acceptables
- Les donneacutees les plus actualiseacutees de la cohorte de Creacuteteil ont eacuteteacute publieacutees en 2014 par RIGOLET
avec plus de 600 malades preacutesentant une MFM dont 293 eacutetaient enregistreacutes dans la base de
donneacutees de Creacuteteil [49] Dans le groupe des 293 patients le deacutelai meacutedian entre lrsquoapparition des
symptocircmes et la biopsie eacutetait de 667 mois La preacutevalence des signes cliniques a eacuteteacute compareacutee agrave
celle de certaines seacuteries publieacutees dont le choix nrsquoest pas clair Au total les arthromyalgies restent
le symptocircme le plus freacutequent suivi de la fatigue chronique (36 agrave 100 ) Ces chiffres variables
deacutependent totalement de lrsquoobjectif de lrsquoeacutetude lequel conditionne agrave son tour le groupe de
patients choisis
- Une eacutetude visant agrave rechercher lrsquoexistence drsquoatteintes du cortex ceacutereacutebral en relation avec la
MFM publieacutee en 2015 a eacuteteacute reacutealiseacutee chez 76 patients atteints de MFM associeacutee agrave des troubles
cognitifs [50] Tous les patients avaient reccedilu entre trois et dix injections de vaccins contenant de
lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans les 10 derniegraveres anneacutees Le deacutelai moyen entre la derniegravere dose de
vaccin et la biopsie eacutetait de 64 ans (un agrave 14 ans) avec une limite basse de un an ce qui nrsquoest pas
conforme agrave la deacutefinition reacutecente dans laquelle un deacutelai supeacuterieur agrave 18 mois agrave deux ans est requis
pour prendre en consideacuteration la leacutesion pathologique Des myalgies chroniques ont eacuteteacute retrouveacutees
chez 94 des patients et de la fatigue chez 816 Lrsquoimagerie ceacutereacutebrale par tomographie
drsquoeacutemission monophotonique ou single photon emission computed tomography (SPECT) apregraves
injection par voie IV drsquoun substrat marqueacute au 99mTc utiliseacutee en routine pour eacutevaluer les troubles
cognitifs a montreacute que les patients ayant une MFM avec des troubles cognitifs preacutesentaient bien
des atteintes corticales et sous-corticales diffuses Parmi les critiques majeures de cet article il
faut noter lrsquoabsence de sujets teacutemoins sans MFM de plus une partie des patients nrsquoavait pas
termineacute la batterie de tests en raison drsquoune fatigabiliteacute importante sans que soient preacuteciseacutes le
nombre de patients concerneacutes et les tests en question
Quelques commentaires srsquoimposent
- Pour consideacuterer comme pathologique la preacutesence drsquoune leacutesion de MFM dans le muscle il est
deacutesormais admis que sa persistance doit ecirctre supeacuterieure agrave deux ans avant un an le caractegravere
pathologique nrsquoest pas retenu entre un an et deux ans le caractegravere pathologique ou non nrsquoest pas
preacuteciseacute [49] Depuis 2012 le seuil eacutetait fixeacute agrave 18 mois y compris dans la publication de 2014 de
la mecircme eacutequipe Ces fluctuations illustrent la difficulteacute agrave deacutefinir un cas laquo pathologique raquo de
MFM
- Quant aux deacuteriveacutes de lrsquoaluminium dont seul lrsquohydroxyde eacutetait suspecteacute jusqursquoalors il semblerait
que le sulfate drsquohydroxyphosphate soit eacutegalement concerneacute bien que ces deux deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium aient des proprieacuteteacutes physico-chimiques diffeacuterentes [51] Selon lrsquoeacutequipe de Creacuteteil la
description de plusieurs observations de jeunes filles deacuteveloppant fatigue et myalgies apregraves
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 22
lrsquoadministration drsquoun vaccin quadrivalent contre des papillomavirus adsorbeacute sur du sulfate
drsquohydroxyphosphate drsquoaluminium soulegraveverait la question de lrsquoinduction de MFM par ce vaccin
- Depuis 2003 en dehors des teacutemoignages de lrsquoassociation de patients E3M nous avons identifieacute
une publication eacutevaluant reacutetrospectivement la progression des atteintes cognitives associeacutees agrave
la MFM [52] Lrsquoeacutetude a inclus 30 patients de la cohorte de Creacuteteil acircgeacutes de 28 agrave 49 ans suivis
pendant 19 agrave 30 mois mais sans groupe teacutemoin Trois eacutevaluations ont eacuteteacute reacutealiseacutees chez neuf
drsquoentre eux et quatre chez trois autres Le deacutelai du suivi allait de 12 agrave 112 mois (meacutediane = 36)
Entre la premiegravere et la deuxiegraveme eacutevaluation le nombre de patients preacutesentant une deacutepression
selon lrsquoeacutechelle MADRAS ou CES-D est passeacute de 18 (60 ) agrave 11 (367 ) Globalement
lrsquoatteinte cognitive srsquoest stabiliseacutee Lrsquoaggravation observeacutee chez quatre des 30 patients traduit
lrsquoexistence de fluctuations importantes des signes cliniques Le suivi agrave long terme de neuf patients
a confirmeacute une lente ameacutelioration de la fonction cognitive chez six drsquoentre eux La prise
concomitante de meacutedicaments pouvant agir sur les fonctions cognitives (analgeacutesiques
antideacutepresseurshellip) nrsquoa eu aucun effet sur la seacuteveacuteriteacute des troubles cognitifs Cependant seule la
fonction cognitive a eacuteteacute prise en compte dans cette eacutetude Par ailleurs lrsquoeffet de traitements
intercurrents tels que les statines nrsquoa pas eacuteteacute analyseacute Enfin il nrsquoest pas fait mention drsquoune prise
en charge theacuterapeutique de la MFM pathologique En 2003 GHERARDI avait mentionneacute que les
symptocircmes des patients reacutepondaient souvent favorablement aux traitements par des corticoiumldes
mais qursquoune cortico-deacutependance apparaissait habituellement lors de la diminution des doses [53]
Agrave lrsquoheure actuelle lrsquohydrocortisone est assez reacuteguliegraverement utiliseacutee agrave la dose de 10 agrave 30 mgj
(information communiqueacutee par AUTHIER)
523 Caracteacuteristiques biologiques des cas de MFM issus des seacuteries
- Un autre travail de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil sur sa cohorte actualiseacutee a eu pour but principal de
rechercher si la production de cytokines eacutetait diffeacuterente chez des patients atteints de MFM chez
des teacutemoins sains et chez des patients souffrant de myopathies inflammatoires mais pas de MFM
(teacutemoins drsquoune inflammation) [54] Le vaccin de lrsquoheacutepatite B eacutetait encore majoritairement
incrimineacute (897 des cas) avec un intervalle meacutedian de 55 ans entre la derniegravere vaccination et
la biopsie Sur les 30 cytokines doseacutees dans le sang seules les concentrations seacuteriques de
monocyte chemotactic protein-1chemokine (C-C motif) ligand 2 (MCP-1CCL2) eacutetaient
augmenteacutees significativement chez les sujets atteints de MFM compareacutes aux sujets sains
(p lt 00001) En revanche chez les teacutemoins preacutesentant des maladies inflammatoires les
concentrations seacuteriques de MCP-1CCL2 nrsquoeacutetaient pas diffeacuterentes de celles des teacutemoins alors que
les concentrations seacuteriques drsquoautres cytokines inflammatoires eacutetaient eacuteleveacutees notamment lrsquoIL-1
lrsquoIl-5 et chemokine (C-C motif) ligand 3macrophage inflammatory protein-1 alpha (CCL3MIP-
1) Les auteurs en concluent que MCP-1CCL2 serait un marqueur biologique seacuterique de la
physiopathologie de la MFM plutocirct qursquoun marqueur inflammatoire non speacutecifique
Rappelons que MCP-1CCL2 est un meacutediateur puissant des reacuteponses neuro-inflammatoires agrave la
fois chimiotactique et neuromodulateur Il est surexprimeacute dans des maladies neurologiques
comme la scleacuterose en plaques ou la maladie drsquoAlzheimer Son augmentation est eacutegalement
freacutequemment observeacutee dans les douleurs chroniques la polyarthrite rhumatoiumlde lrsquoactivation de
lrsquoangiogenegravese en cas drsquoischeacutemie myocardique ou lrsquoinfection par le virus de lrsquoimmunodeacuteficience
humaine (VIH) avec manifestations neurologiques [55 56]
- Lrsquoaugmentation du taux de MCP-1CCL2 dans la MFM suggegravere lrsquoexistence drsquoun
polymorphisme geacuteneacutetique [57] Mais ce polymorphisme geacuteneacutetique nrsquoa pas eacuteteacute confirmeacute [58] Les
reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute agrave lrsquoorigine des travaux chez la souris (cf sect 62) pour deacuteterminer le
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 23
rocircle de MCP-1CCL2 dans la distribution ceacutereacutebrale de nanoparticules agrave la suite drsquoinjections IM de
diffeacuterentes particules drsquoaluminium [59] Une association entre lrsquohaplotype rs1024611rs3760396
du gegravene ccl2 et la MFM a eacuteteacute eacutevoqueacutee (Odd ratio = 1280 p = 0088) mais le seacutequenccedilage reacutealiseacute
chez 94 patients preacutesentant cet haplotype nrsquoa pas reacuteveacuteleacute drsquoanomalies [49]
- En deacutecembre 2013 lrsquoANSM a accordeacute un financement hors appel drsquooffre de 24 mois agrave lrsquoeacutequipe
de GHERARDI pour un projet intituleacute laquo Biopersistance et neuromigration des adjuvants
aluminiques facteurs de risque geacuteneacutetiques et neurotoxiciteacute expeacuterimentale raquo Le premier volet du
programme consiste en une eacutetude des facteurs geacuteneacutetiques humains influenccedilant la distribution et la
persistance de lrsquohydroxyde drsquoaluminium dans lrsquoorganisme Lrsquoobjectif eacutetait de rechercher le
polymorphisme nucleacuteotidique dans les gegravenes de la xeacutenoautophagie impliqueacutee dans la
solubilisation intracellulaire des particules mineacuterales LrsquoADN de 367 patients atteints de MFM et
de 211 sujets sains est en cours drsquoanalyse pour 104 SNP (single-nucleotide polymorphism)
preacutesents dans 34 gegravenes impliqueacutes dans la reacutegulation de lrsquoautophagie Agrave ce jour le geacutenotypage
suggegravererait fortement lrsquoexistence drsquoun deacuteficit de la xeacutenoautophagie chez les patients (donneacutees
non publieacutees communiqueacutees par GHERARDI) Cette eacutetude est meneacutee en partenariat avec
MOGRABI speacutecialiste de lrsquoautophagie agrave Nice
524 Regroupement nosologique
- Le syndrome de fatigue chronique (SFC) a eacuteteacute relieacute agrave la MFM en 2003 [60] La deacutefinition du SFC
associe en effet une fatigue invalidante des douleurs musculo-squelettiques des anomalies du
sommeil des troubles de la concentration et des ceacutephaleacutees [61] Sa preacutevalence dans la population
geacuteneacuterale serait de 02 agrave 6 avec une preacutedominance feacuteminine identique agrave celle de la MFM
- Lrsquoanalyse reacutetrospective de 30 patients laquo non seacutelectionneacutes raquo preacutesentant une MFM provenant des
centres de Creacuteteil et de Bordeaux a retrouveacute la preacutesence drsquoune fatigue chronique pendant plus de
six mois chez 28 patients drsquoune fatigue chronique invalidante chez 26 patients et drsquoun syndrome
de fatigue chronique chez 16 patients si lrsquoon cumule les critegraveres des CDC et drsquoOxford Les
anteacuteceacutedents drsquoimmunisation connus chez seulement 19 des 30 patients ont confirmeacute
lrsquoadministration anteacuterieure de vaccins agrave adjuvant aluminique Les auteurs ont conclu que la MFM
pouvait ecirctre consideacutereacutee soit comme une cause de SFC soit comme un critegravere drsquoexclusion
suppleacutementaire du diagnostic de SFC idiopathique Un des meacutecanismes physiopathologiques
eacutevoqueacute eacutetait une stimulation chronique du systegraveme immunitaire en reacuteponse agrave une infection ou agrave
un agent toxique Or cette symptomatologie complexe acquise est classeacutee parmi les troubles
neurologiques dans la classification OMS internationale des maladies (ICD10 G933) Crsquoest
pourquoi lrsquoeacutequipe de GHERARDI classe la MFM plutocirct parmi les maladies neurologiques que
parmi les maladies musculo-squelettiques comme la fibromyalgie [57] Ce SFC appeleacute aussi
laquo enceacutephalomyeacutelite myalgique raquo pourrait eacutevoluer vers la notion de laquo systemic exertion
intolerance syndrome raquo ou laquo syndrome de lrsquointoleacuterance systeacutemique agrave lrsquoeffort raquo selon les
recommandations de lrsquoInstitut ameacutericain de Meacutedecine (Institute of Medicine devenu The
Academies le 1er juillet 2015 par le regroupement de trois Acadeacutemies la National Academy of
Medicine la National Academy of Sciences et la National Academy of Engineering) [62]
- Par analogie avec les SFC post-viraux ou idiopathiques et avec le syndrome de la guerre du Golfe
en 2003 lrsquoeacutequipe de Creacuteteil a suggeacutereacute de deacutefinir un laquo syndrome de lrsquoadjuvant vaccinal raquo [53]
- Puis en 2010 des chercheurs israeacuteliens ont proposeacute la deacutefinition drsquoun nouveau syndrome auto-
immun induit par les adjuvants lrsquoautoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants
(ASIA) ou laquo syndrome auto-immunitaireinflammatoire induit par les adjuvants raquo [63] Ce
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 24
syndrome comprend plusieurs symptomatologies des maladies auto-immunes speacutecifiques
identifieacutees par des critegraveres bien eacutetablis des symptocircmes moins speacutecifiques tels que myalgies
arthralgies fatigue chronique et troubles cognitifs combinaison agrave lrsquoorigine du SFC et
lrsquoapparition drsquoauto-anticorps circulants (qui peuvent survenir apregraves lrsquoexposition agrave toute une
varieacuteteacute de produits naturels ou chimiques immunogegravenes) Selon ces mecircmes auteurs les
symptocircmes associeacutes agrave la MFM et au syndrome de la guerre du Golfe sont comparables Ils
ajoutent agrave ces deux entiteacutes nosologiques la reacuteaction induite par lrsquoinflammation lieacutee au gel de
silicone des implants mammaires attribueacutee au caractegravere adjuvant des particules de silicone Les
critegraveres de deacutefinition qui comprennent des items majeurs et mineurs seraient en attente de
validation
Lrsquohypothegravese physiopathologique soutenue par SHOENFELD est que lrsquoeffet adjuvant favoriserait
lrsquoapparition de ces troubles de lrsquoauto-immuniteacute seulement chez des sujets geacuteneacutetiquement
preacutedisposeacutes [63] Une autre explication serait une exposition agrave plusieurs eacuteleacutements comme celle agrave
un autre facteur environnemental ou la co-exposition agrave plusieurs adjuvants Plus reacutecemment
ALIJOTAS-REIG a proposeacute une nouvelle classification du syndrome ASIA en incluant de
nouveaux critegraveres diagnostiques [64] ESPOSITO a tenteacute drsquoadapter ces critegraveres agrave la population
peacutediatrique dans laquelle le syndrome ASIA est exclusivement limiteacute aux troubles auto-
immunitaires ou inflammatoires post-vaccinaux [65]
525 Association agrave drsquoautres maladies
- Une dysplasie fibro-musculaire avec localisation reacutenale a eacuteteacute associeacutee agrave une MFM [66]
- Trois cas confirmeacutes de MFM avec myalgies compliquant lrsquoeacutevolution drsquoune myosite inflammatoire
agrave inclusions ont eacuteteacute deacutecrits chez des adultes [67]
- Lrsquoassociation de la MFM agrave une maladie auto-immune a eacuteteacute deacutecrite degraves la publication des
premiegraveres seacuteries de patients ayant une MFM entre 1998 et 2003 [37 38 42 53]
- En France la survenue drsquoune maladie auto-immune dans les suites de la vaccination a fait lrsquoobjet
de nombreux deacutebats depuis la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B Sur le plan theacuteorique
lrsquoinjection drsquoun adjuvant pourrait induire une auto-immuniteacute mais la liaison entre survenue drsquoune
maladie auto-immune et vaccination nrsquoa jamais eacuteteacute formellement deacutemontreacutee comme lrsquoa souligneacute
lrsquoAnm en 2012 [2] Cependant compte tenu de la freacutequence eacuteleveacutee des affections auto-immunes
dans la population geacuteneacuterale (8 ) il nrsquoest pas non plus eacutetonnant qursquoen vaccinant un tregraves grand
nombre drsquoindividus dont certains vont deacutevelopper une leacutesion de MFM on observe la preacutesence
preacutealable concomitante ou posteacuterieure drsquoune maladie auto-immune chez certains drsquoentre eux Par
ailleurs lrsquoexistence de ces maladies est souvent associeacutee agrave la preacutesence de gegravenes de preacutedisposition
Ainsi lrsquoallegravele HLA-DRB101 serait lieacute agrave un plus grand risque de deacutevelopper certaines maladies
auto-immunes comme la pseudopolyarthrite rhizomeacutelique ou la polyarthrite rhumatoiumlde [68] Les
allegraveles HLA-DRB101 et HLA-DRB107 ont eacuteteacute retrouveacutes chez deux sœurs jumelles de 64 ans
dont le diagnostic de MFM avait eacuteteacute poseacute six agrave sept mois apregraves une vaccination par le vaccin
Engerix Breg agrave adjuvant aluminique [69] Il faut noter que ce deacutelai ne correspond pas agrave la deacutefinition
actuelle de MFM persistante La mecircme eacutequipe a reacutealiseacute alors une eacutetude cas-teacutemoins (9 cas de
MFM pour 230 teacutemoins sans MFM ni maladie aigueuml ou chronique) [70] Les reacutesultats ont montreacute
une augmentation significative de la freacutequence de lrsquoallegravele HLA-DRB101 (p lt 0002) Il srsquoagit lagrave
drsquoune eacutetude avec un effectif faible de patients et qui meacuterite drsquoecirctre confirmeacutee
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 25
53 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoADULTE AVEC OU SANS
ANTEacuteCEacuteDENTS DE VACCINATION PUBLIEacuteS HORS DE FRANCE
531 Cas isoleacutes
Un petit nombre de cas individuels de MFM ont eacuteteacute publieacutes dans le monde [3] anglais (trois cas)
irlandais (trois cas) allemands (deux cas) portugais (un cas) ameacutericains (deux cas) australiens (un
cas) coreacuteens (deux cas) Pour certains drsquoentre eux la MFM eacutetait associeacutee agrave une pathologie
concomitante Parfois il nrsquoy avait pas de notion drsquoexposition anteacuterieure agrave un vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique De maniegravere surprenante dans un cas une leacutesion de MFM a eacuteteacute mise en
eacutevidence dans le muscle jambier anteacuterieur
532 Seacuteries de cas
La seule seacuterie de cas ne provenant pas de France a eacuteteacute publieacutee en 2015 par une eacutequipe portugaise
sous la forme drsquoune analyse reacutetrospective de 16 patients preacutesentant des leacutesions histologiques de
MFM [71] Dix drsquoentre eux preacutesentaient des myalgies une astheacutenie marqueacutee et une faiblesse
musculaire Les anteacuteceacutedents de vaccination eacutetaient connus chez 13 patients qui avaient tous reccedilu un
vaccin agrave adjuvant aluminique par voie IM dans les trois mois agrave 16 ans preacuteceacutedents avec une
moyenne de 51 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la survenue des premiegraveres manifestations
cliniques mais le deacutelai entre la vaccination et la biopsie nrsquoeacutetait pas indiqueacute
54 CAS DE MYOFASCIITE Agrave MACROPHAGES CHEZ LrsquoENFANT
- Les seacuteries publieacutees par lrsquoeacutequipe de Creacuteteil comportent peu ou pas drsquoenfants et aucune information
speacutecifique les concernant nrsquoest deacutecrite
- En dehors de lrsquoeacutequipe de Creacuteteil lrsquoeacutequipe de meacutedecine interne et neuropathologie de la Pitieacute-
Salpecirctriegravere agrave Paris a rapporteacute le premier cas familial franccedilais [72] Il srsquoagissait drsquoun garccedilon de
11 ans dont la biopsie du deltoiumlde avait eacuteteacute motiveacutee par des myalgies drsquointensiteacute faible associeacutees
agrave une fatigue depuis deux ans sans autre anomalie clinique ou biologique et qui 18 mois
auparavant avait eacuteteacute vaccineacute contre lrsquoheacutepatite B par un vaccin adsorbeacute sur adjuvant aluminique
le diagnostic venait drsquoecirctre poseacute chez sa megravere Les auteurs ont eacutevoqueacute une preacutedisposition
geacuteneacutetique ou la preacutesence drsquoun agent causal dans lrsquoenvironnement ou les deux
- Depuis la publication du rapport du HCSP en juillet 2013 aucun nouveau cas peacutediatrique nrsquoa eacuteteacute
publieacute [3] Au total 35 cas de MFM peacutediatriques ont eacuteteacute publieacutes depuis 1999 12 en Europe
six aux Eacutetats-Unis trois au Breacutesil six en Israeumll et huit en Arabie Saoudite
Compte tenu de la preacutevalence de lrsquoexposition aux vaccins aluminiques chez lrsquoenfant (nombre eacuteleveacute
de doses petit poids eacuteventail des antigegravenes sur un intervalle de temps rapprocheacute) on pourrait
srsquoattendre agrave un nombre eacuteleveacute de cas de MFM dans cette population Il nrsquoen est rien puisque la
litteacuterature ne rapporte qursquoun petit nombre de cas Si lrsquoon retient la deacutefinition des cas MFM de
2012 agrave savoir un deacutelai de plus de 18 mois entre la derniegravere dose de vaccin et la biopsie ce
nombre chute Dans plusieurs cas peacutediatriques la preacutesence de la leacutesion reacuteveacuteleacutee tregraves preacutecocement
apregraves la vaccination (un mois au minimum) pourrait plaider en faveur drsquoune reacuteaction inflammatoire
locale immeacutediate drsquoautant plus qursquoune nouvelle biopsie reacutealiseacutee chez un petit patient quatre ans
plus tard nrsquoa pas permis de retrouver de leacutesion de MFM [73] Dans drsquoautres cas le deacutelai est plus
long mais toujours infeacuterieur aux 18 mois voire deux ans requis par la nouvelle deacutefinition de MFM
pathologique [50]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 26
La symptomatologie deacutecrite chez les adultes exposeacutes agrave des vaccins agrave adjuvant aluminique nrsquoest
qursquoexceptionnellement rapporteacutee chez les enfants qui ont pourtant reccedilu proportionnellement
plus drsquoaluminium provenant des vaccins
55 DONNEacuteES DE PHARMACOVIGILANCE ET DE PHARMACO-EacutePIDEacuteMIOLOGIE
551 Donneacutees de pharmacovigilance
- Les premiers cas proviennent de la base de donneacutees de lrsquoeacutetude exploratoire de 1998 reacutealiseacutee chez
53 patients [74] LrsquoAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire du meacutedicament (Afssaps) avait eacuteteacute
saisie du problegraveme par lrsquoInstitut national de Veille Sanitaire (InVS) et le GERMMAD et avait
confieacute une enquecircte officielle de Pharmacovigilance (PV) au Centre Reacutegional de
Pharmacovigilance (CRPV) de Nancy le 18 feacutevrier 2002 Le premier bilan a eacuteteacute communiqueacute agrave
lrsquooccasion de la reacuteunion du conseil scientifique de lrsquoAfssaps en avril 2004 [75]
- Dans son rapport de 2013 le HCSP a preacutesenteacute le bilan actualiseacute des notifications spontaneacutees de
MFM rapporteacutees au systegraveme national de PV bilan qui comprend en theacuteorie lrsquoensemble des
observations provenant des professionnels de santeacute des patients ou associations de patients et des
laboratoires commercialisant des vaccins [3] Dans le cadre de la MFM il srsquoagit essentiellement
de deux associations de patients E3M et Reacuteseau Vaccin Heacutepatite B (REVAHB) et des centres de
reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires de Creacuteteil la Pitieacute Salpecirctriegravere Marseille et Bordeaux
La deacutefinition des cas retenus eacutetait la preacutesence de la leacutesion de MFM agrave partir des reacutesultats de la
biopsie musculaire ou drsquoun compte rendu meacutedical lrsquoeacutevoquant Entre le 18 feacutevrier 2002 et le 30
avril 2013 le nombre drsquoobservations colligeacutees par le systegraveme officiel de Pharmacovigilance
srsquoeacutelevait agrave 496 dont 267 avaient une preuve histologique confirmeacutee de la MFM et 81 un
diagnostic douteux Srsquoy ajoutaient 69 observations agrave partir des donneacutees deacuteclaratives mentionnant
la preacutesence drsquoune biopsie positive ce qui portait agrave 417 le nombre de cas retenus en incluant les
cas de biopsie douteuse Il srsquoagissait de femmes dans les deux tiers des cas drsquoun acircge moyen de 40
ans agrave la date de la derniegravere vaccination (contre lrsquoheacutepatite B dans pregraves de 70 des cas) Les
principaux symptocircmes cliniques rapporteacutes eacutetaient des myalgies des arthralgies une astheacutenie
marqueacutee et des troubles du sommeil En outre il eacutetait mentionneacute qursquolaquo une pathologie intercurrente
identifieacutee dans plus de la moitieacute des cas eacutetait susceptible de participer activement agrave la
symptomatologie observeacutee le tableau clinique motivant le plus souvent une biopsie musculaire raquo
De maniegravere comparable au bilan de 2004 un pic du taux de survenue des cas a eacuteteacute observeacute entre
1995 et 1998 peu de temps apregraves la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B alors que le pic
des notifications srsquoest situeacute de maniegravere deacutecaleacutee entre 2001 et 2004 (figure 1) Agrave partir de 2007 le
nombre de cas notifieacutes par an se situait aux environs de dix puis a encore diminueacute pour
nrsquoatteindre qursquoun agrave deux cas en 2010 et 2011
- Un nouveau bilan a eacuteteacute preacutesenteacute en feacutevrier 2014 agrave lrsquooccasion drsquoun seacuteminaire du conseil
drsquoadministration du CRPV de Nancy en preacutesence des associations de patients Au 31 deacutecembre
2013 le CRPV avait colligeacute 538 observations dont 463 ont eacuteteacute analyseacutees Si lrsquoon ne considegravere que
les cas de MFM pathologique en ne gardant que les observations pour lesquelles le deacutelai entre la
vaccination et la biopsie est supeacuterieur agrave 18 mois-2 ans le nombre de cas devrait ecirctre revu agrave la
baisse Comme preacuteceacutedemment ce bilan faisait eacutetat de 67 de femmes et drsquoune vaccination
contre lrsquoheacutepatite B dans 70 des cas Lrsquoeacutevolution chronologique du nombre de cas montrait
toujours le mecircme deacutecalage entre le taux de notifications et le taux de survenue de MFM En
revanche un nouveau pic de deacuteclarations a eacuteteacute constateacute en 2013 alors que la tendance agrave la baisse
ne cessait de srsquoamplifier depuis 2007 Cette augmentation serait lieacutee agrave la saisie reacutetrospective de
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 27
cas de la litteacuterature et agrave lrsquoarriveacutee de cas laquo anciens raquo provenant du centre de reacutefeacuterence des maladies
neuromusculaires de Creacuteteil
- Au 31 octobre 2015 lrsquoANSM a fait parvenir agrave lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie un bilan
actualiseacute des observations de PV notifieacutees au CRPV de Nancy portant agrave 445 le nombre total de
cas notifieacutes en France (figure 1) Entre le 12 novembre 2014 et le 31 octobre 2015 seules six
notifications ont eacuteteacute ajouteacutees aux donneacutees preacuteceacutedentes Il ne srsquoagit que de cas anciens un seul
nouveau cas eacutetant survenu en 2013 mais aucun en 2014 et 2015
Figure 1 Eacutevolution du nombre de cas notifieacutes de MFM en France (donneacutees du CRPV de Nancy
au 31 octobre 2015)
- Cependant les meacutethodes habituelles de reconnaissance drsquoun effet indeacutesirable peuvent ne pas
ecirctre contributives puisque la seule existence de signes cliniques non speacutecifiques habituellement
rapporteacutes chez les patients atteints de MFM ne permet pas de suspecter un cas de MFM et que
seul le reacutesultat de la biopsie permet de confirmer le diagnostic de MFM De plus les
professionnels de santeacute ne peuvent pas penser initialement agrave un laquo effet indeacutesirable raquo chaque fois
qursquoun patient preacutesente une fatigue plus ou moins associeacutee agrave des troubles musculo-squelettiques
ce qui repreacutesente une part significative de leur patientegravele Sur le plan seacutemiologique aucun facteur
favorisant nrsquoa eacuteteacute identifieacute Par ailleurs la relation chronologique est compliqueacutee agrave appreacutehender
puisqursquoil peut srsquoeacutecouler plusieurs mois voire des anneacutees avant que les premiegraveres manifestations
cliniques nrsquoapparaissent Enfin tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ne connaissent pas la MFM et ne
peuvent pas adresser leurs patients agrave un centre de reacutefeacuterence des maladies neuromusculaires ou
srsquoils la connaissent ils peuvent heacutesiter agrave les envoyer pour subir un examen invasif tel qursquoune
biopsie musculaire pour explorer une myalgie chronique dont lrsquointensiteacute nrsquoest pas toujours
importante Pour toutes ces raisons ce sont essentiellement les services hospitaliers speacutecialiseacutes
dans les pathologies neuromusculaires qui sont concerneacutes par lrsquoidentification des cas
- En 2014 lrsquoANSM a indiqueacute que parmi les 56 vaccins alors autoriseacutes en France 30 contenaient
des adjuvants dont 90 sont des deacuteriveacutes de lrsquoaluminium ce qui repreacutesente environ 10 millions
de doses par an [76] Si lrsquoon tente drsquoestimer ne serait-ce que le nombre de doses administreacutees en
France depuis 1993 tout en sachant que le nombre eacutetait plus faible il y a 20 ans la quantiteacute totale
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 28
de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique administreacutees serait approximativement de
160 millions
552 Donneacutees de pharmaco-eacutepideacutemiologie
- En mars 1998 lrsquoInVS alerteacute par le GERMMAD a deacutemarreacute une enquecircte eacutepideacutemiologique ayant
pour objectifs de deacutecrire preacuteciseacutement les cas identifieacutes dans les centres de myopathologie
proposer une deacutefinition des laquo cas raquo et eacutemettre des hypothegraveses sur drsquoeacuteventuels facteurs de risque de
survenue de MFM
Un cas eacutetait deacutefini comme laquo toute personne chez qui une leacutesion histologique de MFM eacutetait
identifieacutee raquo Cinq centres de myopathologie (Bordeaux Creacuteteil Marseille Nantes et Paris agrave la
Pitieacute Salpecirctriegravere) ont participeacute agrave lrsquoeacutetude Degraves qursquoun nouveau cas eacutetait diagnostiqueacute lrsquoInVS eacutetait
informeacute Une fois les eacutetapes reacuteglementaires remplies les patients reacutepondaient agrave un questionnaire
comprenant des informations deacutemographiques cliniques et biologiques les anteacuteceacutedents meacutedicaux
personnels et familiaux les traitements et les vaccinations reccedilus ainsi que des eacuteleacutements lieacutes agrave des
expositions notamment professionnelles et environnementales
Agrave la fin de lrsquoeacutetude le 31 mai 2000 93 cas avaient eacuteteacute identifieacutes mais seuls 73 avaient eacuteteacute
transmis agrave lrsquoInVS parmi lesquels 53 patients avaient reacutepondu au questionnaire Seul un patient
eacutetait acircgeacute de moins de 10 ans et quatre patients avaient entre 10 et 20 ans Cette tranche drsquoacircge
ayant pourtant eacuteteacute la cible de la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B davantage de cas
peacutediatriques eacutetaient attendus
Sur le plan clinique les reacutesultats ont montreacute que 98 des personnes avaient eu des myalgies
associeacutees agrave de la fatigue 15 des patients se plaignaient drsquoune fatigue sans troubles musculaires
et certains drsquoarthralgies de ceacutephaleacutees de douleurs abdominales et de dyspneacutee Le deacutelai entre le
deacutebut des symptocircmes et le diagnostic srsquoeacutetait significativement reacuteduit apregraves 1996-1997 date agrave
laquelle lrsquoentiteacute MFM avait eacuteteacute porteacutee agrave la connaissance de la communauteacute des speacutecialistes des
troubles musculaires ce deacutelai passant de 56 mois agrave 14 mois Une dose de vaccin adsorbeacute sur
adjuvant aluminique avait eacuteteacute administreacutee chez 87 des patients dans les 10 ans preacuteceacutedant le
deacutebut theacuteorique des symptocircmes Ce chiffre ne peut pas ecirctre compareacute agrave celui non connu de la
population geacuteneacuterale comme le soulignent les auteurs Parmi les vaccins agrave adjuvant aluminique il
srsquoagissait drsquoun vaccin de lrsquoheacutepatite B dans 68 des cas
- En raison de lrsquoabsence de comparaison agrave des sujets ne preacutesentant pas de MFM lors de
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente les autoriteacutes de santeacute ont deacutecideacute de reacutealiser une nouvelle eacutetude
pharmaco-eacutepideacutemiologique Cette eacutetude a eacuteteacute confieacutee au deacutepartement de pharmacologie de
Bordeaux Son objectif eacutetait de rechercher lrsquoexistence drsquoune association entre la leacutesion
histologique de MFM et la preacutesence drsquoun syndrome clinique speacutecifique ainsi qursquoentre la leacutesion
histologique et des anteacuteceacutedents de vaccination avec un ou des vaccins agrave adjuvant aluminique Le
protocole preacutevoyait le recrutement de cinq teacutemoins pour un cas Lrsquoeacutetude a deacutebuteacute en feacutevrier 2002
et srsquoest termineacutee en octobre 2003 Les sujets retenus eacutetaient des patients dont le diagnostic de
MFM avait eacuteteacute poseacute agrave partir drsquoune biopsie reacutealiseacutee avant feacutevrier 1999 dans les centres de
myologie de Bordeaux Creacuteteil et la Pitieacute-Salpecirctriegravere la deacutefinition des cas eacutetait la mecircme que pour
lrsquoeacutetude preacuteceacutedente mais srsquoy ajoutait la date anteacuterieure agrave feacutevrier 1999 Les teacutemoins eacutetaient deacutefinis
comme laquo tout sujet pour lequel une biopsie musculaire ne reacuteveacutelait pas la preacutesence drsquoune MFM raquo
Une deacutefinition du syndrome clinique de MFM reposant sur les myalgies ou sur le syndrome de
fatigue chronique avait eacuteteacute preacutevue dans le protocole mais la difficulteacute agrave deacuteterminer le deacutebut et la
dureacutee des symptocircmes nrsquoa pas permis drsquoavoir une analyse fiable
Les symptocircmes les plus freacutequemment rapporteacutes par les cas et les teacutemoins eacutetaient de la fatigue des
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 29
myalgies et des arthralgies Contrairement agrave ce qui eacutetait attendu seule une astheacutenie a eacuteteacute
retrouveacutee significativement plus freacutequemment chez les patients (60 ) que chez les teacutemoins
(344 p = 0046) Mais ce symptocircme nrsquoest pas speacutecifique de la MFM et peut ecirctre lieacute agrave drsquoautres
facteurs qui nrsquoont pas eacuteteacute rechercheacutes De plus le fait que la fatigue fasse partie des eacuteleacutements de la
deacutefinition du syndrome clinique de la MFM augmente les chances de trouver une association
Les experts solliciteacutes par le conseil scientifique de lrsquoAfssaps ont souligneacute que la significativiteacute
statistique de cette diffeacuterence pouvait reacutesulter de lrsquoaugmentation du risque de premiegravere espegravece
secondaire au nombre tregraves eacuteleveacute des comparaisons reacutealiseacutees [75] Cependant le fait que tous les
reacutesultats aillent dans le mecircme sens atteacutenue cette critique meacutethodologique
Parmi les anteacuteceacutedents vaccinaux 90 des patients avaient beacuteneacuteficieacute drsquoune vaccination par un
vaccin contenant un deacuteriveacute de lrsquoaluminium dans les dix anneacutees preacuteceacutedant le deacutebut des
symptocircmes mais seulement 42 des teacutemoins (p = 00002) Cependant ce reacutesultat est discutable
car environ un tiers des teacutemoins nrsquoavait pas pu fournir de confirmation de leur vaccination pour
seulement moins de 4 des patients preacutesentant une MFM [75]
Finalement cette eacutetude na pas permis de conclure agrave une association entre la leacutesion de MFM
et lexistence dun syndrome clinique speacutecifique
Le 13 feacutevrier 2014 le conseil drsquoadministration de lrsquoANSM a annonceacute que laquo La MFM est
aujourdrsquohui reconnue comme une cicatrice histologique ou comme une reacuteaction histologique a
lrsquoaluminium contenu dans les vaccins raquo [76] Les autoriteacutes sanitaires et scientifiques ne sont pas
parvenues a eacutetablir formellement une relation eacuteventuelle entre la MFM histologique et un
syndrome plus geacuteneacuteral proche de la fibromyalgie qui pourrait ecirctre du aux vaccins contenant de
lrsquoaluminium
56 Commentaires la myofasciite agrave macrophages en 2016
- Plusieurs chercheurs ainsi que le HCSP et lrsquoANSM considegraverent la leacutesion de MFM comme un
laquo tatouage vaccinal raquo manifestation locale lieacutee agrave la persistance de lrsquoaluminium dans le
muscle ougrave a eacuteteacute injecteacute le vaccin [3 76 77] Drsquoautres auteurs reacutefutent ce postulat sur les
arguments suivants [50]
1) La majoriteacute des personnes vaccineacutees par des vaccins agrave adjuvant aluminique ne preacutesente pas
de MFM et encore moins de MFM persistante
Cependant il faut noter que la difficulteacute pour les patients de se rappeler le site de la
vaccination et pour le meacutedecin de pratiquer une biopsie au bon endroit peut au moins en
partie expliquer ce reacutesultat Selon les histologistes les leacutesions dans le deltoiumlde eacutetant peu
volumineuses la biopsie peut ecirctre neacutegative alors que la leacutesion existe [74]
2) Les explorations histologiques sont en faveur drsquoune leacutesion immunologiquement active ce
qui est compatible avec les proprieacuteteacutes immunostimulantes de lrsquohydroxyde drsquoaluminium [38
50]
3) Bien que la leacutesion de MFM nrsquoait pratiquement eacuteteacute deacutecrite qursquoau niveau du site de lrsquoinjection
du vaccin chez lrsquoHomme des expeacuteriences reacutealiseacutees chez des rongeurs montreraient que
lrsquohydroxyde drsquoaluminium diffuse dans tout lrsquoorganisme agrave la suite drsquoune injection IM (cf
sect 62)
4) Des cas sporadiques de MFM ont eacuteteacute deacutecrits avec des vaccins contenant des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium autres que lrsquohydroxyde (sulfate et hydroxyphosphate) mais aussi des adjuvants
agrave base de squalegravene donc avec toute substance ayant des proprieacuteteacutes adjuvantes [63]
5) Des cas isoleacutes de MFM unilateacuterale dont lrsquoune eacutetait caracteacuteriseacutee par une leacutesion au niveau du
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 30
muscle tibial anteacuterieur ont eacuteteacute deacutecrits chez des personnes de plus de 50 ans sans relation
avec une vaccination par un vaccin agrave adjuvant aluminique voire sans relation avec une
vaccination mais les donneacutees de lrsquoanamnegravese sont toujours fragiles [78 79]
- La deacutefinition des cas de MFM a eacutegalement eacutevolueacute depuis les premiegraveres descriptions mais
aucune analyse nrsquoa reacuteeacutevalueacute lrsquoensemble des patients des eacutetudes pour ne retenir que les
observations dont le deacutelai entre la derniegravere dose vaccinale administreacutee et la biopsie est supeacuterieur agrave
18 mois voire deux ans Cela eacuteliminerait deacutejagrave la majoriteacute des cas peacutediatriques
- Sur le plan quantitatif les cas sont toujours tregraves majoritairement retrouveacutes en France
essentiellement chez des adultes soit pregraves de 500 cas colligeacutes par le systegraveme officiel de PV avec
un diagnostic de MFM persistante ou non ou 1 000 si lrsquoon garde lrsquoensemble des cas recenseacutes par
E3M alors qursquoapproximativement 160 millions de doses de vaccins agrave adjuvant aluminique ont eacuteteacute
administreacutees par voie IM en France Le vaccin de lrsquoheacutepatite B est preacutepondeacuterant (70 ) dans les
cas MFM Pour expliquer cette situation lrsquoeacutequipe de GHERARDI apporte les eacuteleacutements suivants le
nombre eacuteleveacute de cas de MFM rapporteacute en France par rapport aux autres pays ne peut pas ecirctre
expliqueacute par des diffeacuterences dans le proceacutedeacute de fabrication de lrsquohydroxyde drsquoaluminium puisque
cet adjuvant est inscrit agrave la Pharmacopeacutee europeacuteenne le remplacement de la voie SC par la voie
IM pour les vaccinations bien qursquoen reacutealiteacute ce changement remonterait au deacutebut des anneacutees 80
[75] la campagne de primo-vaccination des adultes franccedilais contre lrsquoheacutepatite B agrave large eacutechelle
dans le milieu des anneacutees 1990 le choix preacutefeacuterentiel du muscle deltoiumlde pour la reacutealisation des
biopsies musculaires en routine contrairement aux biceps brachial et quadriceps
preacutefeacuterentiellement utiliseacutes dans les autres pays
- Si lrsquoagent causal de la MFM eacutetait lrsquohydroxyde drsquoaluminium pourquoi le principal vaccin
mis en cause est-il le vaccin de lrsquoheacutepatite B alors que le vaccin agrave adjuvant aluminique le plus
utiliseacute dans la population geacuteneacuterale est le vaccin teacutetanique Il est vrai que notre pays est le seul
pays au monde agrave avoir connu une campagne massive de vaccination des adolescents entre 1994 et
1998 sur une peacuteriode courte ce qui repreacutesente une situation favorisant la survenue drsquoun signal de
pharmacovigilance Drsquoailleurs le nombre de nouveaux cas identifieacutes aujourdrsquohui est tregraves faible
Mais peut-ecirctre faudrait-il incriminer davantage le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant que
lrsquoadjuvant aluminique lui-mecircme dans la relation entre la vaccination contre lrsquoheacutepatite B et la
MFM
- Srsquoil nrsquoy a pas lieu de remettre en cause la pertinence des observations de GHERARDI sur la
preacutesence persistante de laluminium au niveau du site dinjection du vaccin et sur lincorporation
du meacutetal dans les macrophages il reste agrave deacutemontrer la relation de cause agrave effet entre ces
observations et les manifestations cliniques Or ces derniegraveres sont peu speacutecifiques et variables
drsquoun malade agrave un autre et dans le temps pour un mecircme malade quil sagisse de myalgies de
fatigue chronique ou de certaines manifestations neurologiques Crsquoest naturellement vers
lrsquoeacutepideacutemiologie que lrsquoon chercherait la reacuteponse Les eacutetudes preacuteceacutedentes nrsquoont pas permis de
retrouver drsquoassociation entre la leacutesion de MFM et la preacutesence drsquoun tableau clinique particulier En
2014 le conseil scientifique de lrsquoANSM avait conclu qursquoil ne paraissait pas possible de reacutealiser
en France une nouvelle eacutetude eacutepideacutemiologique srsquoappuyant sur lrsquoidentification de la MFM en
raison des biais multiples notamment de seacutelection qui ne permettent pas une interpreacutetation fiable
des reacutesultats drsquoune telle eacutetude [75]
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 31
- Les hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques ont eacutevolueacute au cours du temps mais aucune agrave ce jour
nrsquoest confirmeacutee
1) Lrsquoorigine infectieuse la maladie de Whipple a eacuteteacute initialement suspecteacutee ce qui explique
pourquoi les premiers patients ont eacuteteacute traiteacutes par des antibiotiques avec pour certains des
reacutesultats positifs [80] Cependant cette maladie a eacuteteacute assez rapidement eacutecarteacutee en lrsquoabsence de
signes speacutecifiques notamment de signes digestifs et drsquoune bacteacuterie (Tropheryma whipplei)
sur la biopsie duodeacutenale de patients preacutesentant une MFM
2) Lrsquoorigine auto-immune un type unique de maladie auto-immune nrsquoest pas retrouveacute chez les
patients preacutesentant une MFM En raison de la preacutevalence eacuteleveacutee de ces maladies dans la
population geacuteneacuterale il nrsquoest pas anormal de retrouver un nombre important drsquoaffections auto-
immunes (notamment scleacuterose en plaques) chez les patients atteints de MFM Tout le deacutebat
sur lrsquoexistence drsquoun lien possible entre vaccination contre lrsquoheacutepatite B et affections
deacutemyeacutelinisantes a aussi alimenteacute cette hypothegravese Lrsquoeacutequipe de Creacuteteil avait avanceacute que la
persistance de lrsquoadjuvant aluminique pourrait ecirctre responsable drsquoune stimulation immunitaire
qui deacutepasse son but et deacuteclenche un processus drsquoauto-immuniteacute Cette alleacutegation pourrait ecirctre
envisageable chez un petit groupe de patients qui reste agrave deacuteterminer
3) Lrsquoorigine toxique un seul cas de MFM associeacute agrave un SFC a eacuteteacute deacutecrit chez un adulte en
preacutesence drsquoune surcharge en aluminium qui selon les auteurs expliquerait pour une large part
la seacuteveacuteriteacute du tableau clinique [81]
4) Lrsquoorigine geacuteneacutetique une preacutedisposition geacuteneacutetique a eacuteteacute longtemps suspecteacutee chez des patients
essentiellement sur la base drsquoobservations familiales [69 72 82] Au-delagrave de ces quelques cas
notamment familiaux on ne peut retenir formellement lrsquoassociation agrave lrsquoallegravele HLA-DBR101
comme marqueur drsquoune susceptibiliteacute geacuteneacutetique chez les patients atteints de MFM geacutenotype
eacutegalement freacutequemment associeacute agrave certaines maladies auto-immunes Plus reacutecemment srsquoest
poseacutee la question drsquoun geacutenotype particulier pour le gegravene MCP-1CCL2 tel que lrsquohaplotype
rs1024611rs3760396 Des eacutetudes sur le polymorphisme nucleacuteotidique des gegravenes controcirclant
lrsquoautophagie sont en cours
Acquis
- Vu lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute et la non-speacutecificiteacute des manifestations cliniques associeacutees agrave la leacutesion histologique il nrsquoest pas
possible de deacutefinir un syndrome de MFM
- La leacutesion de MFM ne semble pas pathognomonique de lrsquoadministration drsquoun vaccin adsorbeacute sur de lrsquohydroxyde
drsquoaluminium puisqursquoil est possible de la retrouver dans drsquoautres circonstances
- La majoriteacute des cas de MFM est apparue dans les anneacutees qui ont suivi la campagne de vaccination contre lrsquoheacutepatite B et
aujourdrsquohui les cas notifieacutes au systegraveme de Pharmacovigilance sont essentiellement des cas anciens
Interrogations
- Pourrait-on deacutefinir des facteurs de preacutedisposition pour une MFM persistante et des facteurs de susceptibiliteacute pour une
eacutevolution vers une MFM associeacutee agrave des manifestations cliniques
- Est-ce que le deacutelai minimal de 18 mois entre la vaccination et la biopsie est suffisamment eacutetayeacute pour ecirctre retenu dans le
diagnostic de MFM pathologique
Propositions
- Reacute-analyser la cohorte de patients franccedilais pour tenter drsquoeacutetablir notamment une nouvelle deacutefinition drsquoun cas de MFM
persistante preacuteciser la prise en charge et lrsquoeacutevolution clinique des patients
- Explorer en clinique divers facteurs de susceptibiliteacute individuelle tels que lrsquoenvironnement lrsquoacircge des sujets les eacutetapes du
deacuteveloppement ceacutereacutebral ainsi que les facteurs geacuteneacutetiques pouvant influencer les reacuteponses immunitaires
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 32
6 EacuteTUDES EXPEacuteRIMENTALES
61 INTRODUCTION
Diverses approches expeacuterimentales ont eacuteteacute mises en place visant essentiellement agrave eacutetudier la bio
persistance de lrsquoadjuvant aluminique dans diffeacuterents modegraveles animaux Une des hypothegraveses
proposeacutees est que la bio persistance agrave long terme serait lieacutee agrave la capaciteacute via un meacutecanisme de
transport intracellulaire drsquoatteindre des organes eacuteloigneacutes du site drsquoimmunisation et drsquoy exercer des
effets potentiellement toxiques plusieurs anneacutees apregraves immunisation Crsquoest dans ce contexte que
plusieurs facteurs impliqueacutes dans la migration cellulaire notamment de cellules macrophagiques
ont eacuteteacute analyseacutes chez des patients atteints de MFM par comparaison avec des sujets normaux et des
teacutemoins preacutesentant une inflammation Seuls les taux seacuteriques de la chimiokine MCP-1CCL2
apparaissent significativement augmenteacutes chez les patients atteints de MFM [54] Sur la base de
travaux preacuteliminaires suggeacuterant un polymorphisme geacuteneacutetique du gegravene ccl2 compatible avec la
rareteacute des cas de MFM rapporteacutes pour des milliards de doses de vaccins agrave adjuvants aluminiques
administreacutees dans le monde des travaux expeacuterimentaux visant agrave eacutetudier la translocation ceacutereacutebrale
de lrsquoaluminium et agrave deacuteterminer le rocircle du fond geacuteneacutetique ont eacuteteacute initieacutes
62 DONNEacuteES REacuteCENTES
Tregraves peu drsquoeacutetudes expeacuterimentales ont eacuteteacute publieacutees et leurs principales limites concernent la rigueur
des protocoles expeacuterimentaux ainsi que lrsquoheacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute des modegraveles utiliseacutes des paramegravetres choisis
et de la cineacutetique des deacuteterminations effectueacutees
On citera notamment
- les travaux reacutealiseacutes chez le singe Cynomolgus (Macaca fasciculata) chez qui un vaccin
diphteacuterique-teacutetanique adsorbeacute sur hydroxyde ou phosphate drsquoaluminium a eacuteteacute injecteacute par voie IM
[35] cette eacutetude conclut que de lrsquoaluminium a eacuteteacute retrouveacute au troisiegraveme et au sixiegraveme mois mais
de maniegravere tregraves localiseacutee au point drsquoinjection
- les travaux rapporteacutes par AUTHIER qui comparent chez les rats Lewis et les rats Sprague Dawley
la persistance de leacutesions apregraves injection du vaccin de lrsquoheacutepatite B contenant de lrsquooxyhydroxyde
drsquoaluminium [83] Ils montrent que ces leacutesions localiseacutees au point drsquoinjection IM sont plus
importantes chez les rats Sprague Dawley que chez les rats Lewis et diminuent de maniegravere
notable six mois et un an apregraves lrsquoinjection
- drsquoautres travaux concernent diffeacuterents modegraveles de souris souris C57BL6 ligneacutee consanguine
stable produisant plus de MCP-1CCL2 [59 84] souris CD1 ligneacutee non consanguine agrave
variabiliteacute geacuteneacutetique auxquelles il a eacuteteacute injecteacute soit de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium seul soit le
vaccin Engerix Breg [85-87] soit encore de lrsquooxyhydroxyde drsquoaluminium fixeacute sur des nano-
diamants fluorescents permettant sa localisation tissulaire et subcellulaire [88] Les reacutesultats
obtenus apportent quelques eacuteleacutements inteacuteressants quant agrave la migration retardeacutee de lrsquoaluminium
mais soulegravevent de nombreuses questions quant agrave la pertinence de leur transposition agrave lrsquoHomme
63 DISCUSSION
- Si lrsquoadjuvant aluminique est le plus souvent cibleacute dans les eacutetudes cliniques comme dans les eacutetudes
expeacuterimentales tregraves peu de travaux ont concerneacute le complexe antigegravene vaccinal-adjuvant
aluminique et donc lrsquoinfluence de la nature de lrsquoantigegravene dans ce complexe Il est pourtant admis
que la nature biochimique de chaque antigegravene peut influencer la force de la liaison entre
lrsquoantigegravene vaccinal et le deacuteriveacute aluminique et ecirctre responsable drsquoune speacutecificiteacute potentielle de
chaque complexe antigegravene vaccinal-adjuvant Malheureusement la plupart des travaux
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 33
expeacuterimentaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes avec de lrsquohydroxyde drsquoaluminium seul sans antigegravene ce qui ne
correspond pas agrave la situation de lrsquoaluminium utiliseacute comme adjuvant vaccinal Pour les eacutetudes
publieacutees concernant un complexe antigegravene vaccinal-adjuvant la majoriteacute concerne le vaccin
Engerix Breg vaccin de lrsquoheacutepatite B commercial sans teacutemoin antigegravene vaccinal seul Il nrsquoest fait
eacutetat que dans une seule eacutetude de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium complexeacute agrave un antigegravene bacteacuterien le
vaccin diphteacuterique-teacutetanos pourtant le plus freacutequemment administreacute chez lrsquoHomme Dans le cas
des nano-diamants fluorescents mecircme si les particules sont de taille et de charge identiques agrave
celles du vaccin Engerix Breg [87] il faut souligner que lrsquoadjuvant aluminique seul est coupleacute sans
antigegravene vaccinal ce qui ne permet donc pas agrave ce stade de conclure deacutefinitivement agrave la
biodistribution du complexe adjuvant-antigegravene vaccinal
- Deux autres facteurs importants agrave prendre en consideacuteration pour la translocation ceacutereacutebrale de
lrsquoaluminium sont la voie drsquointroduction ainsi que la BHE Agrave la suite de lrsquoinjection de vaccin de
lrsquoheacutepatite B agrave des souris C57BL6 par voie IM ou SC des deacutepocircts de laquo nanoparticules raquo
drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection comme la rate et le
cerveau pendant six mois agrave un an apregraves lrsquoinjection [59] La translocation ceacutereacutebrale nrsquoest pas
observeacutee apregraves une injection IV mais elle augmente significativement chez des souris dont la
BHE est modifieacutee de faccedilon chronique En effet des laquo nanoparticules raquo drsquoaluminium transporteacutees
par des monocytesmacrophages inflammatoires pourraient traverser la BHE sous lrsquoinfluence de
la chimiokine MCP-1CCL2 mais ce pheacutenomegravene ne se produit qursquoagrave une freacutequence extrecircmement
faible chez les souris normales (1107) ce qui explique la tregraves bonne toleacuterance habituelle de doses
limiteacutees drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium En revanche cette translocation augmente chez des souris
preacutesentant des alteacuterations de la BHE ou des concentrations tissulaires eacuteleveacutees de MCP-1CCL2
[56]
Ces reacutesultats pourraient suggeacuterer que lrsquoadministration reacutepeacuteteacutee drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium
pourrait ecirctre insidieusement neurotoxique en cas de BHE immature ou alteacutereacutee (vieillissement) ou
de forte production de MCP-1CCL2 (vieillissement ou fonds geacuteneacutetique)
Mais ces reacutesultats soulegravevent de nombreuses questions
- Les deacutepocircts drsquoaluminium deacutetecteacutes dans la rate et dans le cerveau proviennent-ils de la translocation
physique des agreacutegats drsquooxyhydroxyde drsquoaluminium ou sont-ils dus agrave lrsquoagreacutegation in situ
drsquoaluminium soluble ou encore agrave ces deux meacutecanismes
- Quels sont les principaux facteurs de translocation de lrsquoaluminium vers le cerveau les reacutecepteurs
de la transferrine pour lrsquoion aluminium Al3+ dont lrsquoexpression est augmenteacutee en cas de deacuteficit en
fer Une BHE endommageacutee par des particules libres drsquohydroxyde drsquoaluminium Une neuro-
inflammation favorisant le transport des particules par les macrophages
- Lrsquohypothegravese drsquoune preacutedisposition geacuteneacutetique ou plutocirct de facteurs favorisants est inteacuteressante car
serait compatible avec la tregraves faible incidence des cas de MFM observeacutes chez lrsquoHomme ainsi
qursquoavec lrsquoaugmentation seacuterique de MCP-1CCL2 chez les patients atteints de MFM [49 54]
Cependant elle nrsquoa eacuteteacute que reacutecemment abordeacutee dans les modegraveles expeacuterimentaux Les travaux
initiaux chez le rat suggeacuteraient une diffeacuterence significative dans la taille des leacutesions induites par
le vaccin de lrsquoheacutepatite B agrave oxyhydroxyde drsquoaluminium moins eacutetendues chez les rats Lewis (rats
consanguins et enclins agrave produire plutocirct des reacuteponses de type Th1) par rapport aux rats Sprague
Dawley (rats non consanguins produisant plutocirct des reacuteponses mixtes Th1Th2) [83] Les auteurs
concluaient agrave lrsquoinfluence drsquoune reacuteponse cellulaire protectrice de type Th1 Des reacutesultats
sensiblement diffeacuterents ont eacuteteacute obtenus chez les souris puisque la translocation de lrsquoaluminium
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 34
dans la rate quelques jours apregraves lrsquoinjection puis dans le cerveau agrave partir de trois semaines [59]
est observeacutee preacutefeacuterentiellement chez les souris C57BL6 (ligneacutee consanguine stable preacutedisposeacutee agrave
produire des reacuteponses de type Th1) [89] agrave la diffeacuterence des souris CD1 non consanguines dont le
fond geacuteneacutetique est diffeacuterent [87] Parmi les nombreuses diffeacuterences connues entre les ligneacutees de
souris les souris C57BL6 produisent effectivement plus de MCP-1CCL2 que les souris BALBc
par exemple [84] mais malheureusement on ne connait pas la production de MCP-1CCL2 chez
les souris CD1 utiliseacutees dans plusieurs eacutetudes
Afin de pouvoir conclure quant agrave une preacutedisposition geacuteneacutetique eacuteventuelle il est indispensable
que les expeacuteriences soient pratiqueacutees de maniegravere comparative et dans les mecircmes conditions
(formulations injecteacutees doses et voie drsquointroduction) sur des groupes plus importants drsquoanimaux
bien caracteacuteriseacutes sur le plan geacuteneacutetique
Une des limites des reacutesultats expeacuterimentaux concerne eacutegalement la meacutethode de calcul des doses
drsquoaluminium injecteacutees Ces derniegraveres ont eacuteteacute calculeacutees par rapport aux doses administreacutees chez
lrsquoHomme en fonction du poids des animaux Par exemple dans une eacutetude effectueacutee avec le vaccin
de la maladie du charbon [AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed )] 100 agrave 300 microg drsquooxyhydroxyde
drsquoaluminiumkg ont eacuteteacute administreacutes chez la souris ce qui est supeacuterieur agrave la quantiteacute administreacutee
chez lrsquoHomme (environ 68 microgkg) [85] Plus probleacutematique est la multiplication par un facteur
de 123 (selon les abaques de la FDA) de la dose humaine injecteacutee agrave la souris pour tenir compte
des diffeacuterences inter-espegraveces [87]
En ce qui concerne les doses administreacutees certaines eacutetudes tregraves preacuteliminaires (nombre de souris
tregraves faible) laissent agrave penser qursquoen fonction de la voie drsquoadministration des vaccins ce ne serait pas
toujours les doses les plus eacuteleveacutees drsquoadjuvant aluminique qui induiraient une translocation de
lrsquoaluminium dans le cerveau [87]
Acquis
- Des deacutepocircts de particules drsquoaluminium peuvent ecirctre deacutetecteacutes dans des sites distants du site drsquoinjection de
lrsquoadjuvant comme la rate et le cerveau selon la ligneacutee pendant plus de six mois
- Le passage de la BHE par lrsquoaluminium intra-macrophagique est tregraves faible chez les souris normales
mais augmente en cas drsquoalteacuteration de la BHE ou de taux anormalement eacuteleveacutes de MCP-1CCL2
- La voie drsquointroduction la dose drsquoadjuvant administreacutee et le fonds geacuteneacutetique sont des facteurs tregraves
importants
Interrogations
- La nature de lrsquoantigegravene vaccinal pourrait-elle influencer la capture et le transport de lrsquoaluminium
- Quels sont les principaux facteurs de persistance de lrsquoaluminium dans lrsquoorganisme la quantiteacute
drsquoaluminium injecteacutee la phagocytose ou la structure cristalline provoquant des alteacuterations des
bicouches lipidiques de lrsquoautophagosome et du lysosome
- Quels sont les meacutecanismes impliqueacutes dans la toxiciteacute des adjuvants aluminiques toxiciteacute du meacutetal
toxiciteacute de micro-agglomeacuterats ou de complexes formeacutes avec lrsquoantigegravene vaccinal
Proposition
- Mettre en place des eacutetudes expeacuterimentales comparatives controcircleacutees rigoureusement pour deacutefinir
lrsquoinfluence du fonds geacuteneacutetique de la nature de lrsquoantigegravene et du deacuteriveacute de lrsquoaluminium de la dose
administreacutee de la voie drsquoadministration de la reacutepeacutetition des injections de lrsquoacircge
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 35
CONCLUSION
La vaccination a permis drsquoeacuteradiquer la variole drsquoenvisager lrsquoeacutelimination prochaine de la poliomyeacutelite
et de contenir un grand nombre drsquoinfections parmi lesquelles la diphteacuterie le teacutetanos la tuberculose et
la rougeole
Pourtant depuis une quinzaine drsquoanneacutees la vaccination est remise en cause par certains groupes de
pression tregraves actifs alors que paradoxalement nos autoriteacutes de santeacute sont fortement solliciteacutees par les
citoyens pour que des vaccins soient deacuteveloppeacutes contre lrsquoinfection agrave VIH lrsquoheacutepatite C la fiegravevre
heacutemorragique Ebola ou lrsquoinfection agrave virus Zika
Par ailleurs si certains ne remettent pas en cause la vaccination en elle-mecircme ils remettent en
question la seacutecuriteacute des vaccins contenant des adjuvants plus particuliegraverement des deacuteriveacutes de
lrsquoaluminium qursquoils rendent responsables drsquoune symptomatologie complexe regroupeacutee sous le nom de
myofasciite agrave macrophages Il srsquoagit drsquoune entiteacute histologique caracteacuteriseacutee par des deacutepocircts drsquoaluminium
dans le tissu musculaire accompagneacutee de myalgies drsquoarthralgies de fatigue et de troubles cognitifs
Depuis vingt ans 445 cas de myofasciite agrave macrophages ont eacuteteacute notifieacutes aux centres de
pharmacovigilance en France alors que pour la mecircme peacuteriode environ 160 millions de doses de
vaccins contenant un adjuvant aluminique ont eacuteteacute administreacutees soit de lrsquoordre de un cas pour 360 000
vaccinations
Face aux doutes exprimeacutes sur la seacutecuriteacute des vaccins agrave adjuvant aluminique lrsquoAcadeacutemie nationale de
Pharmacie a entrepris une eacutetude des donneacutees cliniques et expeacuterimentales les plus reacutecentes publieacutees sur
ce sujet ainsi que des donneacutees de pharmacovigilance et de pharmaco-eacutepideacutemiologie obtenues en
France depuis la notification des premiers cas de myofasciite agrave macrophages
Il en ressort les eacuteleacutements suivants
lrsquoaluminium sous la forme drsquohydroxyde ou de phosphate est utiliseacute dans les vaccins depuis
plus de 80 ans
cette utilisation est motiveacutee par les proprieacuteteacutes stimulantes de lrsquoimmuniteacute du complexe formeacute
entre lrsquoantigegravene vaccinal et la particule aluminique ainsi que la persistance de ce complexe
la quantiteacute daluminium apporteacutee par une dose de vaccin est neacutegligeable au regard des apports
alimentaires cosmeacutetiques professionnels
drsquoune maniegravere inexpliqueacutee les cas de myofasciite agrave macrophages nrsquoont eacuteteacute deacutecrits qursquoune
soixantaine drsquoanneacutees apregraves les deacutebuts de lrsquoutilisation de lrsquoaluminium comme adjuvant
tout aussi inexpliqueacutee est la restriction geacuteographique relative de la description de ces
pheacutenomegravenes une eacutequipe franccedilaise a agrave elle seule regroupeacute plus de 95 des observations
mondiales
les cas de myofasciite agrave macrophages ont formeacute un laquo pic eacutepideacutemique raquo entre les anneacutees 1994
et 2002 (avec un maximum annuel drsquoune cinquantaine de cas en 1996) contemporain de la
campagne nationale de vaccination contre lrsquoheacutepatite B (1994 - 1998)
drsquoapregraves les donneacutees de pharmacovigilance un seul nouveau cas de myofasciite agrave macrophages
serait survenu depuis 2012 alors qursquoactuellement environ 12 millions de doses de vaccins
contenant un adjuvant aluminique sont administreacutees chaque anneacutee en France
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 36
LrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie
reconnaicirct la souffrance endureacutee par les patients preacutesentant une myofasciite agrave macrophages
a analyseacute de faccedilon exhaustive lrsquoensemble des donneacutees disponibles dans le domaine de la
toxicologie de lrsquoaluminium et de ses deacuteriveacutes mineacuteraux chez lrsquoHomme
a pris en compte lrsquoensemble des donneacutees concernant la leacutesion histologique de myofasciite agrave
macrophages et les symptocircmes cliniques associeacutes
souligne que lrsquoutilisation drsquoun adjuvant est indispensable agrave lrsquoefficaciteacute drsquoun grand nombre de
vaccins en renforccedilant lrsquoimmuniteacute protectrice agrave lrsquoeacutegard de lrsquoinfection cibleacutee par la vaccination
tout en permettant de limiter la quantiteacute drsquoantigegravene administreacutee
constate que les adjuvants aluminiques sont utiliseacutes dans une majoriteacute de vaccins
commercialiseacutes dans le monde et retenus par les Pharmacopeacutees europeacuteenne et ameacutericaine
rappelle qursquoil nrsquoexiste pas drsquoalternative agrave court terme aux adjuvants aluminiques du fait que la
seacutecuriteacute drsquoautres adjuvants actuellement en deacuteveloppement nrsquoest aujourdrsquohui pas deacutemontreacutee
soutient la recherche concernant de nouveaux adjuvants
constate que mecircme si certaines manifestations cliniques seacutevegraveres ont pu ecirctre associeacutees agrave des
injections vaccinales aucun lien de causaliteacute nrsquoa pu ecirctre eacutetabli agrave ce jour avec les adjuvants
aluminiques drsquoautant que ces manifestations paraissent limiteacutees dans le temps (non identifieacutees
avant 1990 et semblant en extinction depuis 2012) et dans lrsquoespace (la France a cumuleacute la
quasi-totaliteacute des cas deacutecrits dans le monde)
est favorable agrave ce que des travaux expeacuterimentaux rigoureux soient reacutealiseacutes pour tenter
drsquoeacutevaluer la reacutealiteacute de la responsabiliteacute des adjuvants aluminiques dans les manifestations
cliniques observeacutees chez certains patients puisque agrave ce jour aucune eacutetude eacutepideacutemiologique
nrsquoa pu ecirctre conduite sans biais
souligne lrsquoimportance de prendre en compte le complexe antigegravene-adjuvant dans ces travaux
expeacuterimentaux
Mobiliseacutee depuis toujours sur la preacutevention des maladies infectieuses et sur la seacutecuriteacute des patients
lrsquoAcadeacutemie nationale de Pharmacie reacuteaffirme avec force que le rapport beacuteneacuteficerisque est tregraves en
faveur de lrsquoutilisation des adjuvants aluminiques et insiste sur lrsquoapport majeur de la vaccination dans le
domaine de la santeacute publique
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 37
COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL
Le groupe de travail animeacute par Liliane GRANGEOT-KEROS Secreacutetaire geacuteneacuteral adjoint de lrsquoAcadeacutemie
nationale de Pharmacie eacutetait constitueacute de
Alain ASTIER
Monique CAPRON
Franccedilois CHAST
Jean-Paul CHIRON
Claude CHOISY
Michegravele GERMAN
Jean-Pierre GOULLEacute
Philippe GUILLOT-CHEcircNE
Veacuteronique LAMARQUE-GARNIER
Philippe MOINGEON
Claude MONNERET
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 38
BIBLIOGRAPHIE [1] Eickhoff TE Workshop summary Aluminium in vaccines Vaccine 2002 20 suppl 3 S1-S4
[2] Acadeacutemie nationale de meacutedecine Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 ndeg 6 1177-81
httpwwwacademie-medecinefrwp-contentuploads201310adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1pdf
[3] Haut Conseil de la santeacute publique Aluminium et vaccins Rapport 11 juillet 2013
httpwwwhcspfrExplorecgihcspr20130711_aluminiumetvaccinspdf
[4] Gherardi RK Eidi H Creacutepeaux G Authier FJ Cadusseau J Biopersistence and brain translocation of
aluminium adjuvants of vaccines Front Neurol 2015 6 4 Office parlementaire drsquoeacutevaluation des choix
scientifiques et technologiques Les adjuvants vaccinaux une question controverseacutee 22 mai 2004
httpvideosassemblee-nationalefrvideo2349500_5559968dd8b53
[6] InVS Afssa Afssaps Eacutevaluation des risques sanitaires lieacutes agrave lexposition de la population franccedilaise agrave
laluminium Eaux aliments produits de santeacute Institut de veille sanitaire Agence franccedilaise de seacutecuriteacute
sanitaire des aliments Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Saint-Maurice 2003
192 p
httpopacinvssantefrdoc_numphpexplnum_id=5228
[7] Gourier-Freacutery C Freacutery N Aluminium Encyclopeacutedie meacutedico-chirurgicale Toxicologie Pathologie 2004 1
79-95
[8] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Eacutevaluation du risque lieacute agrave lrsquoutilisation de
lrsquoaluminium dans les produits cosmeacutetiques 2011 44 p
httpwwwansmsantefrvaransm_sitestorageoriginalapplicationad548a50ee74cc320c788ce8d11ba373
[9] FDA Aluminium in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition Code of Federal
Regulations 2012 21 Vol 4 Sec 201323
[10] Yokel RA Rhineheimer SS Sharma P Elmore D McNamara PJ Entry Half-Life and Desferrioxamine-
Accelerated Clearance of Brain Aluminium after a Single 26Al Exposure Toxicol Sci 2001 64 77-82
[11] Goulleacute JP Mahieu L Anagnostides JG Bouige D Saussereau E Guerbet M et al Profil meacutetallique
tissulaire par ICP-MS chez des sujets deacuteceacutedeacutes Annal Toxicol Anal 2010 22 1-9
[12] Goulleacute JP Saussereau E Mahieu L Guerbet M Current role of ICP-MS in clinical toxicology and forensic
toxicology a metallic profile Bioanalysis 2014 6 2245-59
[13] Alfrey AC LeGendre GR Kaehny WD The dialysis encephalopathy syndrome Possible aluminium
intoxication N Engl J Med 1976 294 184-8
[14] Tomljenovic L Aluminium and Alzheimers disease after a century of controversy is there a plausible
link J Alzheimers Dis 2011 23 567-98
[15] Candy JM Oakley AE Mountfort SA Taylor GA Morris CM Bishop HE et al The imaging and
quantification of aluminium in the human brain using dynamic secondary ion mass spectrometry (SIMS)
Biol Cell 1992 74 109-18
[16] Bishop NJ Morley R Day JP Lucas A Aluminium neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-
feeding solutions N Engl J Med 1997 336 1557-61
[17] Ait Daoud N Congregraves joint de la Socieacuteteacute marocaine de toxicologie clinique et analytique et de la Socieacuteteacute
franccedilaise de toxicologie analytique Fegraves 11-13 novembre 2010 Infotox 2011 37 9
[18] Guillard O Journeacutees internationales de toxicologie hospitaliegravere Liegravege 17-18 octobre 2013 Infotox 2013
43 6
[19] Bensefa-Colas L DIU Toxicologie Meacutedicale Paris Est Paris Descartes Paris Diderot 2016
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 39
[20] Klein GL Alfrey AC Shike M Sherrard DJ Parenteral drug products containing aluminium as an
ingredient or a contaminant response to FDA notice of intent ASCNASPEN Working Group on
Standards for Aluminium Content of Parenteral Nutrition Solutions Am J Clin Nutr 1991 53 399-402
[21] Dowling DJ Levy O Pediatric vaccine adjuvants Components of the modern vaccinologistrsquos toolbox Ped
Infect Dis J 2015 34 1395-8
[22] McKee AS Munks MW Marrack P How do adjuvants work Important considerations for new generation
adjuvants Immunity 2007 27 687-90
[23] Reed SG Orr MT Fox CB Key roles of adjuvants in modern vaccines Nat Med 2013 19 1597-608
[24] De Gregorio E Tritto E Rappuoli R Alum adjuvanticity unraveling a century old mystery Eur J Immunol
2008 38 2068-71
[25] Kool M Soullieacute T van Nimwegen M Willart MA Muskens F Jung S et al Alum adjuvant boosts
adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells J Exp Med 2008 205
869-82
[26] Eisenbarth SC Colegio OR OConnor W Sutterwala FS Flavell RA Crucial role for the Nalp3
inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants Nature 2008 453 1122-6
[27] Calabro S Tortoli M Baudner BC Pacitto A Cortese M OHagan DT et al Vaccine adjuvants alum and
MF59 induce rapid recruitment of neutrophils and monocytes that participate in antigen transport to
draining lymph nodes Vaccine 2011 29 1812-23
[28] Ghimirea TR Bensonb RA Garsideb P Brewer JM Alum increases antigen uptake reduces antigen
degradation and sustains antigen presentation by DCs in vitro Immunol Lett 2012 147 55-62
[29] McKee AS Munks MW MacLeod MKL Fleenor CJ Van Rooijen N Kappler JW et al Alum induces
innate immune responses through macrophage and mast cell sensors but these sensors are not required for
alum to act as an adjuvant for specific immunity J Immunol 2009 183 4403-14
[30] Shah HB Devera TS Rampuria P Lang GA Lang ML Type II NKT cells facilitate alum-sensing and
humoral immunity J Leukoc Biol 2012 92 883-93
[31] Wang HB Weller PF Pivotal advance eosinophils mediate early alum adjuvant-elicited B cell priming and
IgM production J Leukoc Biol 2008 83 817-21
[32] Marrack P McKee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium
Nature Rev Immunol 2009 9 287-93
[33] Kuroda E Ishii K Uematsu S Ohata K Coban C Akira S et al Silica crystals and aluminium salts
regulate the production of prostaglandin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent
mechanisms Immunity 2011 34 514-26
[34] Hem SL Elimination of aluminium adjuvants Vaccine 2002 20 Suppl 40-3
[35] Verdier F Burnett R Michelet-Habchi C Moretto P Fievet-Groyne F Sauzeat E Aluminium assay and
evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium
containing vaccines in the Cynomolgus monkey Vaccine 2005 23 1359-67
[36] Rennels MB Deloria MA Michael E Englund JA Anderson EL Steinhoff MC et al Lack of consistent
relationship between quantity of aluminium in diphteria-tetanus-acellular pertussis vaccines and rates of
extensive swelling reactions Vaccine 2002 2 S44-S47
[37] Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P Authier FJ Laforecirct P Beacutelec L et al Macrophagic myofasciitis an
emerging entity Lancet 1998 352 347-52
[38] Gherardi RK Coquet M Cherin P Belec L Moretto P Dreyfus PA et al Macrophagic myofasciitis
lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle Brain 2001 124
1821-31
[39] Couette M Boisse MF Maison P Brugieres P Cesaro P Chevalier X et al Long-term persistence of
vaccine-derived aluminium hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction J Inorg Biochem
2009 103 1571-8
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 40
[40] Direction geacuteneacuterale de la santeacute - Comiteacute technique des vaccinations Guide des vaccinations Edition 2012
Inpes editions
httpwwwinpessantefr
[41] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[42] Cheacuterin P Laforet P Gherardi RK Authier FJ Coquet M Maisonobe T et al La myofasciite agrave
macrophages description hypothegraveses eacutetiopathogeacuteniques Rev Med Interne 1999 20 483-9
[43] Gherardi RK Authier FJ Myofasciite agrave Macrophages Caracteacuterisation et nouvelles pistes
physiopathologiques Kinesither Rev 2008 79 22-30
[44] Cheacuterin P Authier FJ Geacuteneacutereau T Abdelmoumni A Ranoux D Lorcerie B et al Atteinte du systegraveme
nerveux central au cours de la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[45] Granel B Pelletier J Serratrice J Swiader L Pache X Pellissier JF et al Manifestations neurologiques de
la myofasciite agrave macrophages Rev Med Interne 1999 20 Suppl 1 s41
[46] Authier FJ Cheacuterin P Creange A Bonnotte B Ferrer X Abdelmoumni A et al Central nervous system
disease in patients with macrophagic myofasciitis Brain 2001 124 974-83
[47] Gherardi RK Authier FJ Macrophagic myofasciitis characterisation and pathophysiology Lupus 2012
21 184-9
[48] Ragunathan-Thangarajah N Le Beller C Boutouyrie P Bassez G Gherardi RK Laurent S et al
Distinctive clinical features in arthro-myalgic patients with and without aluminium hydroxyde-induced
macrophagic myofasciitis an exploratory study J Inorg Biochem 2013 128 262-6
[49] Rigolet M Aouizerate J Couette M Ragunathan-Thangarajah N Aoun-Sebaiti M Gherardi RK Clinical
features in patients with long-lasting macrophagic myofasciitis Front Neurol 2014 5 article 230
[50] Van Der Gucht A Aoun Sebaiti M Itti E Aouizerate J Evangelista E Chalaye J et al
Neuropsychological Correlates of Brain Perfusion SPECT in Patients with Macrophagic Myofasciitis PLoS
One 2015 10 e0128353
[51] Caulfield MJ Shi L Wang S Wang B Tobery TW Mach H et al Effect of alternative aluminium
adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice Hum Vaccin 2007 3 139-
45
[52] Passeri E Villa C Couette M Itti E Brugieres P Cesaro P et al Long-term follow-up of cognitive
dysfunction in patients with aluminium hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF) J Inorg
Biochem 2011 105 1457-63
[53] Gherardi RK Lessons from macrophagic myofasciitis towards definition of a vaccine adjuvant-related
syndrome Rev Neurol 2003 159 162-4
[54] Cadusseau J Ragunathan-Thangarajah N Surenaud M Hue S Authier FJ Gherardi RK Selective
elevation of circulating CCL2MCP1 levels in patients with long standing post-vaccinal macrophagic
myofasciitis and ASIA Curr Med Chem 2014 21 511-7
[55] White FA Bhangoo SK Miller RJ Chemokines integrators of pain and inflammation Nat Rev Drug
Discov 2005 4 834-44
[56] Jung H Toth PT White FA Miller RJ Monocyte chemoattractant protein-1 functions as a neuromodulator
in dorsal root ganglia neurons J Neurochem 2008 104 254-63
[57] Gherardi RK Cadusseau J Authier FJ Bio-persistance et distribution systeacutemique des particules injecteacutees
par voie intramusculaire quelle incidence sur la toleacuterance agrave long terme des adjuvants aluminiques Bull
Acad Natle Meacuted 2014 198 37-48 discussion 49-53
[58] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ et al Additional file 1 Appendix supplementary material BMC Med
2013 11 99
[59] Khan Z Combadiegravere C Authier FJ Itier V Lux F Exley C et al Slow CCL2-dependent translocation of
biopersistent particles from muscle to brain BMC Med 2013 11 99
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 41
[60] Authier FJ Sauvat S Champey J Drogou I Coquet M Gherardi RK Chronic fatigue syndrome in patients
with macrophagic myofasciitis Arthritis Rheum 2003 48 569-70
[61] Reid S Chalder T Cleare A Hotopf M Wessely S Chronic fatigue syndrome BMJ 2000 320 292-6
[62] Institute of medicine iomnationalacademiesorg February 2015
httpiomnationalacademiesorgReports2015ME-CFSaspx
[63] Shoenfeld Y Agmon-Levin N ASIArsquo-autoimmuneinflammatory syndrome induced by adjuvants J
Autoimmun 2011 36 4-8
[64] Alijotas-Reig J Human adjuvant-related syndrome or autoimmuneinflammatory syndrome induced by
adjuvants Where have we come from Where are we going A proposal for new diagnostic criteria Lupus
2015 24 1012-8
[65] Esposito S Prada E Mastrolia MV Tarantino G Codecagrave C Rigante D Autoimmuneinflammatory
syndrome induced by adjuvants (ASIA) clues and pitfalls in the pediatric background Immunol Res 2014
60 366-75
[66] Vincent D Guillevin L Levesque M Authier F Vadrot D Pradalier A et al Association of macrophagic
myofasciitis and fibromuscular dysplasia with renal fibromuscular dysplasia first case report Clin Exp
Rheumatol 2000 18 753-4
[67] Cheacuterin P Menard D Mouton P Viallard JF Le Hello C Authier FJ et al Macrophagic myofasciitis
associated with inclusion myositis a report of three cases Neuromuscul Disord 2001 11 452-7
[68] Reviron D Foutrier C Guis S Mercier P Roudier J DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica and
rheumatoid arthritis in southern France Eur J Immunogenet 2001 28 83-7
[69] Guis S Mattei JP Nicoli F Pellissier JF Kaplanski G Figarella-Branger D et al Identical twins with
macrophagic myofasciitis genetic susceptibility and triggering by aluminic vaccine adjuvants Arthritis
Rheum 2002 47 543-5
[70] Guis S Pellissier JF Nicoli F Reviron D Mattei JP Gherardi RK et al HLA-DRB101 and macrophagic
myofasciitis Arthritis Rheum 2002 46 2535-7
[71] Santiago T Rebelo O Negratildeo L Matos A Macrophagic myofasciitis and vaccination Consequence or
coincidence Rheumatol Int 2015 35 189-92
[72] Amoura Z Costedoat N Maisonobe T Godeau P Piette JC Familial macrophagic myofaciitis Ann Rheum
Dis 2000 59 927-8
[73] Rivas E Goacutemez-Arnaacuteiz M Ricoy JR Mateos F Simoacuten R Garciacutea-Pentildeas JJ et al Macrophagic myofasciitis
in childhood a controversial entity Pediatr Neurol 2005 33 350-6
[74] Institut de veille sanitaire en collaboration avec le GERMMAD Myofasciite agrave macrophages Rapport
drsquoinvestigation exploratoire Mars 2001
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[75] Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Synthegravese des deacutebats de la seacuteance extraordinaire
du Conseil scientifique de lAfssaps du 5 mai 2004 adopteacute au cours de la seacuteance du 2 juin 2004 Synthegravese
de deacutebats
httpwwwinvssantefrpublicationsmyofasciiterapport_myofasciitepdf
[76] ANSM Proces-verbal du seminaire du Conseil drsquoadministration du 13 fevrier 2014 Enregistrement et
surveillances des vaccins a lrsquoANSM ANSM 2014 5-10
[77] Papo T Macrophagic myofasciitis local or systemic Joint Bone Spine 2003 70 242-5
httpswwwdoi101016S1297-319X(03)00093-9
[78] Park JH Na KS Park YW Paik SS Yoo DH Macrophagic myofasciitis unrelated to vaccination Scand J
Rheumatol 2005 34 65-7
[79] Migita K Ueda-Nakata R Masuda T Miyashita T Koga T Izumi Y et al Macrophagic myofascitis
associated with rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 30 987-9
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 42
[80] Misbash SA Ozols B Franks AMapstone N Whipples disease without malabsorption new atypical
features Q J Med 1997 90 765-72
[81] Exley C Swarbrick L Gherardi RK Authier FJ A role of body burden of aluminium in vaccine-associated
myositis and chronic fatigue syndrome Med Hypotheses 2009 72 135-9
[82] Nevo Y Kutai M Jossiphov J Livne A Neeman Z Arad T et al Childhood macrophagic myofasciitis-
consanguinity and clinicopathological features Neuromuscul Disord 2004 14 246-52
[83] Authier FJ Sauvat S Christov C Chariot P Raisbeck G Poron MF et al AlOH3-adjuvanted vaccine-
induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background Neuromuscul Disord
2006 16 347-52
[84] Mills CD Ley K M1 and M2 Macrophages The Chicken and the Egg of Immunity J Innate Immun 2014
6 716-26
[85] Shaw CA Petrik MS Aluminium hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron
degeneration J Inorg Biochem 2009 103 1555-62
[86] Agmon-Levin N Arango MT Kivity S Katzav A Gilburd B Blank M et al Immunization with hepatitis
B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model J Autoimmun 2014 54 21-32
[87] Creacutepeaux G Eidi H David MO Tzavara E Giros B Exley C et al Highly delayed systemic translocation
of aluminium-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections J Inorg Biochem 2015 152
199-205
[88] Eidi H David MO Creacutepeaux G Henry L Joshi V Berger MH et al Fluorescent nanodiamonds as a
relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition BMC Med 2015 13 144
[89] Mills CD Kincaid K Alt JM Heilman MJ Hill AM M-1M-2 macrophages and the Th1Th2 paradigm J
Immunol 2000 164 6166-73
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 43
ANNEXE
(Bregraveve) histoire de lrsquoaluminium adjuvant vaccinal
Franccedilois CHAST
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 44
Avant-propos
Certains vaccins comme le vaccin polio atteacutenueacute laquo type Sabin raquo dit laquo vivant raquo ou le vaccin polio laquo type
Salk raquo inactiveacute contiennent des adjuvants endogegravenes laquo naturels raquo Crsquoest eacutegalement le cas du vaccin
antigrippal qui comme les vaccins antipoliomyeacutelitiques ne contient pas drsquoaluminium En revanche
drsquoautres vaccins constitueacutes drsquoantigegravenes comme les vaccins contre la diphteacuterie le teacutetanos la
coqueluche lrsquoheacutepatite B les pneumocoques les papillomavirus requiegraverent lrsquoaddition drsquoun adjuvant
permettant une reacuteponse immunitaire post-vaccinale adeacutequate Nous deacutecrivons la naissance du concept
drsquoadjuvant vaccinal et son utilisation depuis environ 80 ans par lrsquoensemble des producteurs de vaccins
et sa reacutegulation par la totaliteacute des administrations et agences sanitaires nationales ou internationales
La vaccination avant lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo
Au deacutebut du XXe siegravecle la diphteacuterie et le teacutetanos repreacutesentent deux veacuteritables fleacuteaux Dans les
anneacutees 1910 on comptait agrave New York environ 1 300 deacutecegraves annuels par diphteacuterie soit une
leacutetaliteacute drsquoenviron 10 1 En 1924 en France plus de 3 000 morts de diphteacuterie ont eacuteteacute
deacutenombreacutes Pourtant les connaissances sur lrsquoinfection et son traitement avaient progresseacute
depuis une quarantaine drsquoanneacutees gracircce agrave la deacutecouverte du bacille diphteacuterique Corynebacterium
diphtheriae par Edwin KLEBS en 1883 et son isolement par Friedrich LOumlFFLER en 1884
(bacille de Klebs-Loumlffler)
Gracircce aux travaux drsquoEmil Von BEHRING et Shibasaburo KITASATO en 1890 il eacutetait connu
que les patients atteints de diphteacuterie produisaient des antitoxines circulant dans le sang ce qui
permit agrave Eacutemile ROUX de mettre au point en 1894 une meacutethode de traitement curatif de la
maladie le laquo seacuterum antidiphteacuterique raquo qui abaissa la mortaliteacute de 40 agrave 2 2
La vaccination difficile agrave mettre en œuvre fut proposeacutee par Emil Von BEHRING en 1913
avec un vaccin laquo conjugueacute raquo meacutelangeant toxine et antitoxine malheureusement peu efficace3
Les travaux meneacutes par Gaston RAMON de 1911 agrave 1920 lui avaient permis drsquoobserver que
limmunisation des chevaux et la qualiteacute des seacuterums collecteacutes chez ces animaux eacutetaient
eacuteminemment variables et qursquoil existait une correacutelation entre la production drsquoune reacuteaction
inflammatoire au point dinjection de la toxine et laugmentation de la production de
lantitoxine dans le seacuterum4 Degraves qursquoil disposa avec la reacuteaction de floculation dun proceacutedeacute
pratique et rapide de dosage in vitro de lantitoxine il fut agrave mecircme de quantifier cette
augmentation et drsquoeacutevaluer avec preacutecision les conditions optimales de la production
drsquoanticorps
Crsquoest en recherchant les moyens de renforcer la qualiteacute de la protection obtenue au moyen
drsquoune toxine diphteacuterique modifieacutee que lrsquoinactivation au moyen de formaldeacutehyde (laquo toxoid raquo)
fut mise au point par Alexander GLENNY et Barbara HOPKINS en 19214 Plusieurs modes
drsquoinactivation furent exploreacutes chimique avec le formaldeacutehyde physique avec la chaleur et
1 Panisset M Gaston Ramon deacutecouvrait les anatoxines Can J Comp Med Vet Sci 1949 13 60-3 2 Gachelin G The designing of anti-diphtheria serotherapy at the Institut Pasteur (1888-1900) the role of a
supranational network of microbiologists Dynamis 22 janvier 2007 3 Von Behring E Uumlber ein neues diphtherieschutz-mittel Dtsch Med Wochenschr 1913 39 873-6 4 Monod T Notice sur la vie et lrsquoœuvre de Gaston Ramon (1886-1963) Membre libre de lrsquoAcadeacutemie des
sciences Seacuteance Acadeacutemie des sciences du 9 novembre 1964 5 Glenny AT Sudmersen HJ Notes on the production of immunity to diphtheria toxin J Hyg 1921 20 176
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 45
combineacutee associant les deux Ces proceacutedeacutes permettaient de preacuteserver lrsquoimmunogeacuteniciteacute de
laquo substance raquo vaccinale tout en reacuteduisant sa pathogeacuteniciteacute
Lrsquoinactivation combineacutee permit agrave Gaston RAMON de deacutemontrer en 1923 qursquoune toxine
diphteacuterique ayant subi laction du formol et de la chaleur (55 degC) se transformait en un produit
inoffensif mais qui conservait une partie (limiteacutee) de son pouvoir vaccinal5 Il donna le nom
dlaquo anatoxine diphteacuterique raquo agrave cette toxine inactiveacutee
En 1924 il conceptualisa la notion dadjuvant6 en proposant comme premier adjuvant le pus
apregraves avoir constateacute une augmentation drsquoanticorps chez les chevaux par adjonction de pus agrave
lrsquoanatoxine diphteacuterique Il instaurait ainsi le principe des substances adjuvantes et stimulantes
de lrsquoimmuniteacute qui permettaient dobtenir des seacuterums plus riches en antitoxines en joignant au
vaccin une substance laquo irritante raquo pour les tissus7 Parmi celles-ci figuraient lrsquoagar-agar le
tapioca lrsquohuile de maiumls la leacutecithine drsquoœuf et la saponine
Lrsquoutilisation des laquo sels drsquoaluminium raquo comme adjuvants vaccinaux
Lrsquoideacutee de lrsquoaluminium et de ses particules insolubles revient agrave une eacutequipe britannique En
1926 Alexander GLENNY et son eacutequipe au sein du Wellcome Physiological Research
Center (Londres) rapportaient que la preacutecipitation de lrsquoantigegravene diphteacuterique sur des particules
insolubles drsquoalun de potassium (sulfate double drsquoaluminium et de potassium) permettait
drsquoobtenir une meilleure reacuteponse immunitaire8 Crsquoeacutetait lagrave la premiegravere deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct
drsquoutiliser un sel drsquoaluminium comme adjuvant Agrave la suite de cette deacutecouverte la technique fut
eacutegalement utiliseacutee pour la formulation drsquoun vaccin agrave base drsquoanatoxine teacutetanique9
Lrsquoutilisation de lrsquoaluminium sous forme drsquohydroxyde ou de phosphate pour la preacuteparation de
vaccins diphteacuteriques apparut en 193110 puis a eacuteteacute confirmeacutee en 193211 La technique fut
ameacutelioreacutee peu apregraves avec la deacutemonstration de lrsquointeacuterecirct de lrsquoassociation drsquoextraits de pollens et
drsquoaluminium pour ameacuteliorer la qualiteacute de la reacuteaction allergique12
La question laquo quel sel drsquoaluminium raquo a eacuteteacute poseacutee drsquoembleacutee par les concepteurs du principe
Lrsquoalun originel posait comme tout sel double un problegraveme de reproductibiliteacute lors de sa
fabrication et il fut rapidement remplaceacute par lrsquohydroxyde et le phosphate drsquoaluminium Ces
derniers permettaient une meilleure reproductibiliteacute et offraient une laquo capture raquo directe de
lrsquoantigegravene par adsorption Le lien entre lrsquoantigegravene et la particule adsorbante eacutetait la reacutesultante
de plusieurs pheacutenomegravenes parmi lesquels drsquoune part une interaction eacutelectrostatique (les
proteacuteines chargeacutees neacutegativement avec lrsquohydroxyde drsquoaluminium et les proteacuteines chargeacutees
6 Ramon G Sur le pouvoir floculant et sur les proprieacuteteacutes immunisantes dune toxine diphteacuterique rendue
anatoxique (anatoxine) CR Acad Sci Paris 1923 177 1338-40 7 Ramon G Sur la toxine et sur lanatoxine diphteacuteriques Pouvoir floculant et proprieacuteteacutes immunisantes Ann
Inst Pasteur 1924a 38 1-10 8 Ramon G Proceacutedeacute pour accroicirctre la production des antitoxines Ann Inst Pasteur 1926 40 1-10 9 Glenny AT Pope CG Waddington H Wallace U Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1926
29 31-40
10 Glenny AT Barr M Immunological notes XVII-XXIV J Path Bacteriol 1931 34 118 11 Park WH Schroder MC Diphtheria Toxin-Antitoxin and Toxoid A Comparison Am J Public Health 1932
22 7-16 12 Harrison WT Effect of alum-precipitated ragweed pollen extract on guinea pigs Public Health Reports
1934 49 462-4
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 46
positivement avec le phosphate drsquoaluminium) drsquoautre part une interaction covalente entre le
phosphate et lrsquohydroxyle respectivement de lrsquoantigegravene et de lrsquoadjuvant13
Avant la deuxiegraveme Guerre mondiale une preacuteparation industrielle drsquohydroxyde drsquoaluminium
eacutetait disponible sous le nom drsquoAlhydrogel14 et fut largement mise agrave contribution dans la
production des vaccins En une geacuteneacuteration la diphteacuterie fut juguleacutee puisque dans les anneacutees
1942-1944 on ne comptait plus agrave New York qursquoune dizaine de morts par an de diphteacuterie soit
une diminution de lrsquoordre de 99 par rapport agrave ce qui pouvait ecirctre observeacute 20 ans plus tocirct
Lrsquoutilisation des adjuvants vaccinaux a reposeacute pendant 80 ans sur un concept empirique
Les premiers effets indeacutesirables lieacutes agrave lrsquoaluminium ont eacuteteacute eacutevoqueacutes lors de lrsquoobservation dans
les anneacutees 1950 des premiers granulomes aluminiques15 16 Il srsquoagissait de laquo pseudo-abcegraves raquo
au point drsquoinjection plus freacutequemment observeacutes lors des injections sous-cutaneacutees que lors des
injections intramusculaires Ces granulomes eacutetaient constitueacutes de nodules de taille variable
pouvant persister plusieurs semaines ou plusieurs mois interpreacuteteacutes comme une reacuteaction vis-agrave-
vis drsquoun corps eacutetranger persistant au point drsquoinjection plutocirct que comme une veacuteritable
laquo allergie raquo agrave lrsquoaluminium17
Dans le mecircme temps plusieurs autres adjuvants faisaient lrsquoobjet de nombreux essais parfois
catastrophiques en termes de seacutecuriteacute mie de pain tapioca adjuvant de FREUND Jules
FREUND avait observeacute que des animaux infecteacutes par le bacille tuberculeux avaient des
reacuteactions marqueacutees agrave la suite drsquoune vaccination Il en deacuteduisit que le bacille tuberculeux
eacutemulsionneacute par un solvant adeacutequat pouvait avoir un inteacuterecirct particulier dans le rocircle drsquoadjuvant
vaccinal Entre 1937 et 1960 des effets parfois catastrophiques ont pu ecirctre mis en eacutevidence
avec la formation de granulomes et un risque de deacuteveloppement tumoral qui conduisit agrave
lrsquoabandon de cet adjuvant
Pour GLENNY les sels drsquoaluminium eacutetaient drsquoautant plus efficaces qursquoils permettaient
lrsquoallonger la dureacutee de preacutesence de lrsquoantigegravene dans lrsquoorganisme servant ainsi de matrice agrave effet
retard Ce deacutelai dans lrsquoeacutelimination des particules drsquoaluminium permettait de prolonger drsquoautant
la reacuteaction immunitaire Cette explication tint pendant une soixantaine drsquoanneacutees
Ce nrsquoest qursquoen 1985 qursquoa eacuteteacute deacutecouvert le meacutecanisme drsquoaction des laquo sels drsquoaluminium raquo ils
renforcent la preacutesentation de lrsquoantigegravene au lymphocyte T par des cellules speacutecialiseacutees18
o Il a eacuteteacute ainsi deacutemontreacute en 1989 que les adjuvants agrave base drsquoaluminium stimulaient
preacutefeacuterentiellement les lymphocytes CD4+ de type Th2
13 Marrack P Mc Kee AS Munks MW Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium Nat
Rev Immunol 2009 4 287-93 14 Alhydrogel est une suspension aqueuse drsquohydroxyde drsquoaluminium largement utiliseacutee comme adjuvant
vaccinal On ne connaicirct que depuis peu la nature microcristalline de cette substance ses proprieacuteteacutes
drsquoagreacutegation spontaneacutee sa stabiliteacute et son potentiel drsquoimmunostimulation 15 Beck W Aluminium hydroxide granuloma after vaccination against tetanus Medizinische 1954 11 363-5 16 White RG Coons AH Connolly JM Studies on antibody production The alum granuloma J Exp Med 1955
102 73-82 17 Beacutegueacute P Girard M Bazin H Bach JF Les adjuvants vaccinaux quelle actualiteacute en 2012 Bull Acad Natle
Meacuted 2012 196 1177-81 18 Mannhalter JW Neychev HO Zlabinger GJ Ahmad R Eibl MM Modulation of the human immune
response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminium hydroxide effect on antigen uptake and
antigen presentation Clin Exp Immunol 1985 61 143-51
Rapport laquo Les adjuvants aluminiques le point en 2016 raquo Mars 2016 47
o En 1996 il a eacuteteacute montreacute qursquoils induisaient la production drsquoIgE par la seacutecreacutetion
drsquointerleukine-4
o En 2003 fut mise en eacutevidence leur capaciteacute agrave stimuler lrsquoactiviteacute des lymphocytes B en
modifiant le systegraveme drsquoefflux calcique de ces cellules lorsqursquoelles sont activeacutees par
lrsquointermeacutediaire du complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute de classe II
o On sait aujourdrsquohui que lrsquoaluminium requiert la preacutesence drsquoIL-4 mais pas celle drsquoIL-
1 drsquoIL-18 de MyD88 ou de TRIF proteacuteines par ailleurs impliqueacutees dans la
constitution de la reacuteponse immunitaire
Crsquoest en 1998 que fut deacutecrite par lrsquoeacutequipe de GHERARDI agrave Creacuteteil une entiteacute clinique
deacutenommeacutee myofasciite agrave macrophages19 les cas rapporteacutes eacutetaient essentiellement deacutecrits en
France avec un pic de preacutevalence reacutetrospectivement identifieacute au milieu des anneacutees 90 ils
semblent en voie drsquoextinction une dizaine drsquoanneacutees plus tard La preacutesence drsquoaluminium dans
des leacutesions musculaires associeacutees agrave une symptomatologie complexe associant des troubles
neurologiques de la fatigue et des alteacuterations cognitives a conduit agrave la mise en accusation des
adjuvants aluminiques Toutefois de maniegravere extrecircmement majoritaire la communauteacute
scientifique internationale a reacutefuteacute cette hypothegravese
Lrsquoaluminium a eacuteteacute le premier adjuvant breveteacute dans les anneacutees 1920 et il reste le seul adjuvant autoriseacute
aux Eacutetats-Unis Il est tregraves largement utiliseacute dans le reste du monde notamment en Europe Le
phosphate de calcium a eacutegalement eacuteteacute utiliseacute entre 1974 et 1986 par exemple par la socieacuteteacute Pasteur
Vaccins mais cette derniegravere lrsquoa abandonneacute dans les anneacutees 1990 apregraves sa fusion avec le groupe
Meacuterieux
19 Gherardi RK Coquet M Cheacuterin P et al Macrophagic myofasciitis an emerging entity Groupe dEacutetudes et
Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de lAssociation
Franccedilaise contre les Myopathies (AFM) Lancet 1998 352 347-52