ACTUALITES EN ONCOLOGIE THORACIQUE. Epidémiologie, dépistage, méthodologie 5. Etude épidémiologique portant sur les CBNPC chez les non fumeurs 7. Le patient

ACTUALITES EN ONCOLOGIE THORACIQUE

Epidémiologie, dépistage, méthodologie

5. Etude épidémiologique portant sur les CBNPC chez les non fumeurs7. Le patient non fumeur (NF) : une entité à part pour la chirurgie des CBNPC9. Influence de la quantité de tabac fumé en paquet-années sur la survie pour les CBNPC de stade IIIB et IV10. Risque de 2e cancer bronchique chez des patients traités pour cancer bronchique11. Analyse de la relation entre SSP, RO et survie globale12. Corrélation SSP et survie globale dans les CBNPC avancés14. Phénomène de Will Rogers appliqué au PET-Scan 15. Evolution des essais cliniques entre 2002 et 2006 en France (rapport de l’INCa) montrant l’augmentation de l’importance de la recherche clinique entre 2002 et 200616. Corrélation entre résultats préliminaires (congrès) et finaux (publications)17. Corrélation18. Résultats préliminaires Etude NELSON19. Schéma de l’étude20. Définition des groupes21. Schéma de screening22. Résultats du premier test23. Conclusion24. Dépistage du cancer du poumon sur le sang périphérique

25. Dépistage du cancer du poumon sur sang périphérique (PBMC*)

Imagerie

27. Imagerie CBNPC métastatique ou localement avancé30. Imagerie nucléaire : points d’impacts des différents traceurs PET potentiels en fonction du métabolisme cellulaire31. Imagerie moléculaire d’EGFR par TEP-TDM au 11C-PD15303533. Imagerie du CBNPC métastatique ou localement avancé

CBNPC localisé, chirurgie

35. Radiothérapie stéréotaxique36. Morbi-mortalité post-chirurgie des nodules suspects détectés par dépistage37. Chimiothérapie (CT) néo-adjuvante vs adjuvante dans CBNPC résécables : revue et méta-analyse39. Résultats à long terme : essai IALT40. IALT : Causes de décés (avant / après 5 ans)41. Résultats à long terme : essai IALT43. Résultats essai CHEST45. Essai CHEST : Survie sans progression (SSP)46. Essai CHEST : Survie globale47. Résultats essai CHEST : Survie globale médiane et survie à 3 ans48. Résultats LU 22/EORTC 0810250. Etude du Q-TWIST : Essai du NCIC, CTG JBR 1053. Faisabilité des pneumonectomies après chimiothérapie55. Etude moléculaire des CBNPC traités par chimio péri-opératoire (IFCT 0002) : recherche de facteurs prédictifs de réponse et de survie

CBNPC localement avancé

61. Phase III : cisplatine-docetaxel vs mitomycine-vindesine-cisplatine avec radiothérapie concomitante (OLCSG 0007)

62. Phase II randomisée : Pemetrexed/Carbo plus RT Cetuximab dans le CBNPC non résécable

CALGB 30407—Etude d’évaluation de faisabilité et de toxicité

63. Phase III : cisplatine-etoposide-radiothérapie +/- consolidation par docétaxel

(HOG LUN 0124/USO 023) : résultats mis à jour

64. IFCT 0401-bio (phase II) : gefitinib en 1e ligne des adénocarcinomes localement avancés avec composante bronchiolo-alvéolaire (BAC)65. Phase II ouverte évaluant Pemetrexed + cisplatine (PC) + radiothérapie thoracique (RT) concomitante puis docetaxel66. Phase I : Pemetrexed/Carboplatine + radiothérapie en escalade de dose67. Prise en charge des stade IIIB N3 : impact de l’ASCO 2007 sur le comportement médical aux USA

Revue de Pneumologie Clinique

ASCO 2008

Sommaire

Educational session Clinical science symposium Poster discussion Présentation orale Poster session Session plénière

Educational session Clinical science symposium Poster discussion Présentation orale Poster session Session plénière

Sommaire

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique

69. FLEX: Phase III randomisée évaluant VNB/Cis vs VNB/CIs + Cetuximab en 1e ligne thérapeutique du CBNPC IIIB/IV

70. Schéma de l’étude (n=1126)

71. Caractéristiques des patients

72. Résultats : Survie Globale (population générale ; analyse en ITT*)

73. Résultats : sur le sous-groupe ethnique

74. Résultats : SG sur le sous-groupe des Caucasiens

75. Résultats : Survie Globale médiane du sous-groupe des Caucasiens

en fonction du type histologique

76. Résultats : sur le sous-groupe des Asiatiques (n=121) 10% de la population étudiée

77. Résultats : critères secondaires : RO, SSP et TTF

78. Résultats : Toxicité

79. FLEX : CONCLUSION

80. Indications du Cetuximab d’après Thomas Lynch

81. Phase II : gefitinib en 1e ligne chez les patients à faible PS et mutations d’EGFR

82. Phase II randomisée : Pemetrexed/Carbo (PC) +/- enzastaurin (PCE) vs Docetaxel/Carbo (DC)

en 1e ligne métastatique

83. Comparaison gemcitabine-oxaliplatine vs paclitaxel-carboplatine en 1e ligne

84. Phase II ouverte pemetrexed+carboplatine + bevacizumab et maintenance avec

pemetrexed + bevacizumab ou placebo, en 1e ligne

85. Pemetrexed en maintenance

86. Caractéristiques initiales des patients

87. Nombre de cycles de traitement administré

88. Pemetrexed en maintenance

90. Pemetrexed en maintenance : Efficacité selon les sous-groupes histologiques

91. Pemetrexed vs placebo en maintenance : étude de tolérance

92. Discussion de l’étude d’Alimta en maintenance par le Pr W. Eberhardt

(Université de Duisbourg-Essen- Allemagne)

93. Phase III randomisée évaluant Gefitinib après une chimiothérapie à base de platine en

maintenance ou placebo chez des patients japonais avec CBNPC métastatique (WJTOG 0203)

94. Gefitinib en maintenance (WJTOG 0203)

96. Vaccin TG4010 (MVA-MUC1-IL2) en complément de la chimiothérapie

98. Gefitinib vs docetaxel en 2e ligne de CBNPC avancés après 1e ligne à base de platine

99. Phase III comparant gefitinib vs docetaxel dans CBNPC déjà traités (INTEREST) :

analyses cliniques et moléculaires

Thérapeutiques ciblées et traitement anti-angiogénique

102. Traitement antiangiogénique : données principales104. Phase II randomisée évaluant Sorafenib versus Placebo en 3e ligne de traitement du CBNPC métastatique CBPC

Cancer bronchique à petites cellules (CBPC) localisé

107. Phase III comparant une radiochimiothérapie standard vs étoposide + platine (PE) quotidien avec radiothérapie concomitante109. Evolution clinique des CBPC localisés avec épanchement pleural homolatéral110. Chirurgie des CBPC de stade localisé113. Radiothérapie cérébrale prophylactique (RCP) à dose standard vs haute dose dans les CBPC localisés en RC

Cancer bronchique à petites cellules (CBPC) disséminé

121. Phase III : comparaison de l’association irinotecan-cisplatine (IC) vs étoposide-cisplatine (EP) en 1e ligne des CBPC disséminés123. Topotécan-cisplatine vs étoposide-cisplatine en 1e ligne de CBPC métastatiques : résultats définitifs d’un essai phase III124. Topotécan-cisplatine (TC) vs étoposide-cisplatine (EP) en 1e ligne de CBPC métastatiques : résultats définitifs d’un essai phase III125. Pemetrexed + sel de platine en 1e ligne126. Chimiothérapie de 2e ligne des CBPC

Mésothéliome Pleural Malin (MPM)

128. Phase II : sunitinib en 2e ligne

Abréviations

129. Abréviations les plus fréquemment utilisées :

Epidémiologie, dépistage, méthodologie


ASCO 2008 - D’après S.I. Ou et al., abstract 8004

Epidémiologie

Etude épidémiologique portant sur les CBNPCchez les non fumeurs

CBNPC des non fumeurs : 13e cause de cancer aux USA

Étude rétrospective 25 204 CBNPC (registre de Californie du sud) :● 8,9% non fumeurs● 15% asiatiques● Proportion de femmes : 45% chez les asiatiques, 9% chez les

caucasiennes

5Clinical science symposium


Le tabagisme est un facteur de mauvais pronostic surla survie globale (HR=1,14)

ASCO 2008 - D’après S.I. Ou et al., abstract 8004

Epidémiologie

Etude épidémiologique portant sur les CBNPCchez les non fumeurs



ASCO 2008 - D’après T. Yano et al., abstract 7505

Le patient non fumeur (NF) :une entité à part pour la chirurgie des CBNPC

1 405 patients, 959 hommes,résection complète de CBNPC entre 1974 et 2004

Augmentation de la proportion de NF :16 % 32,8 % entre 1970 et 2000

Chez les NF :● 85,5% femmes● 87,8% adénoK (vs 49,1%, p<0,001)● Plus petite tumeur (diamètre max 3cm vs 3,9 p<0,001)● Moins d’atteinte pleurale● Plus de tumeur T1, N identique

Epidémiologie 7Clinical science symposium


Le patient non fumeur :une entité à part pour la chirurgie des CBNPC

Conclusion : le statut de non fumeur est un facteur pronostique indépendant dans la chirurgie du CBNPC (analyse multivariée)

Epidémiologie

ASCO 2008 - D’après T. Yano et al., abstract 7505



ASCO 2008 - D’après Y.Y. Janigian et al., abstract 8005

Epidémiologie

Influence de la quantité de tabac fumé en paquet-annéessur la survie pour les CBNPC de stade IIIB et IV

Conclusion : La quantité de tabac exprimée en PA peut être une strate de randomisation dans les essais cliniques

9

Revue prospective des données cliniques chez 2 013 patients(1007 hommes - 1006 femmes) + questionnaire sur l’histoire du tabagismeNon fumeurs : 16% des patients (61% asiatiques)

Clinical science symposium

Risque de 2e cancer bronchique chez des patientstraités pour cancer bronchique

● Analyse du registre SEER : 186 610 patients éligibles (88% CBNPC),dont 3 479 (2%) (ayant fumé moins de 100 cigarettes dans leur vie) ont développé un 2e cancer bronchique

● Caracteristique du second cancer :– Médiane de survenue du 2e cancer : 60 mois (hommes) et 67 mois

(femmes)– 60% hommes– 41% forme limitée– 96% de CBNPC

● Risque de 2e cancer par rapport à la population générale : - ≈5 ans : x 2 (hommes) et x 4 (femmes)

- <50 ans : x 4 (hommes) et x 9 (femmes) - ≥70 ans : x 1,6 (hommes) et x 3 (femmes)

● Histologie du 2e cancer identique au 1e pour 45% des adénocarcinomes et 48% des carcinomes épidermoïdes

● Conclusion : nécessité d’un suivi prolongé (>5ans) après un 1e cancer bronchique, surtout avant 50 ans


Méthodologie 10

ASCO 2008 - D’après P. Sivakumaran et al., abstract 8048

Poster session

Analyse de la relation entre SSP, RO et survie globale

● les thérapeutiques ciblées modifient les critères d’évaluation de l’efficacité immédiate en raison du grand nombre de stabilisations prolongées

● Etude sur 343 patients

● Étaient considérés comme discordants: - Les patients avec progression avant 6 mois et vivant après 12

mois, - Les patients progressant après 6 mois et décédés avant 12 mois

● Calcul de la concordance entre SSP, RP, RC avec SG par une analyse par patient :

- Concordance SSP à 6 mois-SG = 78% - Concordance RP-SG = 63% - Concordance RC-SG = 65%

● Conclusion : SSP plus prédictive de la survie que la RO (RP+RC), intérêt potentiel dans les essais de phase II

11


ASCO 2008 - D’après S.J. Mandrekar et al., abstract 8021

Poster discussionMéthodologie

Corrélation SSP et survie globale dans les CBNPC avancés

● Comparaison à partir de 79 essais phase III(1e ligne CBNPC avancés) du temps médiande survie et la SSP

● Analyse par régression linéaire : corrélation modeste sauf pour les essais de phase III> 500 patients (p<0,001, R²=0,718)

● Conclusion : SSP intéressant comme reflet de la survie globale dans les essais phase III incluant plus de 500 patients

12


ASCO 2008 - D’après K. Hotta et al., abstract 8022

Poster discussionMéthodologie

Phénomène de Will Rogers appliqué au PET-Scan

● 12 395 patients en 2 périodes(avant et après introduction PET scan :cut off = 1998)

- modifications de l’épidémiologie du cancer du poumon entre les 2 périodes:– Plus de femmes, de noirs, de ruraux, de

sujets âgés dans la 2e période

- Le phénomène de Will Rogers se constate


Recherche en Santé Publique 13

ASCO 2008 - D’après K. Chee et al., abstract 11038

Poster session

● Diminution de 5.4 % des stades III

● Augmentation de 8.4 % des stades IV

● Survie à 2 ans :– Stades III : 18 % >> 22 %, p < 0.001– Stades IV : 6 % >> 8 %, p < 0.001


14

Phénomène de Will Rogers appliqué au PET-Scan

Recherche en Santé Publique

ASCO 2008 - D’après K. Chee et al., abstract 11038

Poster session

Evolution des essais cliniques entre 2002 et 2006 en France (rapport de l’INCa) montrant l’augmentation de l’importance de la recherche clinique entre 2002 et 2006


15Recherche en Santé Publique

ASCO 2008 - D’après I. Pauporté et al., abstract 6601

Poster session

* ARC : attaché de recherche clinique

*

Corrélation entre résultats préliminaires (congrès)et finaux (publications)

● Etudes sur les publications entre 2000-2004

● Essais randomisés contrôlés

● Présentés dans les grands congrès(ASCO, ESMO, ECCO, etc

● Publiés dans grands journaux(JCO, JNCI, NEJM, Lancet, Blood)


16Recherche en Santé Publique

ASCO 2008 - D’après C.M. Booth et al., abstract 6550

Poster session

En conclusion : l’Europe moins bonne que les US, les onco-pneumologues meilleurs que les autres, les essais institutionnels plus hableurs


17

Corrélation

Recherche en Santé Publique

ASCO 2008 - D’après C.M. Booth et al., abstract 6550

Poster session

● Essai observationnel prospectif de dépistage du cancer pulmonaire par scanner low dose en Belgique et Hollande.

● Utilisation d’un logiciel d’analyse du volume des nodules pulmonaires permettant d’étudier le temps de doublement (VDT)

● Critères de sélection : âge 50-75 ans, anciens fumeurs et fumeurs actifs

● Recrutement par courrier : 613 248 envois, 24% de taux de réponse, 20% d’éligibles soit 15822 volontaires inclus.

18


Prévention du cancer

ASCO 2008 - D’après V. Klaveren et al., abstract 1508

Résultats préliminaires Etude NELSON

Présentation orale

19




Schéma de l’étude :

Présentation orale

20




Définition des groupes

Présentation orale

21




Schéma de screening

Présentation orale

22




Résultats du premier test

Présentation orale

● Par rapport aux études plus anciennes, le taux de tests positifsde 2,6% parait intéressant en diminuant les angoisses et examens inutiles

● La performance du dépistage basée sur la volumétrie paraît supérieure comparée à d’autres méthodes de dépistage

23




Conclusion

Présentation orale

VPP

● A partir de l’étude d’une petite série cas / témoin,mise en évidence d’une“RNA-signature” spécifiquede la cohorte atteinte.

● Validation de cette technique sur une 2e série (22 cas/15 témoins)

● enfin, étude portant sur une population de 25000 volontaires fumeurs (12 cas incidents de cancer du poumon)

Dépistage du cancer du poumon sur le sang périphérique

24



ASCO 2008 - D’après Zander et al., abstract 1509

Présentation orale

L’anomalie detectée permettrait de prédire la survenue du cancer dans les 2 ans avec une sensibilité et une spécificité qui semble intéressante

25

* PBMC : Cellules mononuclées du sang périphérique

Dépistage du cancer du poumon sur sang périphérique (PBMC*)



ASCO 2008 - D’après Zander et al., abstract 1509

Cohorte : >25 000 sujets pris sur cohorte de sujets volontaires

Cancer du poumon dans les 2 ans

Prélévements : cellules mononuclées du sang périphérique

Technique :Human WG-6 array (Illumina)

Présentation orale

Imagerie

Imagerie CBNPC métastatique ou localement avancé

● 2 études ont évalué l’intérêt du PET-TDM de réévaluation effectué précocement

– 34 pts de stade IIIA N2 évaluables Etude du PET-TDM avant et 3 semaines après chimiothérapie

néo-adjuvante : une baisse de 60 % de la SUV est corréléeà une meilleure survie sans progression (38 mois vs 11 mois ; p=0,04) mais pas à la survie globale. Cette baisse ne prédit pas non plus un down stagging histologique

Abstract 7530. G. Jang et al.

– 22 patients évaluables Etude de l’évolution de la SUV après traitement par carboplatine

paclitaxel et sorafenib. Pas de corrélation ni avec la SSP ni avec la SG

Abstract 8003. U. Ricardi et al.

27


ASCO 2008

Imagerie


● Impact du Pet-scanner dans le stagging des patients potentiellement opérables

But de l’étude : Comparer le bilan par pet-scanner+ imagerie cérébrale à un bilan d’imagerie « conventionnelle » en terme de correction de stagging afin d’éviter des chirurgies inutiles

– Design:

Scanner thoracique

+/- surrénalie

n

Groupe conventionnelScanner hépatique et surrénalien

Scintigraphie osseuseScanner ou IRM cérébrale

Groupe pet scannerPet-Scanner

Scanner ou IRM cérébrale

28

CBNPC potentiellement opérables


ASCO 2008 - D’après D. Maziak et al., abstract 7502

Imagerie



● Patients:337 patients inclus dans 8 centres de l’Ontario, de juillet 2004 à Août 2007; 157 pts analysables dans le groupe conventionnel vs 163 dans le groupe pet-scanner

● Résultats : – Upstagging permettant d’éviter la chirurgie:

• 7% dans groupe conventionnel vs 14% dans groupe pet scanner (p=0.046)

– Understagging erroné, corrigé en post-opératoire • 30% vs 11% dans le groupe pet-scanner (p=0.00003)

● Conclusion : Le pet scanner en tant que bilan initial des CBNPC potentiellement opérables permet d’éviter significativement plus de chirurgies inutiles que le bilan d’imagerie conventionnel



ASCO 2008 - D’après D. Maziak et al., abstract 7502

Imagerie



ASCO 2008 - D’après M.H. Hu et al., abstract 7504

Imagerie nucléaire : points d’impacts des différents traceurs PET potentiels en fonction du métabolisme cellulaire

Imagerie

Mesure des facteurs affectant la réponse du PET/CT



ASCO 2008 - D’après J.M. Yu et al., abstract 3503

Imagerie moléculaire d’EGFR par TEP-TDM au 11C-PD153035

Imagerie

Différentes modalités de détection d’EGFR :

● Expression protéique (IHC)● Gènes (FISH)● Recherche de mutations (séquençage)● Imagerie moléculaire (TEP-TDM)

11C-PD153035 : nouveau traceur TEP● Marquage corrélé à l’expression d’EGFR● Bonne biodistribution



Imagerie

Imagerie moléculaire d’EGFR par TEP-TDM au 11C-PD153035

ASCO 2008 - D’après J.M. Yu et al., abstract 3503

Femme, 67 ans, SUVmax = 5,9


Imagerie du CBNPC métastatique ou localement avancé

● Qu’en est-il de la reproductibilité des mesures par scanner ?– Les auteurs ont créé un algorithme informatique permettant

de calculer le diamètre, la surface et le volume de la lésion

● But de l’étude : démontrer que la mesure du volume est plus reproductible que RECIST ou OMS

● Méthode : le même patient effectue 2 scanners thoraciquesà 15 min d’intervalle

● Résultats : coefficient de concordance– RECIST : unidimensionnel 0,9981– OMS : bidimensionnel 0,9965– Volume : tridimensionnel 0,9995

● Conclusion : Du fait de sa meilleure reproductibilité (comme en témoigne le coefficient de concordance très proche de 1) le volume a le potentiel pour une détermination plus précoce et plus fine de l'augmentation du volume tumoral.

33


ASCO 2008 - D’après L.P. James et al., abstract 8002

Clinical science symposiumImagerie

Cancer bronchiquenon à petites cellules localisé, place de la CT péri-opératoire


ASCO 2008 - D’après M. Dahele et al., abstract 7529

CBNPC localisé

Radiothérapie stéréotaxique

● 76 patients (82 lésions) T1/T2N0 périphériques, taille médiane 2,3 cm, suivie médian 12 mois (49 patients > 6 mois)

● Dose de radiothérapie : - Tumeur périphérique (n=45) : 54-60 Gy/3 fr - Tumeur T1 proche d’un organe à risque (n=23) : 48 Gy/4

fr - Tumeur centrale (n=14) : 50-60 Gy/8-10 fr

● Rechutes : 1 locale (à 6 mois), 3 régionales,11 à distance (médiane 11 mois)

● Toxicité acceptable

Conclusion : traitement prometteur, notamment chez les sujets âgés

ou avec co-morbidités

35Poster discussion


ASCO 2008 - D’après G. Veronesi et al., abstract 7531

Morbi-mortalité post-chirurgie des nodules suspects détectéspar dépistage

● Étude prospective, nodules suspects détectés par TDM chez patients à haut-risque

● Diagnostic de 128 cancers/5201 volontaires (2,4 %), stade IA : 50 %

la 1e année 80 % la 3e année de l’étude

● 114 patients opérés : 66 % lobectomies, 12 % lobectomies mini-invasives (robot), 9,4 % résections atypiques, 1,5 % pneumonectomies

● 25 % complications post-op, dont 6 % considérées comme majeures,

● 2 % ré-interventions● 21 patients (18%) : tumeur bénigne, pas de complication post-op

Conclusion : faible morbi-mortalité opératoire des cancers diagnostiqués lors d’un dépistage TDM

CBNPC localisé 36Poster discussion

Chimiothérapie (CT) néo-adjuvante vs adjuvante dans CBNPC résécables: revue et méta-analyse

● 112 publications identifiées, 56 sélectionnées, 31 retenues au final(21 essais adjuvants et 10 essais néo-adjuvants) soit environ 10 000 patients

● Survie globale :– CT néo-adjuvante : HR=0,81

[0,68-0,97, p=0,024]– CT adjuvante : HR=0,80

[0,73-0,87, p<0,001]

● SSP : – CT néo-adjuvante :

HR=0,79 [0,63-1,00, p=0,05]– CT adjuvante :

HR=0,76 [0,67-0,87, p<0,001]


CBNPC localisé 37

ASCO 2008 - D’après E. Lim et al., abstract 7546

Poster session

Chimiothérapie (CT) néo-adjuvante vs adjuvante dans CBNPC résécables : revue et méta-analyse

Comparaison CT adjuvante et néo-adjuvante : pas de différence significative en terme de survie globale et SSP

Conclusion : le moment d’administration de la CT en péri-opératoire des CBNPC résécables n’est toujours pas tranché en terme de bénéfice de survie


CBNPC localisé 38

ASCO 2008 - D’après E. Lim et al., abstract 7546

Poster session

Résultats à long terme : essai IALT

● Essai comparatif chirurgie vs chirurgie et chimiothérapie adjuvante

● Chimiothérapie avec doublet cisplatine

● CBNPC stades I – III

● 1867 patients

● Probabilité de décés(chimio adjuvante vs chir seule) :– Avant 5 ans = 0.86 (0.78-0.96), p = 0.05– Après 5 ans = 1.45 (1.02-2.07)– Global = 0.91 (O.81-1.02), p= 0.10– ERCC1 nég = 0.76 (0.59-0.98)


CBNPC, chirurgie, traitement adjuvant 39

ASCO 2008 - D’après T. Le Chevalier et al., abstract 7507

Présentation orale

IALT : Causes de décés (avant / après 5 ans)

Chimiothérapie

Chirugie

Nb 495/83 534/56

DC par cancer

390/48 443/37

DC non-cancer

82/25 62/10

Inconnue 23/10 29/9


40CBNPC, chirurgie, traitement adjuvant


Présentation orale


Survie globale


41


CBNPC, chirurgie, traitement adjuvant Présentation orale


42




ASCO 2008 - D’après G. Scagliotti et al., abstract 7508

● Essai comparatif chirurgie vs chimiothérapienéo-adjuvante et chirurgie

● Chimiothérapie : CDDP, 75 mg/m² - Gemcitabine, 1250 mg/m², jours 1, 8, toutes les 3 semaines.

● CBNPC stades IB– IIIA

● 270 patients(arrêt prématuré : résultats essais adjuvants)


43

Résultats essai CHEST


ChirurgieCT +

chirurgie

Nb 141 129

CT reçue - 127 (98.4 %)

CR - 4 (3 %)

Chirurgie faite136 (96.5

%)110 (85.3 %)

Pneumonectomie

34 (24 %) 13 (10 %)


44

Résultats essai CHEST




45

Essai CHEST : Survie sans progression (SSP)


CBNPC, chirurgie, traitement adjuvant

+ 5% à 3 ans dans le bras chimiothérapie néo-adjuvante (p=ns)

Présentation orale


46

Essai CHEST : Survie globale



+ 7 % à 3 ans dans le bras chimiothérapie néo-adjuvante (p=0,053)


47

Résultats essai CHEST : Survie globale médiane et survie à 3 ans


Analyse de sous-groupe : bénéfice pour les stades IIb à IIIa

Présentation orale



48

Résultats LU 22/EORTC 08102

ASCO 2008 - D’après J.P. Van Meercbeeck et al., abstract 7509


Influence du staging clinique par rapport au staging chirurgicaldans les essais néo-adjuvants

Etude LU 22/EORTC 08102 : rappel des résultats : 463 patients, randomisation entre CT néo-adjuvante + chirurugie ou chirurgie seule

Présentation orale


49

Résultats LU 22/EORTC 08102

ASCO 2008 - D’après J.P. Van Meercbeeck et al., abstract 7509


Influence du staging clinique par rapport au staging chirurgical dans les essais néo-adjuvants

Sur 95 tumeurs stades II-III, 59 non déclassées, 36 déclassées

Présentation orale


50

ASCO 2008 - D’après R.W. Jang et al., abstract 6535


Etude du Q-TWIST : Essai du NCIC, CTG JBR 10

● Objectif : déterminer comment la chimiothérapie adjuvante affecte la survie ajustée à la qualité de vie.Basée sur l’étude JBR 10 : phase III randomisée étudiant une chimio (CDDP-vinorelbine) vs surveillance après chirurgie pour CBNPC Ib et II

● Définitions : - TOX : temps passé sans toxicité- REL : temps passé sans récidive (REL = SG - TOX)- TWIST : temps passé sans toxicité ni progression (TWIST= SSP – TOX)- Q-TWIST : intégration des 3 variables

Poster session



51


CBNPC, chirurgie, traitement adjuvant Poster session

Courbes de survie

En conclusion :

● La QOL est mesurée par l’aire entre la courbede la survie avec toxicité et la courbe sans récidive (symbolisée à 2 ans par la flèche bleue)

● La chimiothérapie adjuvante augmente la qualité de vie mesurée par le Q-TWIST

● La toxicité du traitement diminue cette qualité de vie les 2 premières années


52



CBNPC, chirurgie, traitement adjuvant Poster session

Faisabilité des pneumonectomies après chimiothérapie

● Objectif : étudier mortalité et morbidités des pneumonectomies (P) après chimiothérapienéo-adjuvante (CT). Les taux de mortalité varient dans la littérature entre 10 et plus de 20 % pour les P droites

● Méthodes : étude rétrospective entre 01/1993 et 04/2006 des P après CT dans les 4 services de chirurgie thoracique de Lyon et St Etienne.

● Population : 228 patients, age médian 58 ans,85 % homme,58 % epidermoides, CT par cisplatine + gemcitabine ou vinorelbine dans 2/3 des cas



ASCO 2008 - D’après Y. Thibout et coll., abstract 7530

Poster discussion 53

● Résultats :– Stade pTNM :

0: 2 %, I: 16%, II: 25 %, IIIA: 29 %, IIIB: 16 %, IV: 12%– Pneumonectomies droites n=117 ; pneumonectomies

gauches n=111 – Morbidités : 37 %– Mortalité : 5,3 % à 30 jours, 9,2 % à 90 jours– Pas de surmortalité dans les pneumonectomies droites– Survie 68 % 1an, 39 % 3 ans, 32 % 5 ans– Stade > IIIA, BPCO, suture manuelle et plus de 4 cycles de

CT pré op sont des facteurs de risque morbidité et mortalité

Conclusions : les P après CT ont une mortalité « acceptable » quand le patient est opéré par des chirurgiens thoraciques exclusifs

Faisabilité des pneumonectomies après chimiothérapie


ASCO 2008 - D’après Y. Thibout et coll., abstract 7530

CBNPC, chirurgie, traitement adjuvant Poster discussion 54

● Essai IFCT 0002 : phase III étudiant la chimiothérapie péri-opératoire des CBNPC résecables

Tolérance et réponse identiques 4 cures CT néo-adjuvantes vs 2 cures néo-adjuvantes+ 2 cures post-opmeilleure compliance bras 4 cures néo-adjuvantes

Etude moléculaire des CBNPC traités par chimio péri-opératoire(IFCT 0002) : recherche de facteurs prédictifs de réponse et de survie

n=528 Patients inclus dans l’essai IFCT-0002

n=490 Patients sans RC histologique

n=208 Échantillons post-chimiocongelés

Échantillons post-chimio inclus en paraffinen=461 94%94%

42%42% Extraction ADN & ARN

● Recherche d’altérations dans les voies de régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose mise en évidence de 16% de mutations K-ras, 22% d’altérations de RassF1A et 50% de DAP-K (types méthylations du promoteur)


ASCO 2008 - D’après G. Zalcman et coll., abstract 7500

CBNPC, chirurgie, traitement adjuvant Clinical science symposium 55

HR ajusté= 1.98 [1.30-3.01] p* = 0.0071 (ajustement sur histologie, traitement, T,

stade)

● Mutations K-ras :seule anomalie moléculaire corrélée avec l’absence de réponse à la chimio (RR=2,13 95%CI[1,11-4,55], p=0,019), mais non associéesavec SSP (p=0,89)

● Méthylation du promoteur de RASSF1A : corrélée à SSP





test d’interaction: p* = 0.032

HR ajusté = 1.55 [0.96-2.53]p = 0.076

HR ajusté= 0.47 [0.23-0.97]p = 0.042

(ajustement sur histologie, T et stade) RASSF1A méthylé : également prédictif de SSP en fonction du type de chimio





Définition de groupes pronostiques :









Conclusions :

● Bio-IFCT 0002 : première analyse moléculaire réalisée sur un essai de phase III de chimiothérapie néo-adjuvante des CBNPC de stade précoces

● La méthylation du promoteur de RASSF1A et une analyse fonctionnelle simple de 2 gènes (RASSF1A et DAP-K) sont capables d’identifier les patients de mauvais pronostic et de définir 3 groupes pronostiques de CBNPC de stade précoce

● Résultats à valider dans des essais prospectifs

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)localement avancé


ASCO 2008 - D’après K. Kiura et al., abstract 7515

CBNPC localement avancé

Phase III : cisplatine-docetaxel vs mitomycine-vindesine-cisplatine avec radiothérapie concomitante (OLCSG 0007)

● Toxicité : Plus de toxicité hématologique / (neutropénies fébriles) pour le bras MVP (p<0,05)Tendance à plus d’oesophagite et pneumopathie post-radique pour le bras DP (p=NS)

● Bénéfice en terme de survie pour le bras cisplatine-docetaxel

Conclusion : le bras DP pourrait être supérieur au bras MVP

61Poster discussion

● Objectifs : Evaluer l’efficacité de la combinaison Pemetrexed-Carbo en associationavec la RT ± Cetuximab hebdomadaire

Critère principal : % de patients vivant plus de 18 mois après le début du traitement

Critères secondaires : RO et survie sans échec

● Schéma :

Phase II randomisée : Pemetrexed/Carbo plus RT Cetuximab dans le CBNPCnon résécable - CALGB 30407—Etude d’évaluation de faisabilité et de toxicité

Bras A Crb AUC=5 + Pem 500 mg/m2 iv J1 tous les 21 jours pendant 4 cycles

RT Thoracique 70 Gy suivant la CT et consolidation par Pemetrexed500 mg/m2 X 4 cycles

Bras B Crb AUC=5 + Pem 500 mg/m2 iv J1 tous les 21 jours pendant 4 cycles+ Cet 400 mg/m2 en dose de charge puis 250 mg/m2 hebdo pendant6 semaines

Le critère principal n’a pas encore été atteint

● Toxicité sur les 106 premiers patients :

Toxicité Gr > 3 : neutropénie 38 % (bras A)/37 % (bras B), thrombopénie 30 %/34 %,oesophagite 35 %/22 %70 % patients ont reçu 4 cycles de chimio dans les 2 bras,consolidation réalisée dans 1/3 des cas

Conclusion : La combinaison Pem/Carbo avec ou sans Cetuximab est faisable et bien toléréeUne phase III de confirmation est maintenant nécessaire


ASCO 2008 - D’après Govindan et al., abstract 7518

CBNPC localement avancé Poster discussion 62

● Objectif d’inclusion : 259 patients stade IIIa/IIIb● Schéma : Cisplatine 50mg/m² (J1,8,29,36) + etoposide 50mg/m²

(J1-5, J29-33) + RT concomitante 59,4 Gy (1,8 Gy/fr), puis randomisation docetaxel 75mg/m² (/21j x3) ou surveillance

Etude stoppée lors de l’analyse intermédiaire(analyse de 203 patients) : pas de différence en terme de survie

globale ou SSP


ASCO 2008 - D’après L.A. Mina et al., abstract 7519

Phase III : cisplatine-étoposide-radiothérapie +/- consolidation par docétaxel (HOG LUN 0124/USO 023) : résultats mis à jour

CBNPC localement avancé 63Poster discussion

L

IFCT 0401-bio (phase II) : gefitinib en 1e ligne des adénocarcinomes localement avancés avec composante bronchiolo-alvéolaire (BAC)

● Méthode : – Classification composante BAC/adénocarcinome d’autre type

et non mucineux ou mucineux/mixte– Immunohistochimie (IHC) pour TTF1 et EGFR– Étude amplification/polysomie d’EGFR – Amplification et séquençage d’EGFR 18-21 et 2 exons de Kras

● 88 patients éligibles, tissu tumoral recueilli pour 65 patients– 50 patients : BAC (25 non-mucineux et 25 mucineux) ; 15 patients : adénoK autre type– EGFR haute amplification : 24%, mutation d’EGFR : 12,5% ;

mutations de Kras : 18%

● Analyse multi-variée : – Non fumeur, peu de symptômes pulmonaires, BAC non

mucineux : facteurs prédictifs d’efficacité– Bon PS, rash cutané, gain génomique EGFR, absence de

mutation Kras : facteurs prédictifs de survie


CBNPC localement avancé 64

ASCO 2008 - D’après M. Wislez et al., abstract 8071

Poster session

Phase II ouverte évaluant Pemetrexed + cisplatine (PC)+ radiothérapie thoracique (RT) concomitante puis docetaxel

● Analyse préliminaire sur 17 des 28 patients prévus 12/17 patients (71%) ont reçu 6 cycles de PC sans

réductionde dose et la RT3/17 patients (6%) ont reçu 3 cycles de PC et la RT

● Toxicité : – 6 patients : neutropénie grade 3– 1 patient : thrombopénie grade 4– 2 patients : insuffisance rénale grade 3– 1 patient : pneumopathie radique grade 3– Pas d’oesophagite grade 3-4

● RO : 9/17 patients (53%)

Conclusion : schéma faisable et globalement bien toléré, nécessité d’une phase III



ASCO 2008 - D’après S.M. Gadgeel et al., abstract 7569

Poster session

Phase I : Pemetrexed/Carboplatine + radiothérapieen escalade de dose

● Étude pilote : 14 patients sélectionnés, 10 évaluables pour la toxicité

● Carbo AUC 6, 4 paliers de doses de pemetrexed : 300mg/m²/2 semaines 600mg/m²/2 semaines, RT 63 Gy

● Toxicité dès le 1e palier :– 3 patients : neutropénie grade 3-4– 1 patient : toxicités multiples grade 4– 1 patient : oesophagite prolongée grade 3 réduction des

champs de radiothérapie– Pas de pneumopathie radique grade 3-4

Conclusion :toxicité notable dès le 1e palier (300mg/m²/2 semaines),étude poursuivie



ASCO 2008 - D’après M. Matchay et al., abstract 7571

Poster session

Prise en charge des stade IIIB N3 :impact de l’ASCO 2007 sur le comportement médical aux USA

● Présentation à l’ASCO 2007 (Hanna et al., abstract 7512) : phase III (HOG) ne mettant pas en évidence de bénéfice en terme de survie d‘une consolidation par docetaxel après radiochimiothérapie



ASCO 2008 - D’après M.R. Green et al., abstract 7579

● Dans les mois suivant l’ASCO 2007, il existe une modification des pratiques avec nette diminution de la prescription du docetaxel en maintenance de la CT-RT et une nette augmentation de l’utilisation de la CT-RT seule

Poster session

Cancer bronchique nonà petites cellules (CBNPC) métastatique

FLEX: Phase III randomisée évaluant VNB/Cis vs VNB/CIs +Cetuximab en 1ère ligne thérapeutique du CBNPC IIIB/IV

69Session plénière


CBNPC métastatique – 1ère ligne

ASCO 2008 - D’après R. Pirker et al., abstract #3

Cetuximab (ERBITUX®)

Anticorps monoclonal IgG1

Se fixe au récepteur extra-cellulaire de l’EGFR. :

Bloque le signal de transduction

Promeut une internalisation et une dégradation du récepteur à l’EGFR

AMM européenne :

Cancer colo-rectal et ORL métastatiques

Schéma de l’étude (n=1126) :

● Critères d’évaluation :

Principal : Survie Globale

Secondaires : RO, SSP, contrôle de la maladie, QoL, Toxicité

● Critères d’inclusion :

CBNPC IIIB/IV, tous types histologiques, EGFR+ (> 1 cellule +), âge > 18 ans, PS 0-2, pas de métastases cérébrales, naïfs de CT.





Caractéristiques des patients :




Session plénière 71

Résultats : Survie Globale (population générale ; analyse en ITT*)





* Intention de traiter

Résultats : sur le sous-groupe ethnique

Caucasiens

(n=946)

Asiatiques

(n=121)

Facteurs pronostiques :Adénocarcinomes (%)

Femmes (%)

Non fumeurs (%)

EGOG PS 0/1 (%)

44

27

17

81

72

46

52

94

Post-traitement :EGFR TKIs (%) 17 61

SG médiane (mois)

(IC 95%)

9,6

(9,0 – 10,4)

19,5

(16,4 – 23,3)





Résultats : SG sur le sous-groupe des Caucasiens





Résultats : Survie Globale médiane du sous-groupe des Caucasiens en fonction du type histologique

CT + Cetuximab CT HR ( IC 95%)

Caucasiens

(n=946)

10,5 9,1 0,803 (0,694 -0,928)

Adénocarcinomes

(n=413)

12,0 10,3 0,815 (0,649 – 1,023)

Epidermoïdes

(n=347)

10,2 8,9 0,794 (0,626 – 1,007)

Autres *

(n=185)

9,0 8,2 0,807 (0,584 – 1,115)

*Autres : inclue les grandes cellules et les adénocarcinomes indifférenciés





Résultats : sur le sous-groupe des Asiatiques (n=121)10% de la population étudiée

•SG : 17,6 mois dans le bras CT + Cetuximab versus 20,4 mois dans le bras CT seule (NS)

•RO : de 50% versus 44% dans le bras CT seule (NS)

•Post-traitement par EGFR-TKIs : 50% versus 73% dans le bras CT seule

•Plus d’adénocarcinomes chez les asiatiques (72% vs 44% Caucasiens)

Pas de différence en SG et en RO chez les asiatiques, quelque soit le bras de traitement reçu





Résultats : critères secondaires : RO, SSP et TTF


4,2 mois




Résultats : Toxicité





(n=562)

FLEX : CONCLUSION

Cetuximab + VNB/Cis en 1ère ligne thérapeutique du CBNPC IIIB/IV améliore significativement la SG et la RO (mais pas la SSP) en comparaison à VNB/Cisdans la population générale EGFR+chez les IHC+ (HR= 0,871 (IC 95% : 0,762 – 0,996; p=0,044)

La survie globale médiane dans le sous-groupe des adénocarcinomes atteint 12 mois dans le bras VNB/Cis + Cetuximab versus 10,2 mois dans le bras VNB/Cis chez les caucasiens. [HR = 0,809 (IC 95% : 0,644 – 1,016)]

Profil de toxicité acceptable (problème des 22 % de neutropénie fébrile dans le bras cetuximab)





<< L’absence de différence sur la SSP dans le bras Cetuximab pourrait être liée au suivi hebdomadaire des patients et donc à la détection plus précoce des rechutes.La plus faible SG dans le bras Cetuximab chez les asiatiques pourrait être influencée par l’administration moins fréquente des EGFR-TKIs en 2ème ligne (jusqu’à 73 %). Le choix d’une maintenance par Cetuximab complique l’interprétation des résultats>> (dixit Thomas Lynch lors de la discussion)

<< L’absence de différence sur la SSP dans le bras Cetuximab pourrait être liée au suivi hebdomadaire des patients et donc à la détection plus précoce des rechutes.La plus faible SG dans le bras Cetuximab chez les asiatiques pourrait être influencée par l’administration moins fréquente des EGFR-TKIs en 2ème ligne (jusqu’à 73 %). Le choix d’une maintenance par Cetuximab complique l’interprétation des résultats>> (dixit Thomas Lynch lors de la discussion)

Indications du Cetuximab d’après Thomas Lynch :





Phase II : gefitinib en 1e ligne chez les patients à faible PSet mutations d’EGFR

● 30 patients, 29 évaluables :– PS 3-4 pour 22 patients– >80 ans pour 7 patients, âge médian 72 ans– 22 hommes / 7 femmes– 27 adénocarcinomes– EXON 19 DEL : 18 patients, L858R :10 patients, L861Q : 1

patient

● Efficacité :– RO : 66%, – Taux de contrôle de la maladie : 90%, – Amélioration du PS : 79%– Survie médiane : 17,8 mois, – Survie à 1 an : 73%, SSP : 9,3 mois

Conclusion : 1e étude suggérant une efficacité du gefitinib seul en1e ligne dans les CBNPC métastatiques avec mutations d’EGFR,y compris pour les patients âgés ou en mauvais état général


81

ASCO 2008 - D’après K. Kobavashi et al., abstract 8070


Phase II randomisée : Pemetrexed/Carbo (PC) +/- enzastaurin (PCE) vs Docetaxel/Carbo (DC) en 1ère ligne métastatique

● Enzastaurin : inhibiteur des sérine/thréonine kinases (anti-angiogénique et apoptotique)

● 82% d’observance à l’ enzastaurin :(jusqu’à 6 cycles/patient)

● Toxicité de Gr 3/4 (bras PCE vs bras DC) :– Hématologique :

• Neutropénie (34% vs 47%)• Neutropnie Fébrile (2% vs 9,3%)• Thrombocytopénie (32% vs 3,6%)• Anémie (14% vs 3,6%)

– Non hématologique :• Fatigue (2% vs 7,3%)• Diarrhées (6% vs 7,3%)• Thrombus (14% vs 3,6%)

● 25% d’Alopécie de Gr 1/2 et 18% de neuropathie sensitive de Gr ½ dans le bras Docetaxel/Carbo vs 6% et 12% dans le bras PCE

● Significativement moins de nausées dans le bras Docetaxel/Carbo que dans le bras PCE


82

ASCO 2008 - D’après D.M. Kocs et al., abstract 8061

Poster sessionCBNPC métastatique – 1ère ligne

Comparaison gemcitabine-oxaliplatine vs paclitaxel-carboplatine en 1e ligne

● Phase III randomisée● 383 patients :

– 55% hommes– 52% <65 ans– 8,9% méta cérébrales

● Bras A (n=187) : gemcitabine 1000mg/m² J1-J8 + oxaliplatine 130mg/m²● Bras B (n=182) : paclitaxel 225mg/m² + carbo AUC 6

SSP :● Survie globale : 9,9 mois (bras A) vs 9,2 mois (bras B) Conclusion : efficace mais n’apporte rien de supplémentaire

83


ASCO 2008 - D’après C.H. Weissman et al., abstract 8024

Poster discussionCBNPC métastatique – 1ère ligne

Phase II ouverte pemetrexed+carboplatine + bevacizumab et maintenance avec pemetrexed + bevacizumab ou placebo, en 1ère ligne

Naïfs chimiothérapieStade IIIB/IVECOG PS 0-1Histo NON

épidermoïdePas de méta SNC

Carbo AUC6 J1Pemetrexed 500 mg/m2 J1

Bevacizumab 15 mg/kg (N=50)

6 cycles

ProgressionStabilisé ou répondeurs

Pemetrexed 500 mg/m2 J1Bevacizumab 15 mg/m2 Jusqu’à progression(n= 30/50 (60%) avec 7/50 ayant reçu ô18 cycles)

Aucune toxicité grade 3-4 hémorragiqueAucune aplasie fébrile

Taux de réponse: 55% (41-69%)Survie sans progression: 9,3 mois (5,5-15)Médiane de survie : 14 mois

Conclusion : peu de toxicité et taux de réponse intéressant du schéma Pemetrexed + Bevacizumab + Carboplatine suivi de Bevacizumab + Pemetrexed


ASCO 2008 - D’après J.D. Patel et al., abstract 8044

Poster discussion 84CBNPC métastatique – 1ère ligne

Essai de phase III multi-centrique, en double aveugle versus placebo de consolidation par pemetrexed + BSC vs BSC seul dans le CBNPC métastatique.


ASCO 2008 - D’après T.E. Ciuleanu et al., abstract 8011

Présentation orale 85CBNPC métastatique – consolidation

Pemetrexed en maintenance

Caractéristiques initiales des patients




Pem (n=441) Placebo (n=222)

Age médian, (années) 60.6 60.4

Hommes, (%) 73 72.5

Fumeurs/Non-Fumeurs (%)

73,5/25,6 71,2/28,4

PS 0 (%) 1 (%)

39.959.6

38.361.3

ADK (%)Epidermoïdes (%)Gdes Cellules (%)Autres (%)

50.626.12.520.9

47.729.74.118.5

Meilleure réponse après CT d’induction(RC/RP/SD), (%) 1.4/45.8/51.9 0.5/52.3/47.3

Nombre de cycles de traitement administré




● Ojectif primaire (SSP) atteint :4,04 (pemetrexed) vs 1,97 mois (placebo) (p=0,001)

88




● Survie globale :analyse intermédiaire, médiane 13,01 vs 10,18 mois (p=0,06)à 3 mois

Présentation orale

(critère principal)

CBNPC métastatique – consolidation

SSP médiane, mois RC+RP+SD*, %

Résultats Prélim.

SG médiane, mois

Pem Plac Valeur p Pem Plac Valeur p Pem Plac Valeur p

Non Epidermoïdes (n=482)

4.37 1.84 <0.00001

54.3 26.6 <0.001 14.4 9.4 0.005

Adeno (n=329)

4.60 2.66 <0.00001 58.2 29.6 <0.001 16.4 11.7 0.091

Gdes Cellules (n=20)

4.53 1.45 0.104 30.0 25.0 0.999 9.1 5.5 0.154

Autres (n=133) 4.11 1.58 0.0001 47.5 18.9 0.004 11.3 7.0 0.005

Epidermoïdes(n=181)

2.43 2.50 0.896 33.3 34.5 0.999 9.6 11.9 0.231

* Le contrôle de la maladie (RC+RP+SD) a été significativement amélioré vs placebo en analyse en ITT (49% vs 29%, p <0.001).

Efficacité par sous-groupe histologique

SSP médiane avec Alimta en maintenance significativement meilleure sur les non épidermoïdes





Pemetrexed en maintenance :Efficacité selon les sous-groupes histologiques

● Toxicité de Gr 3-4 du bras Pemetrexed : 2,7% neutropénie, 2,7% anémie, 4,3% fatigue vs 0,5% dans le bras

placebo● Traitement reçu à progression (2e ligne) :

Conclusion :- Avantage significatif en SSP en faveur de pemetrexed en maintenance versus

observation- Attendre analyse définitive de la survie globale (début 2009)- À valider sur le sous-groupe des non épidermoïdes- Bonne tolérance générale d’Alimta en maintenance



Présentation orale 90

50


Pemetrexed vs placebo en maintenance : étude de tolérance

● 663 patients, randomisation après4 cycles d’induction (doublet à base de platine) entre pemetrexed 500mg/m² (441 patients) et placebo (222 patients)

● Amélioration du temps jusqu’à aggravation des symptômes :


● Conclusion :Bonne tolérance et retarde l’apparition des douleurset des hémoptysies

● Toxicité :

91

ASCO 2008 - D’après C.C. Zielinski et al., abstract 8060

Poster sessionCBNPC métastatique – consolidation

Discussion de l’étude d’Alimta en maintenancepar le Pr W. Eberhardt (Université de Duisbourg-Essen- Allemagne)


ASCO 2008 - D’après Soon et al., abstract 8013

92

* TS Thymidilate Synthase

Présentation oraleCBNPC métastatique – consolidation

● En plus de discuter la place du pemetrexed en maintenance, cette étude confirme les données d’efficacité du pemetrexed en 1ère ligne du CBNPC métastatique chez les non épidermoïdes

● Le placebo fait aussi bien que Pemetrexed sur les épidermoïdes

● Cette différence d’efficacité selon le type histologique pourrait être expliquée entre autre par la variation d’expression de la TS* entre les Non Epidermoïdes et les Epidermoïdes.

● Les patients préférent plutôt avoir un intervalle libre “sans traitement”

● Des considérations de coût-efficacité doivent être prises en compte d’autant que la chimiothérapie de maintenance aurait un faible effet sur la survie globale (6% de bénéfice selon la méta-analyse de Soon et al.,abstract 8013)

Phase III randomisée évaluant Gefitinib après une chimiothérapie à base de platine en maintenance ou placebo chez des patients japonais avec CBNPC métastatique (WJTOG 0203)

93

Critères d’évaluation :- (principal), Survie Globale - (secondaires) SSP, RO, Tolérance, Qualité de vie


ASCO 2008 - D’après T. Hida et al., abstract 8012


Gefitinib en maintenance (WJTOG 0203)

● Population :

94




Efficacité :

RO : 34,2% pour le bras CT puis Gefitinib vs 29,3% pour le bras CT puis observation (p=0,19)

Conclusion : – Pas d’amélioration de la survie globale

(sauf sous-groupe des adénocarcinomes)– Amélioration de la SSP

95

Gefitinib en maintenance (WJTOG 0203)



Présentation orale

Survie sans progression


● Phase IIb randomisée

● Vaccin TG4010 : vaccin modifié recombinant exprimant Il-2 etl’antigène MUC1

● Schéma : cisplatine 75mg/m² J1 + gemcitabine1250 mg/m² J1-J8 +/- vaccin jusqu’à progression

● 148 patients : – 107 hommes– Âge médian 59 ans– 134 stades IV/14 stades IIIb

96


ASCO 2008 - D’après R. Ramlau et al., abstract 8023

ImmunothérapieVaccin TG4010 (MVA-MUC1-IL2) en complémentde la chimiothérapie

Poster discussion

● Résultats préliminaires sur 140 patients :

Survie médiane : 15,6 mois (vaccin) vs 10,6 mois (contrôle)

• Facteurs prédictifs d’efficacité : taux PNN et albuminémie

• Toxicité liée au vaccin : – Réaction au site d’injection– asthénie

Vaccin TG4010 (MVA-MUC1-IL2) en complémentde la chimiothérapie

97


ASCO 2008 - D’après R. Ramlau et al., abstract 8023

Immunothérapie

Poster discussion

Gefitinib vs docetaxel en 2e ligne de CBNPC avancésaprès 1e ligne à base de platine

● Randomisation entre gefitinib 250mg/m² po et docetaxel 75mg/m² J1-J21 ● 161 patients :

– 62% hommes– 68% adénocarcinomes– 41% non fumeurs

● Survie : – SSP (critère principal) favorable à gefitinib (p=0,0441, HR=0,729)– Survie globale : idem (HR=0,61)

● Réponse :

● Toxicité comparable ● Commentaires : population sélectionnée pour réponse au TKI, taux très élevé de réponse (RO

28%)

98


ASCO 2008 - D’après D. Lee et al., abstract 8025

CBNPC métastatique – 2e ligne

Poster discussion

Phase III comparant gefitinib vs docetaxel dans CBNPC déjà traités (INTEREST) : analyses cliniques et moléculaires

● Étude INTEREST : 1466 CBNPC en 2e ou 3e ligne, randomisation gefitinib vs docetaxel. Objectif principal (survie globale) :pas de différence

● Étude biologique : 453 prélèvements disponibles pour au moins– Étude d’amplification (FISH)– Étude d’expression (IHC)– Étude de mutation activatrice d’EGFR– Étude de mutation Kras

99


ASCO 2008 - D’après J.Y. Douillard et al., abstract 8001



Réponse : RO plus importante pour le gefitinib si EGFR FISH + (13% vs 7%, p=0,04) et si mutations EGFR (42% vs 21%, p=0,04)

Survie : – SSP plus longue sous gefitinib vs docetaxel si mutation

activatrice (n=38, HR=0,16, 95%CI 0,05-0,49; p=0,001)– MAIS survie globale identique si mutation EGFR (14,2 vs

16,6mois) ou mutation négative (6,4 vs 6 mois)

Conclusion : aucune caractéristique clinique ou biologique ne prédit une meilleure survie sous gefitinib vs docetaxel lié au cross-over ? car 37% patients ont reçu TKI après docetaxel et 31% patients ont reçu docetaxel après gefitinib

100


ASCO 2008 - D’après J.Y. Douillard et al., abstract 8001



Phase III comparant gefitinib vs docetaxel dans CBNPC déjà traités (INTEREST) : analyses cliniques et moléculaires

Thérapeutiques cibléeset traitement anti-angiogénique

Traitement antiangiogénique : données principales



Utilisation du bevacizumab en association :

● Pemetrexed en 2e et 3e ligne : SSP 4,1 mois, contrôle de la maladie 50 %

● Pemetrexed + carboplatine en 1e ligne : taux de réponse 49 %, profil de toxicité acceptable

● Carboplatine + paclitaxel/gemcitagine/docetaxel +/- erlotinib : pas d’effets indésirables notables

● Docetaxel + gemcitabine : 3/17 perforations intestinales, 2 décès imputables, étude arrêtée prématurément

Abstract 8080. A.A. Adjei et al.

Abstract 8044. J.D. Patel et al.

Abstract 8079. J. Polikoff et al.

Abstract 19077. R.H. Ansari et al.

Efficacité

Toxicité

ASCO 2008

102Educational session


Bevacizumab et métastases cérébrales :

● 91 patients, pas de saignement per-traitement

● Bevacizumab et traitement anticoagulant : 87 patients sous anticoagulant, pas de différence en terme d’évènements hémorragiques

● Étude observationnelle de l’utilisation du bevacizumab dans la « vraie vie » : Présence de patients avec méta cérébrales ou sous traitement anticoagulant Peu d’événements hémorragiques/thrombo-emboliques (1%)

Abstract 8077. T.J. Lynch et al.

Abstract 8049. F. Griesinger et al.

Abstract 8043. W.L. Akerley et al.

ASCO 2008

103

Traitement antiangiogénique : données principales

Educational sessionThérapeutiques ciblées et traitement anti-angiogénique

Phase II randomisée évaluant Sorafenib versus Placeboen 3ème ligne de traitement du CBNPC métastatique

● Sorafenib : anti-angiogénique et raf kinase inhibiteur avec une activité dans le carcinome hépato-cellulaire et rénal.

● Schéma de l’étude (n=97) :

Critère principal : % de patients en SD ou en RO 2 mois après la randomisation

Critères secondaires : SSP, Survie Globale, toxicité

Critères d’inclusion : IIIB pleural/IV ou rechute, 2 régimes de CT antérieurs avec progression+ ou - TKIs, PS O-1, perte de poids < 10%, maladie mesurable


ASCO 2008 - D’après J.H. Schiller et al., abstract 8014

104Présentation orale

Sorafenib

400 mg/j

X 2 mois

EV

ALU

ATIO

N RSi SD*

Si réponse

Si progression

Sorafenib

Sortie d’étude

Placebo

X 2 mois

Sorafenib

X 2 mois

RP, RC, SD

Poursu

ite

jusq

u’à

pro

gre

ssion

* SD = stabilisation

n=97n=3

42

progression

progression


● Résultats : 55% d’EGFR +, 88% de carcinomes non épidermoïdes

Phase II randomisée évaluant Sorafenib versus Placeboen 3ème ligne de traitement du CBNPC métastatique


ASCO 2008 - D’après J.H. Schiller et al., abstract 8014

105Présentation orale

Placebo

(n=32)

Sorafenib

(n=51)Valeur p

RO 6 (19%) 24 (47%) 0,001

SSP 2,0 mois 3,6 mois 0,009

SG9,0 mois 11,9 mois 0,18

HR = 2,16 (IC 95% : 1,21 – 3,86)

Toxicité de grade ¾ du Sorafenib

2 patients grade 5

17 patients (5,1%) grade 4 dont 4 ischémies cérébro-vasculaires

11% de fatigue grade 3

9% de Sd mains-pieds


Cancer bronchiqueà petites cellules (CBPC) localisé


ASCO 2008 - D’après T. Bergmans et al., abstract 7521

Cancer bronchique à petites cellules localisé

Phase III comparant une radiochimiothérapie standard vs etoposide + platine (PE) quotidien avec radiothérapie concomitante

107Poster discussion


ASCO 2008 - D’après T. Bergmans et al., abstract 75021


Phase III comparant une radiochimiothérapie standard (PE)vs platine quotidien + étoposide avec radiothérapie concomitante

Résultats :

Toxicitécomparable :Seule différence : thrombopénie plus fréquente dans le bras B

(p<0,001), essentiellement du fait du 1e cycle de chimio

108

bras Bplatine quotidien + étoposide

avec radiothérapie concomitante

bras Aradiochimiothérapi

e standard

L’efficacité est comparable quelle que soit la modalité d’administration du cisplatine

Poster discussion


ASCO 2008 - D’après S. Niho et al., abstract 7524


Evolution clinique des CBPC localisés avec épanchement pleural homolatéral

Etude rétrospective de juillet 1992 à décembre 200562 patients avec CBPC localisé et épanchement pleural (EP) homolatéral● 11 cytologies + ● 15 cytologies – ● 36 non testés

Groupe A : régression de EP sous CT et irradiation (n=26)Groupe B : régression de EP sous CT et non irradié (n=8)Groupe C : pas de régression de EP sous CT (n=28)

Conclusion : Les CBPC localisés avec pleurésie homolatérale peuvent avoir une survie prolongée après radiothérapie


Chirurgie des CBPC de stade localisé

● Etude rétrospective 88-2003 registre nord américain « SEER »

● 15 384 patients CBPC identifiés comme « maladie limitée » ;ou « régionale »

● 1469 eurent une chirurgie (dont 380 ont eu une RTE en plus)940 lobectomies, 125 pneumonectomies, 404 « wedge »

● Amélioration de la survie avec la chirurgie :63 mois vs 15 (maladie limitée) ; 24 vs 12 (maladie régionale)


ASCO 2008 - D’après D. Schreiber et al., abstract 7525

Cancer bronchique à petites cellules localisé 110Poster discussion




Cancer bronchique à petites cellules localisé Poster discussion 111

TchirPas de chirTchirPas de chir

Radiothérapie et atteinte ganglionnaire

Type resection et survie





Médiane de survie (mois)

chir seule RT post-op p

N0 42 41 0,44

N1 35 22 0,179

N2 16 22 0,011

Lobectomie

pneumonectomie

résection atypique

pas de chir p

Médiane de survie (mois)

39 23 20 13 < 0,001

Poster discussion 112

● La radiothérapie thoracique ne semble pas apporter des résultats supplémentaires dans cette population sélectionnée en cas de N0 ou N1 mais uniquement en cas de N2.

Radiothérapie cérébrale prophylactique (RCP) à dose standard vs haute dose dans les CBPC localisés en RC


Cancer bronchique à petites cellules localisé 113

ASCO 2008 - D’après C. Le Pechoux et al., abstract 7514

RandomisationN=720

Dose standard : 25 Gy10 fractions/12 jours

N=360

Forte dose : 36 GyN=360

Choix optionnelsselon les centres*

RT conventionnelle18 fractions/24 jours

(78%)

RT accélérée hyperfractionnée24 fractions biquotidiennes

/16 jours (22%)

*excepté aux USA où le choix est randomisé

Présentation orale


● Septembre 1999 – décembre 2005, 157 centres, 22 pays● 720 patients

– PCI 99/01 : 351– IFCT 99-01 : 130– EORTC : 223– RTOG, SWOG, ECOG, CALGB : 146

● Suivie médiane 3,2 ans




Présentation orale


● Compliance et toxicité :




Présentation orale

Radiothérapie cérébrale prophylactique (RCP) à dose standard vs haute dose dans les CBPC localisés en réponse complète

HR de méta cérébrales (36 Gy vs 25 Gy) = 0,77 [0,55-1,08], p=0,13




● Résultats : incidence de méta cérébrales

Incid

en

ce

À risque

Présentation orale

Radiothérapie cérébrale prophylactique (RCP) à dose standard vs haute dose dans les CBPC localisés en réponse complète

● Résultats : survie globale

HR de décès (36 Gy vs 25 Gy) = 1,22 [1,02-1,47], p=0,03




À risque

Cause de décès

Toxicité RCP *Toxicité RT **

Toxicité chimio

Su

rvie

glo

bale

Présentation orale

* RCP : radiothérapie cérébrale prophylactique ** RT : radiothérapie thoracique

● Résultats : autres événements





Incidence de méta extra-cérébrales Incidence de progression thoracique

269 événements avant 01/03/07HR (36 vs 25 Gy) : 1,19 [0,93-1,52], p=0,16

273 événements avant 01/03/07HR (36 vs 25 Gy) : 1,32 [1,04-1,69], p=0,02

Présentation orale

Conclusions : – Pas de diminution de l’incidence de méta

cérébrales avec RCP à forte dose (7% à 2 ans)– Survie globale plus mauvaise avec RCP à forte

dose (6% à 2 ans), avec notamment plus de progression thoracique

RCP à la dose de 25 Gy demeure le standard pour les CBPC localisés en RC





Présentation orale

Cancer bronchiqueà petites cellules (CBPC) disséminé

Phase III : comparaison de l’association irinotecan-cisplatine (IC) vs étoposide-cisplatine (EP) en 1e ligne des CBPC disséminés

● 671 patients inclus● Janvier 2002-mars 2007


Cancer bronchique à petites cellules disséminé

121

ASCO 2008 - D’après R.B. Natale et al., abstract 7512

Présentation orale

Phase III : comparaison de l’association irinotecan-cisplatine (IC) vs étoposide-cisplatine (EP) en 1e ligne des CBPC disséminés

● Résultats :



122

ASCO 2008 - D’après R.B. Natale et al., abstract 7512

Survie sans progression Survie globale

Présentation orale

Topotécan-cisplatine vs étoposide-cisplatine en 1e ligne de CBPC métastatiques : résultats définitifs d’un essai phase III

● 84 centres en Allemagne + Autriche. 785 patients recrutés

● 3e bras (topotécan-étoposide) fermé en raison du nombre de décès toxiques



123

ASCO 2008 - D’après D.F. Heigener et al., abstract 7513

Présentation orale

● Résultats : – Efficacité :

Topotécan-cisplatine (TC) vs étoposide-cisplatine (EP) en 1e ligne de CBPC métastatiques : résultats définitifs d’un essai phase III



124

ASCO 2008 - D’après D.F. Heigener et al., abstract 7513

- Toxicité : Plus de thrombopénies, d’anémies et de transfusions de culots globulaires avec TP

Présentation orale

6,9 %

Pemetrexed + sel de platine en 1 ligne

● Socinski et al : phase III– Pemetrexed (500mg/m2) + carboplatine AUC 5 J1-J21

vs etoposide (100mg/m2 J1-J3) + carboplatine AUC 5 J1-J21

– Taux de réponse : 24,9% vs 40,5% (p<0,001)– Etude arrêtée par DMC

Abstract NSA. M.A.Socinski et al.

● Jett et al : phase II– Carboplatine + pemetrexed– Objectif principal (taux de réponse) non obtenu, étude

arrêtée précocement Abstract 8066. J.R.Jett et al.



125

ASCO 2008

Poster discussion

Amrubicin : nouvelle anthracycline prometteuse• Ettinger et al. Abstract 8041 :

– phase II, 75 patients réfractaires ou résistants prétraités par chimio à base de platine

– Amrubicin en 2e ligne 40mg/m² IV J1-J3 q3w– Taux de réponse = 17,4% [10,2-28]– SSP (médiane) = 97 jours [74-121]

• Sugawara et al. Abstract 8042 :phase II randomisée amrubicin (amr) vs topotécan(topo) en 2e ligne CBPC disséminés

• Jotte et al. Abstract 8040 : – phase II amrubicin vs topotécan, 80 patients traités– Efficacité supérieure si le patient était sensible au platine

en 1e ligne (médiane survie 7 mois) vs réfractaire (médiane 5 mois)

Chimiothérapie de 2e ligne des CBPC




ASCO 2008

Mésothéliome Pleural Malin (MPM)

Phase II : sunitinib en 2e ligne

• Le sunitinib est un inhibiteur de la transduction des signaux produits par l'activation de récepteurs à tyrosine kinase

• Sunitinib 50mg/m2/j x 28j toutes les 6 semaines

• RO évaluée selon critères RECIST, ou sur TEP si les patients n’ont pas eu de talcage

• Critères d’inclusion : – Mésothéliome évolutif au cours ou après une 1e ligne de chimio (platine + pemetrexed)– PS 0-1– Pas de défaillance d’organe– Masse tumorale mesurable

• 23 patients dont 22 évaluables, 8 hommes/5 femmes, âge médian 65 ans

• Taux de réponse : 5/22 (23%)

• SG (médiane) : 8,2 mois (IC 95% : 3,1 – 13,2)

• SSP (médiane) : 3,7 mois (IC95% : 2,9 – 4,5)

• Toxicité modeste (1% thrombopénie gr 4; 17% fatigue gr 3), réduction de dose chez 5 patients/23

poursuite de l’essaiRevue de Pneumologie

Clinique

MPM 128

ASCO 2008 - D’après A.K.Nowak et al., abstract 8063

Poster session


ASCO 2008

Abréviations

Abréviations les plus fréquemment utilisées :

ADK : adénocarcinomeADN : adénopathieCBNPC : cancer bronchique non à petites cellulesCBPC : cancer bronchique à petites cellulesChir : chirurgieCT : chimiothérapieGr. : gradeDS : déviation standardEGFr : récepteur de l’epithelial growth factorHR : hazard-ratioHTA : hypertension artériellei.v. : intraveineuseIHC : immuno-histochimieOR : odds-ratioPS : performance statusp.o. : per osPET FDG : tomographie positroniqueRO : réponse objectiveRP : réponse partielleRT : radiothérapieRT-CT : radio-chimiothérapieQDV : qualité de vies.c. : sous-cutanéSG : survie globaleSSP : survie sans progressionSSR : survie sans récidive

SUV : standard uptake valueTDM : tomodensitométrieTKI : inhibiteur des tyrosines kinasesTTP : temps jusqu’à progressionTTT : traitement VPN : valeur prédictive négativeVPP : valeur prédictive positive

n : nombre de patientsm : mois, sem : semaine, j : jour

AJCC : American Joint Committee on Cancer IMIG : International Mesothelioma Interest Group

Molécules :

BEV : bevacizumabCARBO : carboplatineCETUX : cetuximabCIS : cisplatineDOC : DocétaxelERL : ErlotinibGEF : GéfitinibGEM : gemcitabineIFO : ifosfamidePEM : pemetrexedPLAT : sels de platineTXL : paclitaxelVIN : vinorelbineVFL : vinflunineVP16 : étoposide

129

Documents

ACTUALITES EN ONCOLOGIE THORACIQUE. Epidémiologie, dépistage, méthodologie 5. Etude épidémiologique portant sur les CBNPC chez les non fumeurs 7. Le patient