Cahiers de nutrition et de diététique (2013) 48, 63—74

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

MÉDECINE ET NUTRITION

Actualités sur la vitamine D

Update on vitamin D

Jean-Claude Souberbielle

Service d’explorations fonctionnelles, hôpital Necker-Enfants-malades, 149, rue de Sèvres,75015 Paris, France

Recu le 23 decembre 2012 ; accepté le 9 janvier 2013Disponible sur Internet le 12 fevrier 2013

MOTS CLÉSVitamine D ;

Résumé Le déficit et l’insuffisance en vitamine D, définis respectivement par des concentra-tions sériques de 25-hydroxyvitamine D (25OHD) inférieurs à 20 ng/mL et entre 20 et 30 ng/mL,

25-hydroxyvitamineD ;Calcitriol ;

sont des situations très fréquentes qui sont associées à une augmentation du risque de déve-lopper différentes pathologies, pas seulement osseuses. Les effets d’une supplémentation envitamine D sur la diminution du risque de fractures et de chutes sont documentés par différentes

Supplémentation ;Ostéoporose

études d’intervention. Les autrelement documentés par des étudencore de consensus sur les besoque les AJR (200 UI/j en Franceaborde successivement le métavitaminique D basée sur la conc25OHD (qui ne doit pas être pres© 2013 Publié par Elsevier Masso

KEYWORDSVitamin D;25-hydroxyvitamin D;Calcitriol;Supplementation;Osteoporosis

Summary Vitamin D deficiencserum level < 20 ng/mL and betconditions that are associated wof the skeleton. While decreasinis well documented by interventdocumented by observational arequirement does not exist, all eintakes (200 IU/day in France) areview describes the metabolismof vitamin D deficiency/insufficishould be measured. Finally, it pD.© 2013 Published by Elsevier Ma

Adresse e-mail : jean-claude.souberbielle@nck.aphp.fr

0007-9960/$ — see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS phttp://dx.doi.org/10.1016/j.cnd.2013.01.001

s effets potentiels extra-osseux de la vitamine D sont principa-es observationnelles et expérimentales. Même s’il n’existe pasins en vitamine D, tous les experts s’accordent pour considérer) sont très insuffisants et doivent être augmentés. Cet articlebolisme de la vitamine D et ses effets, la définition du statutentration sérique de 25OHD, les indications du dosage de lacrit à tout le monde) et propose des modalités de traitement.n SAS pour la Société française de nutrition.

y and insufficiency defined by a 25-hydroxyvitamin D (25OHD)ween 20 and 30 ng/mL respectively, are two highly frequentith an increased risk of developing several pathologies, not onlyg the risk of fractures and falls with vitamin D supplementationion studies, the other potential effects of vitamin D are mostlynd experimental studies. Even if a consensus on the optimalxperts agree on the fact that the current recommended dietaryre extremely insufficient and must be increased. The present

and effects of vitamin D, discusses the way the definitionsency are established, as well as the patients in whom 25OHDroposes different protocols to supplement/treat with vitamin

sson SAS on behalf of Société française de nutrition.

our la Société française de nutrition.

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Tableau 1 Les principales sources alimentaires de vita-mine D (1 �g = 40 UI).

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d’inactivation de la vitamine D via la formation de composés

Vitamine D2Les sources alimentaires de vitamine D2 sont très peunombreuses. Les seules significatives sont leschampignons séchés au soleil. Le « champion dumonde » est le champignon Shitake séché qui apporteenviron 20—25 �g (800—1000 UI) pour 100 g

Vitamine D3Huile de foie de morue : environ 500 �g (20 000 UI)pour 100 mLSaumon, hareng ou thon sauvage : 15—25 �g(600—1000 UI) pour 100 gSaumon d’élevage : 7—10 �g (280—400 UI) pour 100 gSardines à l’huile en boîte : environ 7,5 �g (300 UI)pour 100 gHuitres : environ 10 �g (400 UI) pour 100 gTruite : environ 5 �g (200 UI) pour 100 gSole : environ 2 �g (80 UI) pour 100 gBrochet : environ 2 �g (80 UI) pour 100 gJaune d’œuf : environ 2—3 �g (80—120 UI) pour 100 gFoie de veau : environ 0,5 �g (20 UI) pour 100 gLaitages ou céréales enrichis en vitamine D : 1,25 �g(50 UI) pour 100 g ou 100 mL

étabolisme de la vitamine D

a vitamine D est très importante pour la croissance et laanté osseuse. À côté de ses effets classiques bien connus sure métabolisme phosphocalcique et osseux, la vitamine D aes effets de mieux en mieux documentés sur bien d’autresonctions de l’organisme.

Quand on parle de vitamine D, on considère indifférem-ent la vitamine D3 ou cholécalciférol, d’origine humaine

u animale, et la vitamine D2 ou ergocalciférol d’origineégétale. Le terme « vitamine », c’est-à-dire un produit

vital » que l’organisme ne peut pas produire, est trèsargement inapproprié pour la vitamine D. En effet, bienu’il existe quelques rares sources alimentaires de vita-

ine D3, principalement les poissons gras marin (Tableau 1),

t que des suppléments sous forme de vitamine D3 oue vitamine D2 soient disponibles, la peau, à partir du 7-ehydrocholestérol, peut synthétiser de la vitamine D3 sous’action des rayonnements UVB et il s’agit là de la sourceaturelle principale de vitamine D [1]. Ces UVB ne sont pré-ents en France que quelques mois par an (entre avril etctobre à Paris par exemple) et ce n’est qu’à ces périodesue la synthèse cutanée de vitamine D3 est possible. Pen-ant ces périodes, la capacité à synthétiser de la vitamine3 est toutefois dépendante de différents facteurs. Elle estiminuée chez les sujets âgés (du fait d’un appauvrissementutané en 7-dehydrocholestérol), chez les sujets à peau pig-entée (la pigmentation agissant comme un filtre pour lesVB), ou en cas de pollution atmosphérique ou de couver-ure nuageuse (du fait d’une moindre disponibilité des UVB).e port de vêtements couvrants ou l’utilisation de crèmesolaires empêchent la synthèse de vitamine D. Le fait deivre dans une région ensoleillée n’est donc pas obligatoi-ement synonyme de production optimale de vitamine D. Laitamine D (D2 ou D3) doit être transformée au niveau hépa-ique puis au niveau rénal pour devenir pleinement activen se liant à un récepteur présent dans des tissus ciblesu’elle atteint via la circulation sanguine. Elle peut donc

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J.-C. Souberbielle

tre considérée plutôt comme une « pré-pro-hormone » queomme une vitamine.

La vitamine D (D2 ou D3) est transportée dans le sangar la vitamin D binding protein (DBP) et est hydroxyléeans le foie pour former la 25-hydroxyvitamine D (25OHD).ette hydroxylation hépatique est très peu régulée et, plusn ingère ou plus on synthétise de la vitamine D, plus onait de la 25OHD. La demi-vie de la 25OHD est de l’ordree trois semaines et sa concentration sérique représente letatut vitaminique D d’un individu. Cela est un consensus.

Cette 25OHD est de nouveau hydroxylée sous l’action’une enzyme, la 1�-hydroxylase, pour faire de la,25 dihydroxy vitamine D (1,25OH2D) ou calcitriol, le méta-olite actif de la vitamine D dont la demi-vie est courteenviron quatre heures). Cette seconde hydroxylation seait classiquement dans les cellules du tubule proximalénal, mais on sait aujourd’hui qu’elle est possible danse très nombreux autres tissus. L’hydroxylation par la 1�-ydroxylase rénale est très étroitement régulée par lesormones du métabolisme phosphocalcique. Elle est stimu-ée en particulier par la PTH et inhibée par le FGF23 et lealcitriol lui-même. Elle permet de produire la 1,25OH2D,

hormone » qui va passer dans le sang et aller agir sur desissus cibles où elle se lie au récepteur de la vitamine DVDR) situé dans le cytosol de ces cellules.

Ce mécanisme hormonal est la base des effets classiques » phosphocalciques et osseux de la vitamine D.l s’agit d’effets génomiques où, une fois qu’il a lié le cal-itriol, le VDR s’associe à une autre protéine, le récepteure l’acide rétinoique (RXR) et se lie ensuite à l’ADN en desites spécifiques appelés éléments de réponse à la vitamine

(VDRE), stimulant (ou inhibant) ainsi la synthèse de pro-éines. Les principaux tissus cible du calcitriol circulant sonta cellule intestinale où il stimule l’absorption du calciumt du phosphate, l’ostéoblaste où il stimule la synthèse duANKL, une cytokine dont le rôle dans la résorption osseusest fondamental, le rein où il contrôle l’expression danse tubule distal de la protéine TRPV5 nécessaire à la réab-orption du calcium, et les parathyroïdes où il contrôle laécrétion de PTH.

On peut noter qu’il existe par ailleurs une voie

ydroxylés sur le carbone 24 grâce à une 24-hydroxylase.’expression de la 24-hydroxylase dans le tubule proximal esttimulée par le FGF23 et le calcitriol. Son importance a étéécemment mise en exergue avec la démonstration que desutations inactivatrices du gène codant pour cette enzyme

CYP24A1) étaient responsables d’une « hypersensibilité à laitamine D » avec hypercalcémie néonatale sévère [2].

De très nombreux tissus n’ayant rien à voir avec le méta-olisme phosphocalcique et osseux expriment le VDR, la-alpha-hydroxylase et la 24-hydroxylase. La 25OHD pénètreans ces tissus où elle est transformée en calcitriol quigit localement après liaison au VDR, hétérodimérisationvec le RXR et liaison à des VDRE. Ce calcitriol produitocalement ne ressort pas de la cellule et ne participeonc pas au métabolisme phosphocalcique. Cette produc-ion « périphérique » de calcitriol ne semble pas réguléear les hormones calciotropes (la PTH, le FGF23. . .) maisépend d’une concentration suffisante de 25OHD dans leiquide extracellulaire de ces tissus. C’est la base des effetsénomiques « non-classiques » de la vitamine D qu’on peutualifier d’intracrines, par opposition aux effets classiquesndocrines. On sait maintenant que le calcitriol circulanteut exercer aussi des effets non génomiques sur certainsissus (activation de tyrosines kinases, modification du flux

Actualités sur la vitamine D

de calcium intracellulaire. . .) après liaison à des protéinesmembranaires mal identifiées, probablement un (ou des)variant(s) du VDR [3].

La Fig. 1 résume les étapes principales du métabolismede la vitamine D.

Effets « classiques » et « non-classiques »de la vitamine D

Effets « classiques »

Les différents effets endocrines de la vitamine D sont néces-saires à la minéralisation osseuse. Un déficit profond envitamine D peut causer des pathologies caractérisées parun défaut de minéralisation osseuse, le rachitisme chezl’enfant et l’ostéomalacie chez l’adulte [4]. Un déficitmoins profond n’entraînera pas de défaut de minéralisationévident mais pourra favoriser une ostéoporose, surtout auniveau de l’os cortical. Dans des études observationnelles,le déficit en vitamine D est associé à des densités minéralesosseuses basses et à une augmentation du risque relatif defractures ostéoporotiques [5]. La supplémentation en vita-mine D (le plus souvent associée à du calcium) réduit lerisque de fractures non vertébrales chez les sujets de plusde 65 ans à condition que les doses de vitamine D soientd’au moins 800 UI/j [6]. Enfin, les traitements de fond del’ostéoporose inhibant la résorption osseuse et en particu-lier les bisphosphonates, sont moins efficaces en termesd’épargne fracturaire s’ils sont administrés à des patientsdéficitaires en vitamine D [7]. Pour toutes ces raisons, cor-riger un déficit vitamino-calcique est un préalable à la misesous traitement de fond de l’ostéoporose [8].

Effets « non-classiques »

De très nombreuses études ont rapporté une associationentre déficit en vitamine D et de nombreuses maladies ouanomalies :• le déficit en vitamine D est associé a la sarcopénie chez

le sujet âgé. La vitamine D a une action démontrée sur

le muscle et un traitement par vitamine D (800 UI/j aumoins) associé à du calcium réduit le risque relatif dechute chez les sujets âgés (ce qui peut expliquer en partiela diminution du risque de fractures périphériques) [9] ;

• un déficit en vitamine D est associé à une augmentationdu risque relatif de développer différents cancers, surtoutcolorectaux [10] et du sein [11] ;

• un déficit en vitamine D est associé à un risque accrud’évènements cardiovasculaires mais aussi de mortalitécardiovasculaire [12]. Les mécanismes sont complexeset concernent des effets directs de la vitamine D surles cellules endothéliales vasculaires, mais aussi deseffets indirects car la vitamine D contrôle la sécré-tion de l’insuline et la sensibilité à l’insuline, diminuel’inflammation, contrôle des protéines impliquées dans laformation de calcifications vasculaires, réduit la sécré-tion d’hormone parathyroïdienne, et contrôle le gènede la rénine ce qui lui confère des propriétés anti-hypertensives ;

• la vitamine D est un immunomodulateur. Globalement, denombreuses études expérimentales sont en faveur d’uneinhibition de l’immunité acquise et d’une stimulation del’immunité innée par la vitamine D. Cette inhibition del’immunité acquise par la 1,25(OH)2D semble bénéfiquedans un certain nombre de pathologies auto-immunes

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(ou à composante auto-immune) comme la sclérose enplaques, le diabète de type 1, la polyarthrite rhumatoïde,le lupus. . . [13]. La modulation de l’immunité innée sug-gère des propriétés anti-infectieuses de la vitamine D.On sait maintenant que les macrophages ou les mono-cytes exposés à un agent infectieux comme le bacillede la tuberculose, surexpriment le Toll-like receptor2, le VDR et la 1-alpha hydroxylase. À condition quela concentration de 25OHD dans le liquide extracellu-laire de ces cellules soit suffisante, elles vont formerde la 1,25(OH)2D qui va induire la production de pep-tides « antimicrobiens », en particulier la cathélicidine,que l’on peut considérer comme des antibiotiques natu-rels, et qui vont contribuer à détruire l’agent infectieux[14] ;

• le déficit en vitamine D en début de grossesse a été asso-cié à un risque accru de prééclampsie [15] et de diabètegestationnel [16] ;

• chez l’insuffisant rénal non dialysé, le déficit en vitamineD est associé à une progression plus rapide de la maladierénale [17] ;

• plus globalement, le déficit en vitamine D est associéà une mortalité plus précoce dans différentes étudesobservationnelles prospectives [18], mais aussi interven-tionnelles [19].

Ces effets classiques et non-classiques de la vitamine Ddépendent en partie des spécificités génétiques des indi-vidus. Il existe en effet différents polymorphismes du VDRet de la 1-alpha hydroxylase ayant potentiellement desconséquences sur les actions du calcitriol, ou la capacitéà synthétiser ce métabolite.

Niveau de preuves

« Association » ne veut toutefois pas dire « causalité », et endehors de la réduction des chutes qui est documentée parplusieurs études d’intervention positives qui ont fait l’objetde méta-analyses, les autres effets « non-classiques » de lavitamine D mentionnés ci-dessus sont surtout documentés

par des études d’observation et des études expérimen-tales. Il existe toutefois, en plus des essais montrant unediminution du risque de chutes et de fractures non verté-brales, des essais contrôlés récents (une quarantaine, sanscompter les études, très nombreuses, où l’administrationde vitamine D a fait baisser la PTH et/ou les marqueursbiologiques du remodelage osseux), qui ont montré deseffets bénéfiques sur le risque relatif de cancer (une étude[20]), sur des paramètres intermédiaires associés à la « santécardiovasculaires » (réduction de la concentration de cyto-kines pro-inflammatoires [21], de paramètres biologiquestémoignant de la résistance à l’insuline chez des patientsintolérants au glucose [22], de la pression artérielle chezdes patients hypertendus [23] ou encore de la rigidité arté-rielle [24]) ou sur certaines pathologies infectieuses [25,26]ou leurs complications [27]. Les résultats de ces études nesont toutefois pas obligatoirement transposables à la popu-lation générale et des grands essais d’intervention restentdonc nécessaires. Par ailleurs, de nombreuses autres étudesn’ont pas montré d’effets bénéfiques et une seule étude,où une très forte dose (500 000 UI de vitamine D3) a étéadministrée annuellement pendant trois ans à des femmesostéoporotiques de 80 ans environ, a rapporté des résultatsplus mauvais dans le groupe traité par vitamine D que dansle groupe placebo avec un excès transitoire (pendant les

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igure 1. Résumé du métabolisme de la vitamine D. La vitamine D2 et l (D2 ou D3) est hydroxylé dans le foie pour former de la 25OHD dont la coette hydroxylation hépatique est très peu régulée et, plus on ingère ou

5OHD est de nouveau hydroxylée pour faire de la 1,25OH2D, le métabolioit dans les cellules tubule proximal rénal, soit dans de très nombreux auar des hormones du métabolisme phosphocalcique comme la PTH ou le Fa passer dans le sang et aller agir sur des tissus cibles où elle se lie au VDa régulation phosphocalcique et produit de la 1,25OH2D qui agit localemhosphocalcique. De manière intéressante, la production rénale proximae 25OHD circulante du fait d’une hyperparathyroïdie secondaire lorsqu’5OHD auquel cas la production de 1,25OH2D diminue), alors que la prode 25OHD circulante.

rois mois qui suivaient l’administration) de chutes et deractures [28].

Les raisons pouvant potentiellement expliquer les dis-ordances entre ces différentes études d’intervention sontultiples. Certaines sont les mêmes que les raisons expli-uant la réussite ou la non-réussite d’un essai d’interventionvec un médicament. Il s’agit par exemple de l’utilisatione doses trop faibles du produit à tester ou d’une mau-aise observance qui diminue la puissance statistique. Unxcellent exemple illustrant parfaitement ces deux points

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a vitamine D3 sont transportées dans le sang par la DBP. La vitaminencentration sérique représente le statut vitaminique d’un individu.plus on synthétise de la vitamine D, plus on fait de la 25OHD. Cettete actif de la vitamine D. Cette seconde hydroxylation peut se fairetres tissus. L’hydroxylation rénale, qui est très étroitement réguléeGF23, permet de produire la 1,25OHD « hormone » (c’est-à-dire quiR), alors que l’hydroxylation « périphérique » est indépendante deent (de manière « intracrine ») et ne participe pas au métabolismele de 1,25OH2D est inversement proportionnelle à la concentrationil existe une « insuffisance » en vitamine D (sauf s’il y a trop peu deuction « périphérique » est, elle, proportionnelle à la concentration

st la grande étude WHI [29] où plus de 36 000 femmes amé-icaines ménopausées ont été randomisées pour recevoir soitn placebo, soit 1000 mg de calcium et 400 UI de vitamine3 par jour. L’objectif principal était d’évaluer l’effet deette intervention sur le risque relatif de fractures ostéo-orotiques. En intention de traiter, il n’a pas été observée diminution du risque de fracture pendant la périodee six ans. Dans cette étude, l’observance était de 50 %e qui a diminué fortement la puissance statistique. Il aar ailleurs été bien montré dans les méta-analyse qui ont

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Tableau 2 Paramètres et conditions à contrôler pourune évaluation efficace des effets de la vitamine D dansdes études d’intervention contrôlées contre placebo.

Conditions permettant d’optimiser la puissancestatistique (conditions communes aux essais demédicaments et de nutriments)La taille de l’échantillon et la durée de l’essai doiventêtre calculés de manière appropriée en fonction de lafréquence de l’événement étudié dans la populationrecrutée. Elles dépendent de l’état clinique de basedes patients (échantillon plus grand et/ou durée pluslongue si la maladie étudiée est peu active chez lespatients recrutés)L’adhérence/observance doit être optimisée (lesnouvelles technologies permettent de rappeler aux

Actualités sur la vitamine D

stratifié les différentes études en fonction de la dose devitamine D recue qu’une dose journalière de 800 UI au moinsétait nécessaire pour réduire le risque relatif de fractures[6] et de chutes [9]. On notera toutefois que dans uneanalyse per-protocole de l’étude WHI, le risque de frac-ture de hanche était diminué significativement chez lesfemmes qui avaient recu la vitamine D et le calcium etdont l’observance avait été supérieure à 80 % par rapportau groupe placebo. Une autre raison pouvant expliquer desrésultats contradictoires entre deux études est l’état cli-nique de base des patients inclus. On peut prendre commeexemple deux études récentes contrôlées contre placebooù la même dose de vitamine D3 (20 000 UI par semaine) aété donnée pendant la même durée (un an) à des patientsatteints de sclérose en plaques vivant en Finlande (dans lesdeux études). Dans la première étude [30], l’interventionn’a pas modifié les paramètres cliniques et d’imagerie despatients, alors que dans la seconde [31] les lésions T1 à IRMet le score d’évolutivité (EDSS) ont été significativementaméliorés. Le nombre de patients dans les deux études étaitle même et la seule chose qui différait était le taux de pous-sées annualisé qui était de 0,1 dans la première étude (soitgrossièrement une poussée tous les dix ans) et de 0,5 dansla seconde (soit grossièrement une poussée tous les deuxans).

Mais la vitamine D n’est pas vraiment un médicamentcomme les autres et certaines discordances entre étudespeuvent probablement s’expliquer par des raisons compa-rables à celles que l’on peut discuter lors d’un essai d’unnutriment contre un placebo. En effet, lors de l’essai d’unmédicament, la concentration de ce médicament dans lesang des participants à l’inclusion est (par définition) nulle.Ce n’est pas le cas pour la vitamine D dont la concentra-tion sanguine dépend de la population étudiée (Tableau 3).On peut prendre comme exemple deux études très récentesoù une supplémentation en vitamine D a permis de réduirede moitié l’incidence des infections respiratoires dans lapremière étude [26] mais n’en a pas modifié l’incidencedans la seconde étude [32]. L’explication la plus probableest que dans la deuxième étude, les sujets inclus avaientune concentration initiale de 25OHD que l’on peut consi-

dérer comme « normale » (29 ng/mL en moyenne — voirci-dessous) alors que dans la première étude ils étaient fran-chement déficitaires (7 ng/mL en moyenne). Dans un autreessai d’intervention récent (3000 UI de vitamine D3 par jourversus placebo) [33] dont l’objectif principal était la réduc-tion de la pression artérielle enregistrée sur 24 heures chezdes patients modérément hypertendus traités par ARA2 ouIEC, l’analyse en intention de traiter n’a pas montré de dif-férence significative entre les deux groupes (même si unobjectif secondaire, la pression artérielle mesurée au cabi-net du médecin, était amélioré dans le groupe « vitamineD ») alors que dans une analyse post-hoc, l’objectif principalétait significativement amélioré si on ne considérait que lessujets qui à l’entrée dans l’étude avaient une concentrationsérique de 25OHD inférieure à 32 ng/mL (ce qui correspon-dait à plus de trois quarts des patients). Un autre aspectparticulier aux essais avec la vitamine D est la possibilité,dans certaines études, que les patients inclus continuentà prendre les suppléments de vitamine D qu’ils prenaientavant l’étude. Cela a bien été illustré dans une récenteanalyse « poolée » d’essais d’intervention visant à démon-trer l’effet de la vitamine D sur le risque de fractures [34]où, paradoxalement, certaines patientes des groupes pla-cebo avaient recu plus de vitamine D pendant l’étude quecertaines patientes du groupe « vitamine D ».

patients l’importance de prendre bien le traitementauquel ils ont été assignés)

Conditions particulières à un essai avec la vitamine DPrivilégier la vitamine D3 par rapport à la vitamine D2S’assurer que les apports calciques des patients sontcorrectsAdministrer des doses journalières ou des doses« espacées ». Si le choix se porte sur des dosesespacées, les doses ne doivent pas être trop fortes( ≤ 100 000 UI) et pas trop espacées(idéalement ≤ 1 mois)Le choix de la dose à administrer dépendra de lapathologie à étudier (voir dans la littérature). La dosedevra être au moins égale à 800 UI/j (souvent plus)Les éventuels suppléments de vitamine D pris par lespatients avant l’étude devront être arrêtésIl sera important de recruter des patients ayant destaux bas de 25OHD (en tous cas des taux bieninférieurs aux concentrations qui seront ciblées dansl’étude) afin d’observer une franche élévation de ceparamètre biologique, d’une part, et d’avoir ungroupe placebo « déficitaire », d’autre part

Ce que je veux dire par les lignes qui précèdent c’est que

l’analyse en intention de traiter nécessaire à une évaluationfiable des médicaments selon le concept de l’evidence-based medicine ne devrait pas obligatoirement s’appliquersystématiquement à l’évaluation des effets de la vitamine D(ou de n’importe quel autre nutriment) ou, tout du moins,devrait être adaptée. Cela dit, les essais contrôlés resterontle gold standard permettant de convaincre les sceptiques (etles autorités sanitaires) et il me semble donc important dedéfinir des conditions pour ces études permettant d’éviterau mieux les biais d’interprétation (voir le Tableau 2 pourune tentative de liste).

Définition de l’insuffisance en vitamine D

Le paramètre biologique qui définit le statut vitaminiqueD est la concentration sérique de 25OHD (et surtout pasla concentration de calcitriol). De nombreux experts consi-dèrent qu’une concentration inférieure à 20 ng/mL (soit50 nmol/L) correspond à un déficit en vitamine D (c’est-à-dire ce qu’il faut éviter chez tout le monde) et qu’uneconcentration de 20 à moins 30 ng/mL (soit 50—75 nmol/L)correspond à une insuffisance en vitamine D (c’est-à-dire cequ’il faut éviter pour — au moins — un certain nombre de

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Tableau 3 Facteurs environnementaux influencant lestatut vitaminique D.

Les études épidémiologiques

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montrent que la concentrationsérique de 25OHD est en généralplus basse

Âge Chez les sujets âgés que chezles jeunes

Pigmentation Chez les sujets à la peau foncéeque chez les sujets à la peauclaire

Sexe Chez les femmes que chez leshommes

Masse grasse Chez les obèses ou les sujets ensurpoids que chez les « maigres »

Habitudesvestimentaires

Chez les sujets qui portent desvêtements couvrants

Temps passé enextérieur

Chez les sujets qui ont très peud’activité en « extérieur »

Politiques desupplémentation

Dans les pays où l’alimentationn’est pas supplémentée

Saison En hiverLatitude Dans les pays situés loin de

l’Equateur

atients) [8,35—41]. Cette valeur seuil de 30 ng/mL étaitasée initialement sur la relation entre la 25OHD et laTH retrouvée dans des populations en bonne santé appa-ente (concentration de 25OHD au-dessous de laquelle laTH peut s’élever). Il faut cependant souligner que les dif-érents travaux qui ont étudié cette relation ont abouti àes conclusions quelque peu discordantes [42]. En effet,a sécrétion de PTH est avant tout influencée par la cal-émie ionisée et, si elle est bien dépendante du statut enitamine D, elle dépend également de nombreux autres fac-eurs comme les apports calciques, l’absorption digestiveu calcium, le statut en magnésium ou la fonction rénale.ette valeur de 30 ng/mL est cohérente avec une étudeécente où des signes subtils de défaut de minéralisation

sseuse détectés sur des biopsies osseuses (augmentationu volume ostéoïde) étaient retrouvés pour des concentra-ions de 25OHD jusqu’à 30 ng/mL [43], ainsi qu’avec uneutre étude récente où, après administration de vitamine, la PTH a baissé chez les patients dont le taux initial de5OHD était inférieur à 28 ng/mL [44]. Elle est égalementompatible avec les concentrations de 25OHD retrouvéesans les groupes « vitamine D » des essais cliniques qui ontémontré un effet positif de la vitamine D par rapport à unlacebo pour diminuer le risque relatif de fractures [6] ete chutes [9]. Il faut reconnaître que cette concentrationinimale de 30 ng/mL ne fait pas l’objet d’un consen-

us absolu et que certains auteurs comme les membresu groupe de l’Institute of Medicine nord-américain (IOM)onsidèrent qu’une concentration de 20 ng/mL (50 nmol/L)st largement suffisante en population générale [45] alorsue d’autres militent pour une valeur minimale de 40 ng/mL100 nmol/L) [46].

De toutes les facons, toutes les études épidémiologiquesontrent que quel que soit le seuil choisi pour définir

’insuffisance en vitamine D (20, 30, ou 40 ng/mL), celle-i est très fréquente dans la population générale [47] etue le statut vitaminique D est dépendant de nombreuxacteurs environnementaux et génétiques (Tableau 3). Une

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J.-C. Souberbielle

tude (ENNS) publiée dans le cadre du programme nationalutrition-santé montre qu’en France, en population géné-ale, environ 80 % des participants ont une concentrationérique de 25OHD inférieure à 30 ng/mL et presque la moi-ié une concentration inférieure à 20 ng/mL [48]. On peutlors se demander comment il est possible que dans des paysomme la France, où la nourriture est largement accessiblet variée, un déficit en une vitamine puisse être aussi fré-uent. La réponse est très simple et a été suggérée plusaut : la vitamine D n’est pas une vraie vitamine ! La sourcerincipale est la synthèse cutanée lors de l’exposition auxVB et l’accès (où tout du moins l’exposition) à cette sourcest de plus en plus limité du fait du mode de vie moderne.

On réserve en général le terme de « carence » (c’est--dire la possibilité d’apparition de la maladie aiguë due

une déficit profond en vitamine D : le rachitisme ou’ostéomalacie) pour des concentrations de 25OHD infé-ieures à 10—12 ng/mL [4].

La limite supérieure acceptable aujourd’hui pour défi-ir un statut vitaminique satisfaisant se situe entre 60 et0 ng/mL. Cette zone de valeur correspond en effet auxoncentrations maximales retrouvées dans des populationsui s’exposent généreusement à un soleil apportant des UVBoute l’année (par exemple chez les Massais, une minoritéivant en permanence sur les hauts plateaux Tanzaniens ouenyans, proches de l’Equateur qui ont une concentrationoyenne de 25OHD de 46 ng/mL avec des extrêmes compris

ntre 25 et 75 ng/mL [49]). Elle est par ailleurs suffisammentloignée de la concentration minimale associée à une pos-ible intoxication à la vitamine D (150 ng/mL) [50]. Il fautussi souligner le fait que dans de très rares études obser-ationnelles, la relation entre concentration de 25OHD etisque relatif de la maladie étudiée était au mieux repré-entée par une courbe en U (ou en J inversé) ce qui veutire un risque plus élevé pour les valeurs basses, mais aussiour les valeurs élevées, avec une élévation du risque poures concentrations à partir de 50 ng/mL [51,52].

oit-on doser la 25OHD avant de traiter, et

i oui, chez qui ?

e nombre considérable d’articles sur la vitamine D publiésécemment a attisé l’intérêt de la communauté médicalet scientifique avec, parmi les conséquences, une augmen-ation très importante du nombre de dosages de vitamine

prescrits en pratique clinique. Comme ces dosages sontemboursés par l’assurance maladie (B65, soit 17,55 Euros enrance fin 2012), il est légitime d’évaluer si ces prescriptionsont réellement justifiées.

Il n’y a pas aujourd’hui de recommandations fermesssues de sociétés savantes ou d’une autorité sanitaire défi-issant les indications du dosage de 25OHD. Les propositionsi-dessous [53] ne doivent donc être considérées que commeeflétant mon opinion actuelle (qui peut changer en fonctione l’évolution des données publiées).

On peut proposer de doser la 25OHD chez les patientsyant une maladie (ou une anomalie) pour laquelle uneoncentration cible de 25OHD est définie avec un niveau dereuves suffisant.

La notion de niveau de preuves suffisant peut êtreoumise à controverse. Elle signifie pour moi un niveaue 25OHD basé sur les concentrations mesurées dans lesroupes ayant recu de la vitamine D dans des essais’intervention contrôlés qui ont montré des effets positifs

Actualités sur la vitamine D

(résultats meilleurs dans le groupe vitamine D que dansle groupe placebo). Il faut reconnaître que ce typed’information n’est réellement disponible que pour leseffets musculo-squelettiques (effet sur les chutes et les frac-tures non vertébrales) et phosphocalciques (contrôle de lacalcémie/phosphatémie et de la sécrétion de PTH) de lavitamine D. Dans ces situations, la concentration cible mini-male de 30 ng/mL (75 nmol/L) s’applique à mon avis. Il s’agitdes patients ayant :• un rachitisme ou une ostéomalacie ;• une ostéoporose (avec ou sans fracture) ;• un risque accru d’ostéoporose (ou de perte osseuse accé-

lérée) car ils recoivent des traitements potentiellementdélétères pour l’os comme par exemple des corticoïdesau long cours (à partir de 7 mg d’équivalent prednisonepar jour), des anti-aromatases chez des femmes ayant euun cancer du sein ou un analogue de la GnRH chez despatients ayant eu un cancer de la prostate ;

• un risque accru d’ostéoporose (ou de perte osseuse accé-lérée) car ils ont une malabsorption (maladie cœliaque,mucoviscidose, maladie de Crohn, etc.) ;

• une chirurgie bariatrique et en particulier un bypass gas-trique. Les obèses sont très fréquemment déficitairesen vitamine D mais n’ont en général pas d’ostéoporose.Cependant après bypass gastrique, on observe en généralune perte osseuse accélérée. Ces patients cumulent deuxraisons d’être déficitaires en vitamine D :◦ même s’ils ont perdu 50 kg, ils sont très souvent encore

obèses et séquestrent donc une partie de leur vitamineD dans leur masse grasse,

◦ ils ont un certain degré de malabsorption due à l’actechirurgical lui-même et peuvent présenter un défautd’absorption de la vitamine D mais aussi du calcium ;

• une insuffisance rénale chronique (IRC) aux stades 3—5(c’est-à-dire avec un DFG inférieur à 60 mL/mn/1,73 m2),mais aussi les patients dialysés et ceux ayant eu une trans-plantation rénale. Doser la 25OHD chez les IRC et corrigerun éventuel déficit comme on le fait en population géné-rale est une recommandation des derniers guidelines pourla prise en charge des anomalies du métabolisme osseux etminéral des IRC [54]. Une hyperparathyroïdie secondaire

est très fréquente dans l’IRC avec un certain nombre deconséquences néfastes. Il faut rappeler que, jusqu’à unepériode récente, les néphrologues étaient habitués à trai-ter leurs patients par des dérivés actifs de la vitamine D(des analogues du calcitriol) et pas par de la vitamineD « native » pour contrôler la sécrétion de PTH. Ils pen-saient en effet qu’en raison de la baisse (ou de l’absence)de fonctionnalité du rein, la vitamine D native ne pou-vait pas être activée en calcitriol. Des études récentesont montré qu’une supplémentation par vitamine D2 ouD3 permettait de faire baisser modestement mais signi-ficativement la PTH des IRC y compris chez les dialysés[55] et les transplantés rénaux [56]. Par ailleurs, plu-sieurs études prospectives observationnelles et quelquesétudes d’intervention ont associé le déficit en vitamineD à un excès de mortalité chez les IRC dialysés ou non[57], à une diminution accélérée du DFG [17], et à unexcès d’albuminurie [58]. Les choses ont donc changé etla supplémentation en vitamine D des IRC est devenue unepratique courante ;

• une hyperparathyroïdie primitive. Si ces patients sonttrès souvent déficitaires en vitamine D et ostéoporo-tiques, ils sont aussi hypercalcémiques. Administrer àdes patients hypercalcémiques un produit qui augmentel’absorption de calcium et qui, lorsqu’il est administré

69

à des doses extrêmement fortes peut induire unehypercalcémie, une hypercalciurie et des calcificationextrasquelettique a longtemps été considéré avec suspi-cion par le corps médical. Il a été montré en 2005 quel’administration de relativement fortes doses de vita-mine D3 (50 000 UI par semaine pendant un mois puis50 000 UI par mois les 11 mois suivant) à des patients ayantune hyperparathyroïdie primitive et une calcémie infé-rieure à 3 mmol/L n’avait pas fait augmenter la calcémieou la phosphatémie et avait permis de faire baisser laconcentration de PTH d’environ 30 % [59]. Cette étudeprinceps a été suivie par d’autres études rapportant desrésultats similaires [60] si bien que le groupe d’expertsqui a rédigé les dernières recommandations sur la priseen charge de l’hyperparathyroïdie primitive asymptoma-tique recommande de traiter par vitamine D tous lespatients hyperparathyroïdiens qui sont aussi déficitairesen vitamine D [61]. Il est également recommandé de sup-plémenter tous ces patients par vitamine D (et calciumsi besoin) après parathyroïdectomie afin d’éviter le hun-gry bone syndrom, d’une part, et d’améliorer leur densitéosseuse, d’autre part [60].

Chez les patients qui ont une granulomatose et en par-ticulier une sarcoïdose, il est conseillé de maintenir laconcentrations de 25OHD entre 15 et 20 ng/mL afin d’éviter,d’une part, les risques d’hypercalcémie due à une synthèsenon contrôlée de calcitriol et, d’autre part, un déficit sévèreen vitamine D, fréquent chez ces patients en raison de lapeur d’induire une hypercalcémie.

On peut aussi conseiller de doser la vitamine D chez ceuxprésentant des symptômes persistant et compatibles avec undéficit profond en vitamine D (par exemple douleurs muscu-laires diffuses, sujets âgés faisant des chutes à répétitionsans explication. . .) ou une intoxication à la vitamine D (parexemple calcifications extrasquelettiques, nephrocalcinoseou lithiase rénale à répétition) ainsi que chez ceux rece-vant un traitement connu pour modifier le métabolisme dela vitamine D (certains anticonvulsivants et barbituriquescomme le phénobarbital ou anti-fongiques comme le keto-konazole). Chez ces patients il n’y a pas de cible particulière

à recommander mais il est logique de considérer que pourdes concentrations entre 20 et 60 ng/mL la probabilité pourque la vitamine D soit impliquée dans ces symptômes estextrêmement faible.

Enfin, et plus généralement, le dosage de la 25OHD estutile chez n’importe quel patient chez qui une explora-tion du métabolisme phosphocalcique incluant au moins lacalcémie, la phosphatémie et la PTH est prescrite quellequ’en soit la raison. La concentration de 25OHD sera par-ticulièrement importante lorsqu’une concentration élevéede PTH sera détectée en présence d’une calcémie normale.Elle permettra d’aider à différencier une hyperparathyroï-die secondaire (dont l’une des causes les plus fréquentes estle déficit en vitamine D) d’une hyperparathyroïdie primitivenormocalcémique [62].

Traitement par la vitamine D

Comme on l’a vu ci-dessus, l’insuffisance en vitamine Dest très fréquente. Pour maintenir une concentration de25OHD au-dessus de 20 ng/mL, les recommandations del’IOM sont de consommer 600 UI/j quand on a moins de 70 anset 800 UI/j quand on a plus de 70 ans [45]. Cependant, lamajorité des experts considèrent que ces recommandations

7 J.-C. Souberbielle

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Tableau 4 Spécialités pharmaceutiques de vitamine Ddisponibles en France début janvier 2013. Il ne s’agitque des spécialités de vitamine D native (D2 ou D3).Les formes hydroxylées disponibles, 25OHD (Dedrogyl®),1-OH vitamine D (un-alfa®) et 1,25OH2 vitamine D(Rocaltro®) ne sont à utiliser que dans le cadre demaladies particulières : maladies hépatiques sévères

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ont trop faibles [63] ce qui est confirmé par une étudeécente de méta-regression montrant que pour que 95 %e la population ait une concentration de 25OHD supé-ieure à 20 ng/mL, 1000 UI/j environ sont nécessaires [64].es experts de l’Endocrine Society [35] considèrent que lesesoins moyens pour maintenir une concentration de 25OHDupérieure à 30 ng/mL sont de 1500 à 2000 UI/j (ce qui veutire qu’environ la moitié de la population a une concen-ration inférieure à 30 ng/mL avec ces apports). En France,es apports journaliers recommandés (AJR) sont toujours de00 UI/j et les apports nutritionnels conseillés (ANC) poures adultes sont de 400 UI/j au-dessous de 70 ans et 600 UI/ju-dessus. L’étude de l’ENNS citée ci-dessus montre que lespports moyens en population générale francaise sont de2 UI/j. Il y a donc de vraies raisons pour améliorer (aug-enter) la consommation de vitamine D en France. Celaeut se faire par une modification des politiques de sup-lémentation (modalités à définir consensuellement) ou/etar le traitement médicamenteux.

Si la voie médicamenteuse est choisie, différentestudes publiées récemment permettent d’établir un certainombre de règles pour le traitement par vitamine D.

eut-on utiliser indifféremment de la vitamine2 et de la vitamine D3 ?

orsqu’on prescrit des doses « espacées », il est maintenantlair que la vitamine D3 est supérieure à la vitamine D2. Enffet, la demi-vie de la 25OHD3 est nettement plus longueue celle de la 25OHD2 permettant de maintenir un statutitaminique D satisfaisant plus longtemps [65]. L’explicationroposée est que la DBP (qui transporte les métabolites dea vitamine D) a une affinité plus forte pour la 25OHD3 queour la 25OHD2 et permet ainsi de maintenir plus longtempsa concentration circulante de 25OHD.

Lorsque le traitement est prescrit en doses journalières,l n’y a pas de données suffisamment solides aujourd’huiour favoriser la vitamine D3 par rapport à la vitamine D266].

eut-on prescrire indifféremment unraitement journalier et des doses « espacées »

lors qu’un traitement journalier peut paraître plus phy-iologique, un traitement « espacé » peut permettre deavoriser l’adhérence. Une attitude pragmatique peut êtree faire choisir les patients en leur expliquant les avan-ages et inconvénients des deux types de traitement. Dansotre expérience, environ 85 % des patients préfèrent desoses « espacées » et donc environ 15 % optent pour un trai-ement journalier (le plus souvent par peur d’oublier lesoses espacées). Ce qui est maintenant bien accepté, c’estue si on choisit un traitement intermittent, il ne faut pasrop espacer les prises et qu’elles ne soient pas trop fortes.n effet, dans un essai d’intervention contrôlé récent, desatientes ayant recu une dose annuelle de 500 000 UI deitamine D3 pendant trois ans on fait plus de chutes et deractures que les patientes ayant recu le placebo [28]. Mêmei les raisons ne sont pas claires, ce précédent a modifiées pratiques. En termes de maintien d’une concentra-ion stable de 25OHD, nous avons la démonstration qu’uneose mensuelle de vitamine D3 et le 1/30 de cette dosedministré tous les jours aboutissent à la même concen-ration de 25OHD (par exemple 1500 UI/j versus 45 000 UIar mois [67]). Nous savons aussi que des patients qui

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ou malabsorptions pour la 25OHD, hypoparathyroïdies,pseudohypoparathyroïdies, diabètes phosphatés avecostéomalacie, insuffisance rénale chronique pour la 1-OH, et la 1,25OH2 vitamine D.

Vitamine D2 (ergocalciférol)Sterogyl 15A (ou 15H) : 1 ampoule = 600 000 UI devitamine D2Sterogyl gouttes : 1 goutte = 400 UI de vitamine D2Uvesterol : 2 types de doses = 400 ou 2000 UI devitamine D2Frubiose D : 1 dose = 1000 UI de vitamine D2

Vitamine D3 (cholécalciférol)Zyma D : 2 types d’ampoules : 80 000 ou 200 000 UI devitamine D3Zyma D gouttes : 1 goutte = 300 UI de vitamine D3Uvedose : 1 ampoule = 100 000 UI de vitamine D3Vitamine D3 BON : 1 ampoule = 200 000 UI de vitamineD3

Nombreuses associations calcium/vitamine D3 maisaussi bisphosphonate/vitamine D3 en doseshebdomadaires

nt recu 200 000 UI de vitamine D3 augmentent plus leuroncentration de 25OHD que ceux qui ont recu 100 000 UIl’augmentation n’est toutefois pas du double) mais qu’auout de trois mois, les deux groupes ont la même concen-ration de 25OHD.

Donc, en cas de traitement intermittent, il est conseillée ne pas donner de doses trop fortes et trop espacées. Si,ar exemple, on choisit une posologie de 1500 à 2000 UI/j deitamine D comme le recommande l’Endocrine Society [35],

n peut proposer 100 000 UI tous les deux mois ou, mieuxncore lorsque cette posologie sera disponible en France,0 000 UI tous les mois.

rotocoles de traitement par la vitamine D

omme on peut le deviner en lisant les lignes ci-dessus,l n’existe pas de « recette » universelle. Par ailleurs, lesratiques de supplémentation dans un pays donné sontépendantes des spécialités pharmaceutiques disponiblesans ce pays (voir Tableau 4 pour les spécialités disponiblesn France). Plusieurs possibilités sont proposées en séparantes situations où on traite sans dosage préalable de celles oùn traite en fonction des résultats du dosage de 25OHD.

raitement sans dosage préalable de 25OHD

a première possibilité est de donner 800 UI de vitamine2 ou de vitamine D3 par jour ou bien une ampoule de00 000 UI de vitamine D3 tous les trois mois. Il s’agit d’uneolution « a minima » qui ne permettra d’atteindre uneoncentration sérique de 25OHD de 30 ng/mL que chez unombre restreint de sujet. Elle pourrait s’appliquer cheze sujet jeune (< 50 ans ?), sans pathologie, et s’exposant

Actualités sur la vitamine D

raisonnablement au soleil en été et, pourquoi pas, êtreinterrompue pendant les mois d’été.

La seconde possibilité va s’appliquer aux sujets plus âgésou qui ne s’exposent que très peu au soleil et correspond àla prise en continu d’une ampoule de 100 000 UI de vitamineD3 tous les deux mois pour les sujets dont l’indice de massecorporelle (IMC) est normal (< 25 kg/m2) et une ampoule parmois pour ceux dont l’IMC est supérieur à 25 kg/m2. Elle està conseiller en particulier pour les résidents des « maisonsde retraite » (EHPAD) ou des établissements de soins desuite et de réadaptation (SSR). En particulier, elle facilitera

Tableau 5 Exemple de protocole de supplémentation chez desla cible de concentration de 25OHD est de 30—60 ng/mL.

Étape 1 Étape 2 (qui suppl’étape 1 ait été e

Correction d’une insuffisance envitamine D (c’est-à-dire donner dela vitamine D afin de faire monterla concentration sérique de 25OHDau-dessus de 30 ng/mL, soit75 nmol/L)

Maintien d’uneconcentration sér25OHD > 30 ng/mLprivilégier l’obsefonction des préfpatients, on peut

Si la concentration sérique de25OHD est < 20 ng/mL prescrirequatre ampoule de 100 000 UI devitamine D3 ou cinq ampoules de80 000 UI à raison d’une ampouletoutes les deux semaines. Lorsquedes doses de 50 000 UI serontdisponibles, choisir une dose de50 000 UI par semaine pendant deuxmois (huit doses au total)

Des doses « espvitamine D3 (100

vitamine D3 tous

ou trois mois par

fonction de la corobtenue)

Si la concentration sérique de25OHD est > 20 ng/mLmais < 30 ng/mL prescrire deuxampoules de 100 000 UI de vitamineD3 espacées de deux semaines

Des doses journ800 à 4000 UI de vD3 ou de vitamineFrance certaines

permettant ces djournalières de viD3 sont des assoccalcium+vitaminefaut donc préalabévaluer les apporalimentaires pources spécialités quapports calciquesinsuffisants)

Signalons par aassociationsbisphosphonate/v(5600 UI de vitamsemaine, soit l’éq800 UI/j) prescritaujourd’hui fréquchez les patientsostéoporotiques

71

sensiblement le travail des personnels soignants car il estplus facile de donner une dose tous les mois ou tous lesdeux mois à tous les patients d’un service, plutôt que deleur donner un certain nombre de gouttes tous les jours.

Traitement en fonction des résultats dudosage de 25OHD

On sait que la concentration de 25OHD atteinte après laprise d’une même dose ponctuelle de vitamine D est trèsvariable d’un patient à un autre. Deux déterminants très

patients chez qui la 25OHD a été dosée. Chez ces patients,

ose queffectuée)

Dosage de la 25OHD sous traitement

ique de. Il fautrvance. Enérences des

prescrire

La vérification de l’efficacité dutraitement correcteur ou de maintienpeut se faire par le dosage de la25OHD sérique

acées » de000 UI deles un, deuxexemple, enrection

Pour vérifier l’efficacité dutraitement correcteur (étape 1),doser la 25OHD environ une semaineaprès la dernière ampoule de vitamineD3 (par exemple dans le cas d’unesuspicion de malabsorption, ou d’unemalabsorption connue, ou d’unepathologie hépatique sévère)

alières deitamine

D2 (enspécialitésosestamineiations

D3 et illementts calciques

ne donnere si les

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Pour vérifier si la fréquence desdoses « espacées » du traitementd’entretien (étape 2) est adaptée,doser la 25OHD juste avant la prised’une ampoule (par exemple si onprescrit une ampoule tous les troismois, la constatation d’une25OHD < 30 ng/mL juste avant la priseincitera à prescrire plutôt uneampoule tous les deux mois)

illeurs les

itamine D3ine D3 paruivalent de

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Pour vérifier si la posologie de dosesjournalières est suffisante, doser la25OHD après trois à six mois detraitement journalier (ouhebdomadaire en cas de traitementpar associationbisphosphonate/vitamine D3). En casde traitement par vitamine D2, biens’assurer auprès du laboratoire que latechnique de dosage de 25OHDutilisée mesure bien la 25OHD2 et la25OHD3. Si la valeur est < 30 ng/mL,augmenter les doses (dans le cas d’untraitement par associationbisphosphonate/vitamine D, oucalcium/vitamine D ajouter de lavitamine D à ce traitement)

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mportants de l’augmentation de la concentration sériquee 25OHD lorsqu’on donne une dose ponctuelle de vitamine

sont la concentration initiale de 25OHD et le poids duatient. Une équipe hollandaise a établi très récemmentne équation permettant de calculer, en fonction de ceseux paramètres, la dose cumulée à donner en prises heb-omadaires de 25 000 UI pour atteindre en moyenne uneoncentration de 75 nmol/L (soit 30 ng/mL) dix jours aprèsa dernière prise de 25 000 UI [68]. Leurs calculs ont abouti

la formule suivante :Dose à administrer (UI) = 40 (75 — 25OHD sérique) × poids

orporel.Dans cette équation la concentration de 25OHD est en

mol/L. Si on considère un patient de 70 kg ayant uneoncentration de 25 nmol/L (soit 10 ng/mL), la dose calcu-ée sera donc de 140 000, soit, en pratique, 25 000 UI paremaine pendant six semaines (ce qui fera 150 000 UI). Ilaut toutefois remarquer que cette valeur de 75 nmol/Ltait, dans cette étude, une cible moyenne et qu’en pra-ique, environ la moitié seulement des patients traitéstteignent une concentration supérieure à 75 nmol/L avecette méthode. Cette étude a au moins le mérite d’ouvrirne piste pour la détermination de la dose de « correction ».

Le protocole de supplémentation que nous utilisons dansos unités chez les patients chez qui la 25OHD a été doséerésumé dans le Tableau 5) est basé sur les propositions dur Holick dans une revue publiée en 2007 [69]. Il consisten une période de « correction » destinée à faire montera 25OHD au-dessus de 30 ng/mL suivie d’un traitement

d’entretien » permettant de maintenir la concentration de5OHD au-dessus de 30 ng/mL. Pour cette phase de maintienà poursuivre à vie ?) on peut, en fonction de la préfé-ence des patients, donner soit des doses journalières (800 à000 UI/j de vitamine D2 ou de vitamine D3) ou bien unempoule de 100 000 UI ou de 80 000 UI de vitamine D3 touses un, deux, ou trois mois. Le choix de la dose journa-ière ou de la fréquence d’administration des doses de00 000 UI dépendra des concentrations de 25OHD mesuréesous traitement. Pour ces doses espacées, notre expériencest que pour obtenir une concentration de 25OHD supérieure

30 ng/mL, environ 25 % des patients ont besoin d’une prise

e 100 000 UI de vitamine D3 tous les trois mois, environ 50 %nt besoin d’une prise tous les deux mois, et environ 25 %’une prise tous les mois. La question de quand doser pourdapter la posologie ou la fréquence d’administration estdressée dans le Tableau 5.

onclusion

uelle qu’en soit la définition (25OHD < 20 ng/mLu < 30 ng/mL), l’insuffisance en vitamine D est uneituation très fréquente qui est associée à un risqueugmenté de développer de nombreuses maladies, paseulement osseuses. La supplémentation en vitamine Dermet de réduire le risque relatif de fractures non verté-rales chez les sujets de plus de 60 ans et de chutes chezes sujets âgés. Les autres effets potentiels de la vitamine

sont surtout documentés par des études observation-elles et expérimentales, même si des résultats positifs,rincipalement sur des critères « intermédiaires », ont étéémontrés récemment dans un certain nombre d’études’intervention de (relativement) petites tailles.

Bien que de très nombreux experts soient en faveur’une telle mesure, la question du « niveau de preuves »our proposer une large supplémentation par la vitamine

J.-C. Souberbielle

ou tout du moins une augmentation des AJR/ANC peutonc se poser. Après tout, nous connaissons des exempleselativement récents où plusieurs études observationnellesui étaient en faveur d’un effet favorable d’une vitamineu d’une hormone sur le risque de certaines pathologiesnt été démenties par les études d’intervention. On pensear exemple au béta-carotène dont plusieurs études obser-ationnelles suggéraient qu’il pouvait réduire le risque deancer, alors que les études d’intervention ont montré auontraire que ceux qui avaient recu le produit avaient unisque relatif de cancer plus élevé que ceux qui avaientecu le placebo [70]. Le problème est cependant diffé-ent pour la vitamine D selon moi. En effet, ces étudesvec le béta-carotène ont utilisé des doses très largementupra-physiologiques alors que la majorité des essais avec laitamine D n’ont même pas permis d’atteindre les concen-rations sériques de 25OHD des sujets qui ont un « pleinccès » à la source principale de vitamine D (par exemplees sujets en bonne santé vivant en permanence en zonentertropicale et s’exposant au soleil).

éclaration d’intérêts

’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

Il a écrit un livre sur la vitamine D commandé par laociété DiaSorin (fabricant de réactifs pour dosages de méta-olites de la vitamine D) et a effectué des prestationsonctuelles (EPU, conférences) pour les laboratoires Rocheiagnostics, DiaSorin, Abbott, Novartis santé famille, Shire,mgen, Lilly, MSD. Aucune promotion des produits commer-ialisés par ces différents sponsors n’est apparue, ni dans ceivre, ni dans aucune des prestations ponctuelles déclarées.

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